專利名稱：用于治療眼的新血管發(fā)生病癥的包含索拉菲尼的眼科藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于索拉菲尼或其衍生物或活性代謝物的眼科藥物組合物、聯(lián)合或治療組合，其適合治療或預(yù)防眼新血管發(fā)生病癥(neoangiogenic pathology)，特別是存在新血管形成的眼后房和視網(wǎng)膜的新血管發(fā)生病癥，如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、新生血管性青光眼和糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)。
背景技術(shù)：
新的血管從預(yù)先存在的血管中增殖(血管發(fā)生或新血管發(fā)生)對于生理學(xué)組織生長是必需的過程。然而，在成人中，這僅在特定條件下發(fā)生，如排卵和懷孕過程中的女性生殖系統(tǒng)中或組織修復(fù)過程中(例如，在傷口修復(fù)中)。在這些情況中，該現(xiàn)象的時限和程度通常是受控的(Klagsbrun 等，Ann. Rev. Physiol. , 1991,53 :217_239 ；Dorrell M等，Survey of Ophthalmology, 2007，第52卷，Si，s3_sl9)。相反，不受控的新血管發(fā)生牽涉了諸如以下的多種病癥的病因?qū)W實體腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和眼中角膜新生血管形成、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、黃斑水腫、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR) (Folkman 等，J. Biol. Chem. 267 10931-10934 (1992) ；Klagsbrun 等， Ann. Rev. Physiol. 53 217-239 (1991) ；Dorrell Μ.等，Survey of Ophthalmology，2007，第 52卷，Si，s3-sl9)和新生血管性青光眼。Ferrara證明了 VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)在調(diào)節(jié)生理學(xué)和病理學(xué)的血管發(fā)生中的作用(Ferrara N.等，Endocr. Rev.，18 :4_25，1997)。還已經(jīng)觀察到，眼組織中高水平的VEGF與糖尿病患者或受其它局部缺血病癥影響的患者中新血管的增殖相關(guān)(Aiello L. P.等，N. Engl. J. Med.，331 1480-1487，1994)， 且VEGF集中在受AMD影響的患者的脈絡(luò)膜新生血管膜(Lopez等，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ,37 855-868,1996)。VEGF是促血管生成因子，其存在不同的同種型，通過與酪氨酸激酶配對的VEGFR 家族的受體相互作用以特別的方式起作用。其主要作用是誘導(dǎo)血漿蛋白的外滲，這導(dǎo)致新血管生長的底物血管外纖維蛋白凝膠的形成。VEGF還誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的穿孔(Ferrara N.等，Endocr. Rev.，18 :4_25，1997)。在以下表1和

圖1和2中概括地顯示VEGF同種型對血管內(nèi)皮的作用，表1自 Yla-Herttuala等，JACC，2007 (49) =1015-1026 修改。表權(quán)利要求
1.索拉菲尼、其衍生物或活性代謝物用于生產(chǎn)用于治療眼新血管發(fā)生病癥的眼科藥物組合物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述組合物用于治療眼后房的眼新血管發(fā)生病癥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述組合物用于治療視網(wǎng)膜的眼新血管發(fā)生病癥。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中所述組合物用于治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、R0P、視網(wǎng)膜血管病癥、視網(wǎng)膜的全身性病癥的本質(zhì)、AMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病、 黃斑水腫、新生血管性青光眼、CNV。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中所述組合物用于與PDT組合治療。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中所述組合物還包括VDA、皮質(zhì)甾類、 抑制血管生成的可的松類、阿苯達唑、甲苯達唑、碳酸酐酶抑制劑(CAI)、大麻素類、非甾體抗炎藥(NSAID)、⑶X-2選擇性抑制劑、iNOS抑制劑、干擾炎癥介質(zhì)的分子、具有免疫抑制作用的分子、丙氨酸(青霉素類、頭孢菌素類)、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氟喹諾酮類、具有抗菌作用的天然多肽及其片段、能夠干擾新血管發(fā)生途徑的適體、能夠干擾新血管發(fā)生途徑的單克隆抗體、SiRNA。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用途，其中所述組合物處于以下形式乳劑、軟膏、固體嵌入物、懸浮液、凝膠、油性溶液、增稠的溶液、借助于環(huán)糊精獲得的溶液、脂質(zhì)體、 納米粒子、微粒、長效藥劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述組合物適于局部施用、玻璃體內(nèi)施用、結(jié)膜下施用、視網(wǎng)膜下或眼周施用、適于通過近鞏膜注射施用、或適于通過球后注射施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含索拉菲尼、其衍生物或活性代謝物的眼科藥物組合物，該組合物用于治療和預(yù)防眼新血管發(fā)生病癥。
文檔編號A61P27/06GK102164600SQ200980137989
公開日2011年8月24日 申請日期2009年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月8日
發(fā)明者弗朗西斯科·朱利亞諾, 文森索·帕帕, 曼紐拉·馬拉諾, 瑪麗亞·格拉齊亞·馬佐內(nèi) 申請人:S.I.F.I.工業(yè)制藥意大利有限公司