專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療與血管生成有關(guān)的增殖過(guò)度病癥及疾病的吲哚基吡嗪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吲哚基吡嗪酮化合物；含此類(lèi)化合物的藥用組合物；所述化合物和組合物預(yù)防和/或治療與血管生成有關(guān)的增殖過(guò)度病癥及疾病的用途。發(fā)明闡述本發(fā)明化合物本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是下式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中代表含0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立選自H、鹵代、CF3、C(O)R9、任選被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任選被取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)2次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，條件是當(dāng)含1或2個(gè)N原子時(shí)，R1和R2各自必須為H，及R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成選自以下的環(huán)苯并、間二氧雜環(huán)戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代，條件是只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成環(huán)；R3選自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R4選自H、OH、鹵代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，各自任選被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3、CN知NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN、CF3及任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)兩次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的噁二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、鹵代、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CF3、鹵素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5選自H、鹵代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6選自O(shè)H、NHR10、O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C3-C6)炔基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，N[(C3-C6)環(huán)烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C5-C6)環(huán)烷基和吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的嗎啉基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的硫代嗎啉基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、鹵代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的吡啶基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氫苯并咪唑基；R7選自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、鹵代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C4)烷氧基多達(dá)兩次取代；以及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R8選自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每個(gè)環(huán)部分任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任選被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R9還選自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10選自H、吲哚基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、鹵代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任選被CF3多達(dá)兩次取代的吡啶基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的咪唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的呋喃基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、鹵代和CN，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基及苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代、CF3及CN，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的苯并噻唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的噻唑基，任選被獨(dú)立選自CF3、(C3-C6)環(huán)烷基及(C1-C6)烷基的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的噻二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的苯基CN、鹵代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任選被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任選被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一個(gè)烷基任選被苯基取代，或任選被取代的(C1-C4)烷氧基，任選被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代，以及任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的吲唑基；R11和R12各自獨(dú)立選自H、F和C1，條件是當(dāng)R11和R12中的一個(gè)為F或C1時(shí)，另一個(gè)必須為H；X選自O(shè)、S、CH2及NH，和當(dāng)X為NH時(shí)，則NH上的H任選被以下基團(tuán)置換吡啶基、吡嗪基、苯基，或任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，通過(guò)置換部分中的任何H原子，部分任選被(C1-C4)烷基取代。以上出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)在全文中的含義如下術(shù)語(yǔ)代表含有0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)。Ar的一個(gè)實(shí)施方案是含6個(gè)C原子的芳環(huán)。這6個(gè)C原子包括Ar環(huán)與相鄰吡嗪酮(pyrazinone)環(huán)共享的2個(gè)C原子。這個(gè)定義還包括其中1或2個(gè)C原子被N原子置換的上述芳環(huán)。除了其不能位于Ar環(huán)與相鄰吡嗪酮環(huán)共享的相鄰C原子外，所述N原子可以位于所述芳環(huán)的任何位置。6元含N芳環(huán)的實(shí)例包括吡啶并、嘧啶并、吡嗪并及噠嗪并。除R1和R2一起形成環(huán)外，R1和R2各自獨(dú)立在任何可用的C原子上與Ar環(huán)連結(jié)，R1和R2中的每一個(gè)與Ar環(huán)共享的相鄰C原子連接，以使R1/R2環(huán)通過(guò)R1/R2環(huán)和Ar環(huán)共享的2個(gè)相鄰C原子與Ar環(huán)稠合。R4在吲哚部分的5位或6位原子上與核心分子的吲哚基部分連結(jié)。R5在未被R4基團(tuán)占用的吲哚部分的5或6位原子上與核心分子連結(jié)。即當(dāng)R4與吲哚基部分的5位原子連結(jié)時(shí)，則R5與吲哚基部分的6位原子連結(jié)，反之亦然。除另有所指外，術(shù)語(yǔ)“任選取代的”表示所修飾的部分可具有1個(gè)至多達(dá)至少2個(gè)所指定的取代基。只要所述置換在化學(xué)上是可行的和化學(xué)穩(wěn)定的，每個(gè)取代基可在所修飾的部分置換任何H原子。例如化學(xué)不穩(wěn)定的化合物會(huì)是一種這樣的化合物，其中兩個(gè)取代基中每一個(gè)通過(guò)每個(gè)取代基的雜原子與單個(gè)C原子結(jié)合。另一個(gè)化學(xué)不穩(wěn)定化合物的實(shí)例會(huì)是一種這樣的化合物，其中烷氧基與烯的不飽和碳結(jié)合形成烯醇醚。當(dāng)任何部分上有兩個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基獨(dú)立于另一個(gè)取代基而進(jìn)行選擇，因此所述取代基可以相同也可以不同。術(shù)語(yǔ)“(C1-C3)烷基”和“(C1-C4)烷基”以及“(C1-C6)烷基”表示分別具有約1個(gè)至約3，約4或約6個(gè)C原子的直鏈或支鏈飽和碳基團(tuán)。這些基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基等。術(shù)語(yǔ)“(C3-C6)環(huán)烷基”表示3至約6個(gè)碳原子的飽和單環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基這類(lèi)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“(C2-C6)鏈烯基”表示具有約2至約6個(gè)C原子的直鏈或支鏈碳基團(tuán)，其中鏈烯基上的至少兩個(gè)相鄰C原子由雙鍵連接，前提是當(dāng)C原子與一個(gè)相鄰C原子雙鍵連接時(shí)，其必須與任何其它相鄰C原子單鍵連接。鏈烯基通過(guò)單鍵與分子的剩余部分連結(jié)。術(shù)語(yǔ)(C2-C6)炔基表示具有約2至約6個(gè)C原子的直鏈或支鏈碳基團(tuán)，其中炔基上的至少兩個(gè)相鄰C原子通過(guò)三鍵連接，前提是當(dāng)C原子與一個(gè)相鄰C原子三鍵連結(jié)時(shí)，其必須與任何其它相鄰C原子單鍵連接。炔基通過(guò)單鍵與分子的剩余部分連結(jié)。術(shù)語(yǔ)“(C1-C3)烷氧基”、“(C1-C4)烷氧基”和“(C1-C6)烷氧基”表示表示分別具有約1至約3，約4或約6個(gè)C原子的直鏈或支鏈飽和碳基團(tuán)，所述碳基團(tuán)與O原子連結(jié)。O原子是烷氧基取代基與分子剩余部分連接的連結(jié)點(diǎn)。這種基團(tuán)包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示選自C1、Br、F及I的原子。術(shù)語(yǔ)“苯氧基”表示與O原子連結(jié)的苯環(huán)，O原子與分子的剩余部分連結(jié)。當(dāng)“(O)”在化學(xué)式中使用時(shí)，其表示＝O。即＝O表示與C或S原子雙鍵連結(jié)的O原子。式“N[C1-C3]烷基]2”表示與N原子連結(jié)的2個(gè)可能的烷基中的每一個(gè)彼此獨(dú)立選擇，因此其可以相同或不同。苯環(huán)或雜環(huán)與分子的剩余部分連結(jié)時(shí)，只要置換是化學(xué)可行和化學(xué)穩(wěn)定的，通過(guò)分別置換苯環(huán)或雜環(huán)上的任何H原子，與分子的其余部分鍵結(jié)。代表嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。各自如上述任選被取代。本發(fā)明的代表性化合物通過(guò)表1中的實(shí)例列出。表1*制備方法欄中的數(shù)字表示次序，按該次序，進(jìn)行與所編號(hào)的具體的實(shí)施例類(lèi)似的方法(下述)，制備在該行中指定的具體化合物。不對(duì)稱(chēng)性即其中化合物的鏡像不能疊加到該化合物上，因分子的固有結(jié)構(gòu)有可能在式(I)化合物中出現(xiàn)。這種不對(duì)稱(chēng)分子的實(shí)例包括某些丙二烯基化合物。本發(fā)明化合物還可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，這取決于所選擇的各種取代基的位置和性質(zhì)。具有單個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的分子可以是對(duì)映異構(gòu)體的混合物(R，S)；或可以是單一(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體。具有一個(gè)以上的不對(duì)稱(chēng)中心的分子可以是非對(duì)映異構(gòu)體的混合物；或可以是單一非對(duì)映異構(gòu)體。另外，由于在給定的鍵周?chē)D(zhuǎn)受到限制，化合物可表現(xiàn)出不對(duì)稱(chēng)性，例如與化合物的兩個(gè)取代芳環(huán)相鄰的中心鍵。意圖是所有此類(lèi)構(gòu)型和構(gòu)像(包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其它旋光異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。經(jīng)分離的、純的或部分純化的式(I)化合物的立體異構(gòu)體各自包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是哪些具有絕對(duì)構(gòu)型或構(gòu)像能產(chǎn)生更需要的生物學(xué)活性的化合物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受鹽的用途也在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有對(duì)預(yù)定治療用途的可接受性質(zhì)的本發(fā)明化合物的無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽。例如見(jiàn)S.M.Berge等″PharmaceuticalSalts(藥用鹽)，″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本發(fā)明化合物的代表性的鹽包括例如通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法，用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)的無(wú)毒鹽和季銨鹽。例如這種酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味素鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。術(shù)語(yǔ)酸加成鹽還包括本發(fā)明化合物能夠形成的水合物及溶劑加合物式。這種形式的實(shí)例例如為水合物、醇化物等。堿鹽包括堿金屬鹽例如鉀和鈉鹽，堿土金屬鹽例如鈣和鎂鹽，以及與有機(jī)堿例如二環(huán)己胺以及N-甲基-D-葡糖胺形成的銨鹽。另外，含堿性氮的基團(tuán)可被以下試劑季銨化例如低級(jí)鹵化物例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁基酯及硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物例如癸基、月桂基、豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物包括芐基溴和苯乙基溴及其它。本發(fā)明的適合化合物的酯是藥學(xué)上可接受的酯例如烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或戊基酯等。盡管優(yōu)選甲酯，但可使用其它的酯例如苯基-(C1-C5)烷基酯。除本文明確表示相反外，當(dāng)術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”等在本文中使用時(shí)，其意包括所述化合物的化學(xué)可行的藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯以及所有的立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的制備方法一般而言，在本發(fā)明中所使用的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)；通過(guò)已知的類(lèi)似技術(shù)；和/或本文介紹的方法，用市售可獲得的、按常規(guī)化學(xué)方法或本文中介紹合成的原料制備。通常，其中R3是H、(C1-C4)烷基或OH的式(I)化合物；式(Ia)[其中R3是H]；(Ib)[其中R3是NO2]以及(Ic)[其中R3是NH2]可按流程1所示合成。其中R3是OH的式(I)化合物在第一步前需要保護(hù)OH基團(tuán)；在第三步脫去保護(hù)。通過(guò)類(lèi)似于ZeitschriftfuerNaturforschung,TeilBAnorganischeChemie，OrganischeChemie，30B(11-12)，954-8；1975的三個(gè)步驟的方法，通過(guò)引用結(jié)合到本文，其中R3是(C1-C4)烷基的式(I)化合物可由其中R3是H的(Ia)制備。除其中R1或R2是任選取代的胺或吡咯烷基(見(jiàn)流程4)，或其中R3是H以及R4是S(O)2R7(見(jiàn)流程11)的化合物外，將取代的式(II)吲哚用保護(hù)基團(tuán)處理生成N-保護(hù)的式(III)吲哚。然后用親電試劑將式(III)化合物脫質(zhì)子、猝滅，得到式(IV)二羰基吲哚化合物。式(IV)化合物可與式(V)芳基1，2-二胺縮合生成式(Ia)化合物。硝化式(Ia，其中R3是H)化合物可提供式(Ib)3-硝基吲哚化合物[其中R3是NO2]。將式(Ib)化合物的硝基官能團(tuán)還原可提供式(Ic)化合物[其中R3是NH2]流程1式(II)容易獲得，或見(jiàn)流程15(用于式II的合成，其中R4是任選取代的苯基或任選取代的吡啶基)；流程16(合成Boc保護(hù)的式(II)[即式III]，其中R4是被任選取代的(C1-C6)烷氧基；流程19(式(II)的合成，其中R4是N[(C1-C3)烷基]2)以及流程21(用于式(II)的合成，其中R3是H)。式(V))容易獲得或見(jiàn)流程14，其中取代的是容易獲得的二硝基化合物；或見(jiàn)流程20，其中取代的是容易獲得的硝基苯胺化合物。其中R3是NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基，或NHC(O)苯基的化合物按照流程5以式(Ic)為原料合成。反應(yīng)流程2、3、5至10、12及13各自描述了如何制備具有某些R4亞基團(tuán)(sub-groups)的化合物，其中原料是式(Ia)的R4亞基團(tuán)化合物[流程8，當(dāng)R3是H時(shí)，如在式(Ia)中，或當(dāng)R3是烷基時(shí)，其可被使用]，式(Ib)[流程2、3、6、7、9、10、12和13，當(dāng)R3是NO2；或是H或烷基時(shí)，其可被使用]。如前所述，來(lái)自反應(yīng)流程1的式(1c)(其中R3是NH2，而R4如描述那樣無(wú)限制)按照流程5可轉(zhuǎn)化為其中R3是NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基或NHC(O)苯基的化合物。流程2說(shuō)明其中R3是NO2和R4是CN的式(I)化合物如何通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)操作可轉(zhuǎn)化為其中R4是C(O)R6的式(I)化合物。例如在堿性條件下可將氰基吲哚(Id)水解為吲哚羧酸(Ie)。使酸(Ie)與胺偶合提供多種通式(If)的酰胺。流程2其中R3是NO2、R11和R12均為H的其它式(I)化合物可通過(guò)兩步法制備，用咪唑基羰基中間體將酸(Ie)轉(zhuǎn)化為式(Ig)的醇，隨后進(jìn)行如流程3所示的還原反應(yīng)。用鹵化劑例如SOBr2處理醇(Ig)生成式(Ih)化合物。使鹵化物(Ih)與醇或胺反應(yīng)分別提供醚(Ii)或胺(Ij)。流程3其中Ar環(huán)是苯并，R1或R2是氨基取代基，且R3是H的式(Ik)化合物可按流程4所示制備。通過(guò)用氨置換氟代硝基苯完成將式(VI)的二氟硝基苯轉(zhuǎn)化為式(VII)苯胺。用式(VIII)胺置換式(VII)化合物的第二個(gè)氟基團(tuán)提供式(IX)的苯二胺中間體。將(IX)的硝基還原，隨后通過(guò)與酮酸酯(IV)進(jìn)行分子內(nèi)縮合提供式(Ik)化合物。流程4Y＝任選取代的胺例如任選取代的胺，HNI(C1-C3)烷基]2，H2N[(C1-C3)烷基]、嗎啉、哌嗪或吡咯烷如流程5所示，可將其中R3是NH2的式(Ic)化合物烷基化或?；墒?Im)化合物。流程5其中R3＝NH2(Im)，其中R3＝NHC(O)(C1-C4)烷基，HN(C1-C4)烷基，或NHC(O)苯使用流程2所述方法制備的式(In)化合物如流程6所示，其中R3是NO2，而R4是酰胺基取代的吡咯烷酰胺。吡咯烷酰胺(In)可轉(zhuǎn)化為伯胺衍生物(Io)，可將其?；峁０?Ip)。流程6其中R3是NO2，而R4是?；酋０返氖?Iq)化合物按流程7所示制備。使吲哚羧酸(Ie)與磺酰胺反應(yīng)生成磺?；柞０?Iq)。流程7其中R3是H，和R4是吡啶基氧基的式(It)化合物的制備如流程8所示?？蓪⑹?Ir)的甲氧基吲哚轉(zhuǎn)化為羥基吲哚(Is)，然后與鹵代吡啶偶合提供所示的聯(lián)芳基醚(It)。流程8其中R3是NO2，及R4是脲取代的吡咯烷酰胺的其它式(Iw)化合物可按流程9所示制備?？蓪⒔?jīng)保護(hù)的胺(Iu，用流程2所述方法制備)與TFA反應(yīng)生成式(Iv)的N-甲胺。可將仲胺(Iv)轉(zhuǎn)化為脲(Iw)。流程9如流程10所示，可通過(guò)將式(If)酰胺轉(zhuǎn)化為式(Ix)脫水雜環(huán)制備其中R3是NO2，R4是噁二唑的其它式(I)化合物。流程10式(Iy)化合物可按流程11所示制備。例如式(X)硼酸吲哚可與芳基氯結(jié)合提供式(XI)吲哚。將式(XI)的芳基氯經(jīng)酸水解可生成式(Iy)的喹喔啉酮。流程11如流程12所示，可將其中R3是NO2和R4是羥甲基的式(Ig)羥甲基吲哚與異氰酸酯反應(yīng)，生成式(Iz)氨基甲酸酯。流程12如流程13所示，可將式(Ie)化合物轉(zhuǎn)化為式(XII)的酰氯，然后與醇反應(yīng)生成式(Iaa)的酯衍生物。流程13中間體的制備如流程14所示，以上流程1使用的式(V)化合物可從市售獲得，或通過(guò)還原適當(dāng)?shù)?，2-二硝基芳基前體(XIII)制備。流程14其中R4是苯基或吡啶基的式(IIIb)聯(lián)芳吲哚化合物可按流程15所示制備。用鈀催化式(IIb)吲哚硼酸與任選取代的苯基或吡啶基溴化物交叉偶合，提供式(IIc)吲哚。在吲哚氮上保護(hù)(IIc)提供式(IIIb)的聯(lián)芳基中間體。流程15如流程16所示，用于制備式(I)化合物的、其中R4是嗎啉基取代的烷氧基的中間體吲哚可從羥基吲哚(IIIc)制備。經(jīng)過(guò)中間體鹵代醚(IIId)，用兩步完成使(IIIc)轉(zhuǎn)化為式(IIIe)的胺。將式(IIIe)吲哚轉(zhuǎn)化為上述流程的式(I)終產(chǎn)物。流程16當(dāng)取代哌嗪用于制備其中R4是烷基或被哌嗪取代的?；氖?I)化合物時(shí)，通過(guò)用甲磺酰氯處理使式(XIV)化合物轉(zhuǎn)化為氨磺酰(XV)，可制備取代的哌嗪。如流程17所示，通過(guò)使(XV)與酸例如TFA接觸可將N-Boc保護(hù)的哌嗪(XV)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為單取代的式(XVI)哌嗪。例如生成的式(XVI)可用于流程2的最后一步。流程17如流程18所示，可通過(guò)還原性氨化轉(zhuǎn)化式(XVII)的酮，制備式(XVIII)的胺衍生物。該流程包括合成轉(zhuǎn)化為N[(C3-C6)環(huán)烷基][(C1-C3)烷基]胺和轉(zhuǎn)化為取代的N[(C1-C4)烷基]2的氨化合物，并可插入例如流程2的最后一步；制備流程3中的式(Ij)的最后一步；以及作為流程4的化合物(VIII)。流程18式(IIIf)化合物可按流程19所示制備。通過(guò)置換(XIX)的氟，可完成使式(XIX)的氟代硝基苯轉(zhuǎn)化為式(XX)苯胺?？蓪⑾趸桨?XX)轉(zhuǎn)化為氨基吲哚(IIIf)。流程19可按流程20所示制備式(Vb)化合物。鈀有助于式(XXI)的溴代硝基苯胺與芳基硼酸偶合，可提供式(XII)芳基硝基苯胺。還原硝基可提供式(Vb)的二胺。流程20(其中苯基可被任選取代)如流程21所示，可由式(XXIII)苯胺合成(IIIg)化合物?？蓪⑺霰桨忿D(zhuǎn)化為式(XXIV)重氮鹽，隨后將其還原為取代的式(XXV)苯肼?？蓪⑺鲭罗D(zhuǎn)化為式(XXVI)苯腙，其可在酸的協(xié)助下環(huán)化生成取代的式(IIIg)吲哚。流程21應(yīng)該理解，與中間體或式(I)化合物連結(jié)的敏感或反應(yīng)性取代基在上述制備期間可能需要保護(hù)和脫保護(hù)。一般保護(hù)基團(tuán)可通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法加入或除去[例如見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；WileyNewYork，(1999)]。此外，應(yīng)該理解，分別使用酰鹵、烷基鹵和磺酰鹵及適合的堿使中間體和式(I)化合物的N-或O-?；⑼榛蚧酋；姆磻?yīng)條件如本領(lǐng)域眾所周知的那樣一般可互換，例如通過(guò)用適當(dāng)?shù)幕酋｛u取代酰鹵，在以下任何一個(gè)具體實(shí)施例中實(shí)現(xiàn)所述?；疦的條件也可用于實(shí)現(xiàn)N磺?；?。舉出以下具體的實(shí)施例用于說(shuō)明本文所述的發(fā)明，但絕不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。縮寫(xiě)當(dāng)以下縮寫(xiě)在本發(fā)明全文中使用時(shí)，其有以下含義AcCl乙酰氯AcOH乙酸Boc叔丁氧基羰基CDI羰基二咪唑Celie_Cehte公司硅藻土的品牌的注冊(cè)商標(biāo)DMAP4-(N，N-二甲基)氨基吡啶DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO-d6二甲亞砜-d6ESI電噴霧離子化EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇1HNMR質(zhì)子核磁共振Hex己烷HPLC高效液相色譜LCMS液相色譜/質(zhì)譜MeOH甲醇MS質(zhì)譜Pd/C鈀披碳RfTLC保留因子rt室溫RT保留時(shí)間(HPLC)TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜TMS四甲基硅烷通用實(shí)驗(yàn)方法用配備使用J&WDB-5柱(0.25μM涂層；30m×0.25mm)的HewlettPackard5890氣相色譜儀的HewlettPackard5989A質(zhì)譜儀獲取電子轟擊質(zhì)譜圖(EI-MS)。離子源保持在250℃，范圍在50-800amu掃描譜圖，2秒鐘掃描一次。用以下任一系統(tǒng)獲取高效液相色譜-電噴霧質(zhì)譜圖(LC-MS)(A)配備四元泵；可調(diào)波長(zhǎng)檢測(cè)器設(shè)定在254nm處以及YMCproC-18柱(2×23mm，120A)的HewlettPackard1100HPLC加具有電噴霧離子化的FinniganLCQ離子阱質(zhì)譜儀。在120-1200amu范圍內(nèi)掃描譜圖，根據(jù)離子源中的離子數(shù)目使用可變離子時(shí)間。洗脫液A為含0.02％的TFA的2％乙腈水溶液；B為含0.018％TFA的2％乙腈水溶液。在3.5分鐘內(nèi)從10％B至95％梯度洗脫，流速1.0ml/min，初始保持0.5分鐘，最后保持95％B0.5分鐘?？傔\(yùn)行時(shí)間為6.5分鐘?；?B)配備兩個(gè)Gilson306泵；Gilson215自動(dòng)進(jìn)樣器；Gilson二極管陣列檢測(cè)器；YMCProC-18柱(2×23mm，120A)以及具有電噴霧離子化的MicromassLCZ單四極桿質(zhì)譜儀的GilsonHPLC系統(tǒng)。在1.5秒內(nèi)在120-800amu范圍掃描譜圖。用相同通道也可采集ELSD(蒸發(fā)光散射檢測(cè)器)數(shù)據(jù)。洗脫液A為含0.02％的TFA的2％乙腈水溶液；B為含0.018％TFA的2％乙腈水溶液。在3.5分鐘內(nèi)從10％B至90％梯度洗脫，流速為1.5ml/min，初始保持0.5分鐘，最后保持90％B0.5分鐘?？傔\(yùn)行時(shí)間為4.8分鐘。使用另加的轉(zhuǎn)換閥以便換柱和再生。在300MHzVarianMercury-plus分光光度計(jì)上操作普通一維NMR光譜。將樣品溶于從CambridageIsotopeLabs得到的氘化溶劑中，然后轉(zhuǎn)移到5mmIDWilmadNMR管中。在293K下獲得譜圖?；瘜W(xué)位移以ppm單位記錄，以適當(dāng)?shù)娜軇┬盘?hào)作參照，例如2.49ppm為DMSO-d6，1.93ppm為CD3CN，3.30ppm為CD3OD，5.32ppm為CD2Cl2以及7.26ppm為CDCl3的1H譜；39.5ppm為DMSO-d6，1.3ppm為CD3CN，49.0ppm為CD3OD，53.8ppm為CD2Cl2以及77.0ppm為CDCl3的13C譜。實(shí)施例1制備3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(auinoxalinone)步驟1.制備2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在250mL園底燒瓶中裝入2.0g(9.21mmol，1當(dāng)量)N-Boc吲哚的40mLTHF溶液。將混合物冷卻至-78℃，然后滴加1.1當(dāng)量(6.33mL，1.6M的戊烷溶液)t-BuLi。攪拌混合物30min，然后迅速一次性加入2.17g(18.4mmol，2當(dāng)量)草酸二甲酯的20mLTHF溶液。然后讓反應(yīng)升溫至室溫。30min后，經(jīng)TLC鑒別反應(yīng)完成。用50mL水稀釋混合物，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、蒸發(fā)合并的有機(jī)物。殘余物經(jīng)閃式色譜純化(15％EtOAc/Hex)提供黃色油狀2.02g(72％)所需產(chǎn)物。1H-NMR(CD3CN)δ8.06(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(d，1H)，7.37(d，1H)，7.329S，1H)，3.87(s，3H)，1.67(s，9H).步驟2.制備3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H-喹喔啉酮在25mL園底燒瓶中裝入300mg(0.99mmol，1當(dāng)量)2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和118mg(1.09mmol，1.1當(dāng)量)1，2-苯二胺的10mL乙酸溶液。在燒瓶上安裝回流冷凝器，然后在130℃加熱2h。此時(shí)加入1mLTFA以確保完全除去Boc基團(tuán)。然后讓混合物冷卻至室溫，用10mL水稀釋。過(guò)濾生成的沉淀，再用20mL水沖洗，提供199mg(77％)需要的橙色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，11.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(t，1H)，7.35(t，1H)，7.20(t，1H)，7.02(t，1H)；LCMSRT＝2.96min；[M+H]+＝262.23.實(shí)施例2制備3-(3-硝基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮在裝有回流冷凝器的100mL園底燒瓶中裝入3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(實(shí)施例1,400mg，1.53mmol)的30mL苯和6mLDMF溶液。將混合物加熱至100℃，然后加入538mg(4.59mmol，3當(dāng)量)硝酸異戊酯。2h后，反應(yīng)完成，讓冷卻至室溫。真空除去溶劑，將殘余物懸浮在CH3CN中，超聲處理。過(guò)濾剩余的固體，提供404mg(86％)需要的黃色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，12.84(s，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.89(d，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.45-7.37(m，4H)；LCMSRT＝2.86min；[M+H]+＝307.22.實(shí)施例3制備3-(3-氨基-1H-吲哚-2-基)-2(1H-喹喔啉酮在氬氣下，在25mL園底燒瓶中裝入10mg10％Pd/C。向其中加入5mLTHF。向混合物中加入100mg(0.33mmol)3-(3-硝基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮(實(shí)施例2)的3mLDMF和5mLTHF溶液。用氣球?qū)毫φ{(diào)至1個(gè)H2壓，然后在室溫下攪拌反應(yīng)物1h。然后除去H2，在氬氣保護(hù)下經(jīng)Celite_過(guò)濾混合物。然后除去溶劑提供71mg(78％)需要的紅色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，10.57(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.44(d，1H)，7.28(d，1H)，7.23(t，2H)，7.16(t，1H)，7.02(brs，2H)，6.88(t，1H)；LCMSRT＝2.33min；[M+H]+＝277.28.實(shí)施例12制備6，7-二甲氧基-3-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮步驟1.制備5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在100mL園底燒瓶中裝入1H-吲哚-5-腈(2.0g，14.07mmol)的20mL無(wú)水THF溶液。向該溶液中加入DMAP(0.86g，7.03mmol)，在室溫下攪拌混合物0.5h。此時(shí)加入Boc2O(3.07g，14.07mmol)，再將反應(yīng)物攪拌2h。然后用水猝滅反應(yīng)，用乙醚萃取兩次。用1NHCl、水及鹽水連續(xù)洗滌，然后MgSO4干燥，濃縮合并的有機(jī)層，提供3.26g(96％)需要的白色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.14(m，2H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，6.80(d，1H)，1.63(s，9H).步驟2.制備(5-氰基-1H-吲哚-2-基(氧代)乙酸甲酯在100mL園底燒瓶中裝入2.0g(8.26mmol，1當(dāng)量)5-氰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(步驟1)的25mLTHF溶液。將混合物冷卻至-78℃，滴加1.1當(dāng)量(5.34mL，1.7M的戊烷溶液)t-BuLi。攪拌混合物1h，然后迅速一次性加入2.14g(18.16mmol，2.2當(dāng)量)草酸二甲酯的5mLTHF溶液。然后讓反應(yīng)升溫至0℃，攪拌至反應(yīng)完全，經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)(約2h)。用30mL水稀釋混合物，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、蒸發(fā)，生成棕色殘余物。向該殘余物中加入MeOH(10mL)，生成不溶性黃色固體，過(guò)濾，用MeOH洗滌，干燥及純化，提供444.3mg(23.6％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，8.40(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(d，1H)，3.93(s，3H).步驟3.制備6，7-二甲氧基-3-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮在25mL園底燒瓶中裝入114.1mg(0.50mmol，1當(dāng)量)5-氰基-2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚(步驟2)和132.6mg鹽酸1,2-二氨基-4,5-二甲氧基苯(0.55mmol，1.1當(dāng)量)的5mL乙酸溶液。在燒瓶上安裝回流冷凝器，然后在130℃下加熱3h。然后將混合物冷卻至室溫，用5mL水稀釋。過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀，再用10mL水、5mLMeCN沖洗，在烘箱中干燥沉淀，提供127.1mg(73.4％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，12.08(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.49(d，1H)，7.27(s，1H)，6.85(s，1H)，3.87(8，6H)；LCMSRT＝2.68min；[M+H]+＝.347.2.實(shí)施例13制備6-[(3S)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]-3-(1H-吲哚-2-基)-2(1H)-喹喔啉酮步驟1.制備5-氟-2-硝基苯胺該化合物按WO02/22598所述制備。向裝有干冰(丙酮/干冰)冷凝管的園底燒瓶中加入2，4-二氟硝基苯(15g，94mmol)和THF(20mL)。在-78℃下，使氨氣鼓泡通入溶液10min。讓反應(yīng)升溫至室溫，然后將反應(yīng)回流7h。持續(xù)攪拌過(guò)夜，移去冷凝管后，讓氨氣蒸發(fā)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟?3×100mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮生成固體，層析純化該固體，得到10.5g(72％)5-氟-2-硝基苯胺。1HNMR(DMSO-d6)δ6.38-6.52(m，1H)，6.66-6.72(d，1H)，7.79(s，2H)，7.98-8.09(dd，1H).LRMSRT＝2.48；[M+H]＝157.步驟2.制備(3S)-1-(3-氨基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺該化合物按WO02/22598所述制備。向裝有回流冷凝器的園底燒瓶中加入5-氟-2-硝基苯胺(4g，26.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷(40mL)溶液。將(3S)-N，N-二甲基-3-吡咯烷胺(5.85g.，51.2mmol)加入攪拌的溶液中，然后將反應(yīng)加熱至80℃保持3h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物傾入冰水中。用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吞妓釟溻c(3×100mL)洗滌產(chǎn)物。用MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮有機(jī)層，得到固體。該產(chǎn)物經(jīng)層析純化，得到4.7g(74％)(3S)-1-(3-氨基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺。1HNMR(DMSO-d6)δ1.81-1.92(m，1H)，2.02-2.13(m，7H)，2.87-2.91(m，1H)，3.06-3.16(t，1H)，3.22-3.33(m，1H)，3.41-3.8(dt，2H)，5.80(s，1H)，6.00-6.14(dd，1H)，7.25(s，2H)，7.75-7.83(dd，1H)，LRMSRT＝0.25；[M+H]＝251.步驟3.制備6-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3(1H-吲哚-2-基-2(1H)-喹喔啉酮用實(shí)施例49-50步驟2的所述的方法，由在實(shí)施例13，步驟2中制備的產(chǎn)物與實(shí)施例1，步驟1的產(chǎn)物反應(yīng)制備該化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，11.41(s，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.58-7.49(d，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.16-7.01(m，1H)，6.80-6.72(d，1H)，6.38(s，1H)，3.67-3.52(m，2H)，3.24-3.14(t，1H)，2.97-2.81(m，1H)，2.35(s，6H)，1.99-1.83(m，1H).LCMSRT＝2.06min；[M+H]＝374.實(shí)施例18制備3-{5-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2(1H)-喹喔啉酮步驟1.制備5-羥基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將按實(shí)施例12，步驟1所述的方法制備的5-(芐氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.75g，17.8mmol)加入10％Pd/C的EtOH溶液的混合物中。加入甲酸銨，攪拌反應(yīng)6h。在氬氣保護(hù)下經(jīng)Celite過(guò)濾該混合物，然后除去溶劑。殘余物用閃式色譜純化，得到3.5g5-羥基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(74％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.84-7.78(d，1H)，7.58-7.52(d，1H)，6.91(s，1H)，7.78-7.69(m，1H)，6.65-6.42(m，1H)，1.68-1.59(s，9H).步驟2.制備5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將5-(芐氧基)-1H-吲哚-1-甲叔丁基酸酯(3.3g，14mmol)的100mL丙酮溶液放入250mL燒瓶中。加入1，3-二溴丙烷(5.74mL，56.6mmol)，隨后加入碳酸銫(5.5g，17mmol)。將反應(yīng)加熱回流5h。讓反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水(200mL)稀釋。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，然后用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)合并的有機(jī)物。然后經(jīng)閃式色譜純化殘余物，提供4.7g5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.89(d，1H)，7.61(s，1H)，7.17(s，1H)，6.98-6.91(d，1H)，6.62(s，1H)，4.16-4.05(t，2H)，3.64(t，2H)，2.37-2.20(m，2H).LCMSRT＝3.55min；[M]+＝254.1，步驟3.制備5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將5-(3-溴丙氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.2mmol)的50mL四氫呋喃溶液放入250mL燒瓶中。加入嗎啉(0.41mL，4.66mmol)，隨后加入吡啶(0.38mL，4.66mmol)。將反應(yīng)物加熱回流5h。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，然后用水(200mL)稀釋。將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)合并的有機(jī)物。然后殘余物經(jīng)閃式色譜純化，提供1.1g5-[3-(嗎啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(72％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.85(d，1H)，7.59(s，1H)，7.09(s，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.59(s，1H)，4.06-3.97(t，2H)，3.57(s，4H)，2.46-2.23(m，6H)，1.92-1.83(m，2H)，1.62(s，9H).LCMSRT＝0.61min；[M+H]+＝361.3.步驟4.制備2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯按實(shí)施例1，步驟1所述方法，用實(shí)施例18，步驟3的產(chǎn)物和草酸二甲酯為原料制備該化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86-7.80[d，1H)，7.38(s，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.18-7.10(d，1H)，4.06-3.99(t，2H)，3.80(s，3H)，3.57(s，4H)，2.47-2.24(m，6H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59(s，9H).步驟5.制備3-{5-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2(1H)-喹喔啉酮按實(shí)施例1步驟2所述方法，用實(shí)施例18步驟4的產(chǎn)物和1，2-苯二胺為原料制備該化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，11.43(s，1H)，7.82-7.78(d，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.13(s，1H)，6.87-6.81(m，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.57(s，4H)，2.46-2.23(m，6H)，1.97-1.81(m，2H).LCMSRT＝2.45min；[M+H]＝405.實(shí)施例21制備N(xiāo)-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-(3-氧代-3，4-二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酰胺將2-(3-氧代-3，4--二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例17，75.0mg，0.25mmol，0.10mL(0.74mmol)的TEA的3mLTHF和3mLDMF溶液放入20mL琥珀色小瓶中。向其中加入PyBOP(39.0mg，0.27mmol)和3-(4-嗎啉基)丙胺(0.04mL，0.27mmol)，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)物。45min后，除去揮發(fā)物，殘余物用制備型HPLC(CH3CN/H2O0.1％TFA)純化。合并需要的流分，真空除去CH3CN。用飽和NaHCO3堿化剩余的水溶液，然后用EtOAc(3×150mL)萃取。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)合并的有機(jī)物。將殘余物懸浮在CH3CN中，超聲，過(guò)濾固體，提供23mg(21％)所需產(chǎn)物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，11.84(s，1H)，8.38(t，1H)，8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.37-7.32(m，2H)，3.57[t，4H)，3.30(m，2H)，2.40-2.31(m，6H)，1.70實(shí)施例22制備3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸將3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-腈(實(shí)施例19，52.0mg，0.16mmol)的6mL4MKOH溶液放入裝有冷凝管的15mL園底燒瓶中。將該混合物在120℃加熱3h。此時(shí)，讓反應(yīng)物冷卻至室溫，然后用濃HCl酸化。過(guò)濾，在60℃下真空干燥固體，提供52mg(95％)需要的產(chǎn)物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，12.99(brs，1H)，12.90(s，1H)，8.73(s，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.66(d，1H)，7.40(dd，2H)；LCMSRT＝2.58min；[M+H]+＝351.26.實(shí)施例49-50制備3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-嗎啉基)]丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮和3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮步驟1.制備5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺通過(guò)用Cs2CO3催化，用1，3-二溴丙烷使3-氨基-4-硝基苯酚(1.0g，3.6mmol)O-烷基化，隨后通過(guò)吡啶催化使嗎啉N-烷基化，經(jīng)兩步得到5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺(706mgg，69％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36(s，1H)，7.25(s，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.97-6.88(d，1H)，3.98-3.84(t，2H)，3.56(s，4H)，2.50-2.22(m，6H)，1.85-1.78(m，2H).LCMSRT＝0.25min；[M+H]+＝282.3.步驟2.制備3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮和3-(1H-吲哚-2-基-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮將(5-氰基-1H-吲哚-2-基)(氧代)乙酸甲酯(255mg，0.79mmol，實(shí)施例12，步驟2)和219mg(0.79mmol)5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2-硝基苯胺(自步驟1得到)的10mL乙酸溶液放入25mL園底燒瓶中，隨后加入鐵粉(219mg)。在燒瓶上安裝回流冷凝器，在130℃下加熱2h。然后讓混合物冷卻至室溫，用80mL乙醚稀釋。過(guò)濾，用水(100mL)和EtOAc/MeOH(100mL，10mL)溶解生成的沉淀。分離有機(jī)層，水層用EtOAc/MeOH(100mL，10mL)萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到殘余物。通過(guò)閃式色譜(30％EtOAc/5％MeOH/Hex)分離兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體，得到45mg3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮(實(shí)施例49，17％)及15mg3-(1H-吲哚-2-基)-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮(實(shí)施例50，5％)。實(shí)施例49，3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮1H-NMR(DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.09(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65-7.60(d，1H)，7.57-7.47(d，1H)，7.37-7.22(m，2H)，7.20-7.16(m，1H)，4.14-4.01(t，2H)，3.55(s，1H)，2.58-2.20(m，6H)，1.97-1.81(t，2H)；LCMSRT＝2.11min；[M+H]+＝430.2.實(shí)施例50，3-(1H-吲哚-2-基)-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-2(1H)-喹喔啉酮1H-NMR(DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.09(s，1H)，8.21(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.73(d，1H)，7.64-7.58(d，1H)，7.52-7.43(d，1H)，6.98-8.91(d，1H)，6.79(s，1H)，4.14-4.01(t，2H)，3.55(s，1H)，2.58-2.20(m，6H)，1.97-1.81(m，2H)；LCM8RT＝2.21min；[M+H]+＝430.2.實(shí)施例563-氨基-2-(3-氧代-3,4-二氫-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺將3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(3.77mg，10.8mmol，1當(dāng)量，實(shí)施例22)的250mLDMF溶液裝入-500ml園底燒瓶中。向其中加入1.65mL三乙胺(11.8mmol，1.1當(dāng)量)。當(dāng)所有固體溶解后，加入6.16g(11.8mmol，1.1當(dāng)量)PyBOP_。在室溫下攪拌5分鐘后，加入(2-甲氧基-乙基)-甲胺(1.06g，11.8mmol，1.1當(dāng)量)，然后攪拌混合物過(guò)夜(17h)。此時(shí)，將該混合物置于低真空下(～10min)，然后再充入干燥的氬氣。向其中加入377mg10％Pd/C(干燥)，真空抽氣，然后轉(zhuǎn)換為1個(gè)氫氣壓。隨后通過(guò)HPLC還原，其中當(dāng)消耗盡原料后，在氬氣保護(hù)下過(guò)濾除去Pd。將濾液蒸發(fā)至干，通過(guò)HPLC(5-85％0.1％TFACH3CN/0.1％TFA水)純化。合并需要的流分，真空除去CH3CN。然后將剩余的水溶液用飽和NaHCO3堿化，用EtOAc萃取(1×350mL)。分離有機(jī)物，用水(100mL)沖洗；然后用鹽水(100mL)沖洗，經(jīng)NaSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。向紅色固體中加入75ml熱水，然后超聲該固體，再然后過(guò)濾，提供2.77g(66％)需要的紅色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.43(brs，1H)，10.79(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.73(d，1H)，7.46(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.10(brs，1H)；LCMSRT＝2.11min；[M+H]＝392.2；EA計(jì)算值C64.44；H5.41；N17.89，實(shí)測(cè)值C64.18，H5.19，N17.70。實(shí)施例104制備3-乙酰氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺將52.0mg(0.13mmol，1當(dāng)量)3-氨基-2-(3-氧代-3,4-二氫-喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(實(shí)施例56)的5mLTHF溶液放入50mL園底燒瓶中。向其中加入12.6mg(0.16mmol，0.013ml，1.2當(dāng)量)吡啶和11.5mg(0.15mmol，0.010mL，1.1當(dāng)量)乙酰氯。在室溫下攪拌72h。然后用40mL水及50mL鹽水稀釋該混合物，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。然后用EtOAc(3×75mL)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾及蒸發(fā)合并的有機(jī)物，提供45mg(78％)純的需要的產(chǎn)物，為橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，11.72(s，1H)，10.73(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.62(d，1H)，7.53(dt，1H)，7.37(dt，2H)，7.23(d，1H),3.70-3.11(brm，7H)，3.01(s，3H)，2.22(s，3H)；LCMSRT＝2.63min；[M+H]＝434.14.實(shí)施例134制備3-氨基-2-(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氫-2-喹喔啉基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺將2-(6，7-二氯-3-氧代-3，4-二氫-2-喹喔啉基)-3-硝基-1H-吲哚-5-甲酸(0.100g，0.239mmol)、DMF(5mL)和Et3N(0.037mL，0.262mmol)放入25mL燒瓶中。向該溶液加入PyBOP(0.137g，0.262mmol)，然后加入N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-甲胺(0.034g，0.262mmol)。在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。加入SnCl2(0.226g，1.913mmol)，將混合物在80℃下攪拌4h。過(guò)濾，濃縮該混合物。用30mL水吸收殘余物，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。濃縮有機(jī)物，殘余物用制備型HPLC(CH3CN/H2O0.1％TFA)純化。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s，1H)，10.71(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.30(s，1H)，7.21(d，J＝9.6Hz，2H)，3.44(bs，2H)，2.99(s，3H)，2.33(bs，2H)，0.93(brd，6H)；LCMSRT＝2.47min；[M+H]＝501.1.實(shí)施例151制備N(xiāo)-((3R)-1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺步驟1.制備3-(5-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮向((3R)-1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(用所述的生成實(shí)施例56的實(shí)驗(yàn)方法制備，0.40g，0.77mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌生成的紅色溶液3h，然后除去揮發(fā)物，加入Et2O。除去揮發(fā)物，以提供黃色粗殘余物。向該殘余物加入Et2O，超聲該混合物。過(guò)濾，用Et2O洗滌黃色固體沉淀，在烘箱中干燥，提供360mg黃色固體(88％)。該物料用于下步反應(yīng)時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。步驟2.制備N(xiāo)-((3R)-1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)乙酰胺將3-(5-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.10g，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液放入50mL園底燒瓶中。向該溶液中加入AcCl(0.015g，0.19mmol)，在室溫下攪拌該混合物3h。加入Pd/C，將氣氛轉(zhuǎn)為H2，然后攪拌反應(yīng)物3h。過(guò)濾，濃縮生成的紅色溶液，提供殘余物，經(jīng)HPLC(CH3CN/水＝15-80％)純化，得到14.6mg紅色固體(18％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(s，1H)，10.82(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75-7.71(d，1H)，7.47-7.43(d，1H)，7.39-7.35(d，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.13(s，2H)，4.13(s，1H)，3.80(s，1H)，3.70-3.49(m，3H)，2.11-2.01(m，1H)，1.85-1.74(m，4H).LCMSRT＝1.97min；[M+H]+＝431.0.實(shí)施例152制備5-(4-氰苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯步驟1.制備4-(1H-吲哚-5-基)苯腈將N2鼓泡通入5-吲哚硼酸(1.50g，9.32mmol)的DME(55mL)溶液中10min。向該溶液中加入1，1′-雙(二苯基膦-二茂鐵)二氯化鈀(II)絡(luò)合物的CH2Cl2(1∶1)(0.382g，0.440mmol)溶液、1.0MNa2CO3(22ml，22mmol)溶液和4-溴苯腈(1.60g，8.87mmol)。然后先向該反應(yīng)混合物中通入N2發(fā)生氣泡10min，再將混合物在60℃下加熱1h。用H2O猝滅反應(yīng)，然后用EtOAc萃取(3×)。用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮合并的有機(jī)層，提供2.24g粗褐色固體殘余物，該殘余物用于下步反應(yīng)時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.24(s1H)，7.91(s，1H)，7.85(s，4H)，7.47-7.45(m，2H)，7.39(d，1H)6.49(d，1H).步驟2.制備5-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將4(1H-吲哚-5-基)苯腈(2.24g，10.3mmol)的100mL無(wú)水THF溶液放入100mL園底燒瓶中。向該溶液中加入DMAP(0.630g，5.13mmol)，在室溫下攪拌該混合物0.5h。加入Boc2O(2.24g，10.3mmol)攪拌反應(yīng)物2h。然后用H2O猝滅反應(yīng)，用Et2O萃取(2×)。用1NHCl、H2O(2x)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮合并的有機(jī)層，提供2.20g(67％)灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.13-8.11(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，4H)，7.72-7.68(m，2H)，6.77(d，1H)，1.63(s，9H).實(shí)施例155制備3-{3-氨基-5-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-1H-吲哚-2-基}喹喔啉-2(1H)-酮在室溫下，向SOCl2溶液(20.0mL，272mmol)中加入3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例22，250mg，0.710mmol)，將生成的棕色懸浮液在85℃加熱4h。減壓濃縮該懸浮液，真空干燥殘余物24小時(shí)，得到262mg淺黃色固體。無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用該粗品酰氯。將該固體懸浮在無(wú)水CH2Cl2(30mL)中，在室溫下加入4-苯基哌啶(128mg，0.780mmol)，隨后加入Et3N(0.110mL，0.780mmol)。幾分鐘后反應(yīng)物變?yōu)槌吻迦芤海瑢⑵湓谑覝叵聰嚢?4h。向該溶液中加入10％Pd/C(50mg)，在室溫、1個(gè)氫氣壓下，進(jìn)行氫化反應(yīng)2h。反應(yīng)物用DMF(100mL)稀釋?zhuān)芙饧t色沉淀(產(chǎn)物)，然后加入飽和NH4Cl鹽(200mL)猝滅反應(yīng)?；旌衔镉肊tOAc(2×200mL)萃取，干燥(Na2SO4)有機(jī)物。過(guò)濾，真空濃縮溶液，得到紅色殘余物。將該粗產(chǎn)物溶于DMF，用反相制備型HPLC純化。需要的流分用EtOAc(150mL)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3(100mL)洗滌。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮有機(jī)物，得到紅色固體。將其懸浮在CH2Cl2和己烷中，超聲，過(guò)濾，用己烷洗滌，干燥后，得到9％收率(30mg，0.065mmol)的磚紅色固體粉末產(chǎn)物。TLC∶Rf＝0.40(66％EtOAc/己烷；LC-MS(ESI)[M+H]+＝464.2@RT＝2.87min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，s)，10.81(1H，s)，7.98(1H，s)，7.73(1H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.35(9H，m)，4.25(2H，vbs)，3.00(2H，bs)，2.83(1H，m)，1.80(2H，m)，1.64(2H，m).實(shí)施例156制備3-[3-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮步驟1.制備3-[3-氨基-5-(羥甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室溫下，向3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例22，4.36g，12.3mmo1)的無(wú)水DMF(500mL)溶液加入CDI(3.03g，18.5mmol)，在室溫下攪拌該深琥珀色溶液48h。在30℃下，將反應(yīng)物減壓濃縮至200mL體積，然后用無(wú)水THF(100mL)稀釋。在冰浴中將反應(yīng)物冷卻至0℃，在室溫下邊加入NaBH4(980mg，24.64mmol)的H2O(100ml)溶液，邊劇烈攪拌。反應(yīng)在頭一分鐘放出氣體，在0℃下攪拌40min，然后在2min內(nèi)加入濃HCl(50mL)以猝滅反應(yīng)。在冰浴中攪拌混合物5min，然后在室溫下，在10min內(nèi)分批加入到攪拌的飽和NaHCO3(1L)中。用EtOAc萃取(3×1L)。從兩相中過(guò)濾黃色沉淀，用水然后用EtOAc洗滌。將有機(jī)物干燥(Na2SO4)，然后過(guò)濾，濃縮至約50mL(DMF)體積。將此用1∶1MeOH/EtOAc(300mL)稀釋?zhuān)?0min，然后靜置24h。過(guò)濾，用EtOAc、然后己烷洗滌黃色沉淀。合并兩部分沉淀，真空P2O5干燥，得到64％收率(2.74g，8.16mmol)的黃色固體產(chǎn)物。TLC∶Rf＝0.69(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]]+＝337.0@RT＝2.13min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.80(2H，vbs)，8.04(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，m)，7，29(1H，d，J＝7.2Hz)，6.29(1H，t，J＝5.6Hz)，4.64(2H，d，J＝5.2Hz).步驟2.制備3-[3-硝基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮向3-[3-硝基-5-(羥甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(3.04g，8.94mmol)的無(wú)水DMF(15.0mL，195mmol)溶液中加入無(wú)水CH2Cl2(30mL)，隨后在環(huán)境溫度下，在1min內(nèi)加入SOBr2(17.5mL，223mmol)。反應(yīng)變熱，劇烈起泡幾分鐘。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物1h，期間反應(yīng)物變?yōu)樯罨疑芤?。將反?yīng)物傾入CH2Cl2(1.5L)中，然后小心用飽和NaHCO3(1.7L)猝滅。使反應(yīng)溫度保持在25℃以下，最終pH為7.5。濾除在猝滅期間兩相水層中形成的黃色沉淀，用H2O(3×50mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(1L)萃取，然后干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)物，過(guò)濾，然后在剩余DMF(5mL)中真空濃縮至黃色半懸浮液。將此用CH2Cl2(10mL)稀釋?zhuān)尤氪罅康募和?200mL)，得到黃色沉淀。過(guò)濾，用己烷洗滌該固體，加入到以上得到的沉淀中，真空P2O5下干燥合并的固體，得到黃色固體產(chǎn)物(2.81g，75％)。使用該粗品溴化物而無(wú)需進(jìn)一步純化。TLC∶Rf＝0.35(66％EtOAc/己烷)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝398.9/400.8@RT＝2.85min.步驟3.制備3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室溫下，向粗品3-[3-氨基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(100mg，0.250mmol)的無(wú)水DMF(1.5mL)溶液中加入嗎啉(1.00mL，11.5mmol)，在室溫下攪拌該琥珀色溶液5h。用飽和NH4Cl(200mL)猝滅反應(yīng)，用EtOAc(3×250mL)萃取。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，然后真空濃縮合并的有機(jī)物，得到黃色油。將此用硅膠層析(10％MeOH/EtOAc)純化，得到99％收率(105mg，0.250mmol)的黃色固體產(chǎn)物。TLC∶Rf＝0.33(5％MeOH/EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝406.0@RT＝1.73min.；1HNMR(DMSO-d6)δ13.11(1H，bs)，12.82(1H，bs)，8.02(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝7.2Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)7.38(3H，m)，3.62(2H，s)，3.57(4H，m)，2.34(4H，m).步驟4.制備3-[3-氨基-5-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮在室溫下，向3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(100mg，O.240mmol)的無(wú)水DMF(5mL)溶液中加入10％Pd/C(10mg)。在1atm下，使反應(yīng)物氫化1h。該混合物直接用硅膠層析(10％MeOH/EtOAc)純化，得到28％收率(78mg，0.21mmol)的磚紅色固體產(chǎn)物。TLC∶Rf＝0.55(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝375.8@RT＝1.51min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.38(1H，8)，10.53(1H，s)，7.70(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，m)，7.22(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，s)，3.56(4H，m)，3.47(2H，s)，2.35(4H，bs).實(shí)施例158制備1-(甲磺?；?哌嗪步驟1.制備4-(甲磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g，3.2mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入Et3N(0.65g，6.4mmol)。攪拌該混合物10min，然后加入甲磺酰氯(0.40g，3.5mmol)，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。用H2O猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2萃取(2×)。用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮合并的有機(jī)層，提供0.80g灰白色固體(93％)。1H-NMR(DMSO-d6δ3.41-3.38(t，4H)，3.08-3.04(t，4H)，2.85(s，3H)，1.40(s，9H).步驟2.制備1-(甲磺酰基)哌嗪向4-(甲基磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g，3.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌該混合物3h，然后除去揮發(fā)物。向殘余物加入Et2O，然后真空除去，得到黃色殘余物。加入Et2O，超聲處理混合物。過(guò)濾，用Et2O洗滌，在烘箱中干燥白色固體沉淀，提供530mg灰白色固體(64％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，2H)，3.34-3.31(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)，2.98(s，3H).LCMS[M+H]+＝165.1.實(shí)施例160制備3-{3-氨基-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲哚-2-基}喹喔啉-2(1H)-酮在室溫下，向粗品3-[3-氨基-5-(溴甲基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(見(jiàn)步驟1-2，實(shí)施例156；1.50g，3.76mmol)在2-甲氧基乙醇中的懸浮液(29.4mL，372mmol)中加入盡可能少量的無(wú)水DMF，得到澄清溶液(35mL)。向其中加入K2CO3粉末(1.56g，11.3mmol)和另外的DMF(10mL)。將該混合物在室溫下攪拌18h。過(guò)濾反應(yīng)物，除去K2CO3，濃縮至油狀殘余物。將此再溶于DMF(5mL)，過(guò)濾除去更多的K2CO3固體。再次真空除去溶劑，真空干燥膠狀物3h以除去所有溶劑。將該醚偶聯(lián)中間體溶于無(wú)水DMF(60mL)，加入10％Pd/C(3.0g)。將此在1atm下氫化45min。過(guò)濾紅色的反應(yīng)物，除去Pd/C、用MeOH(200mL)洗滌，然后濃縮至50mL(DMF)體積。再過(guò)濾除去微量Pd/C和更多的K2CO3沉淀。進(jìn)一步將濾液濃縮至30mLDM2F體積，然后用反相制備型HPLC純化。用EtOAc(1L)稀釋需要的流分，用飽和NaHCO3(500mL)洗滌。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮有機(jī)層。得到紅色固體。將其懸浮在CH2Cl2(150mL)中，用己烷(200mL)稀釋。過(guò)濾，用己烷洗滌，P2O5下真空干燥該磚紅色固體，得到29％收率(400mg，1.10mmol)的產(chǎn)物。TLC∶Rf＝0.70(EtOAc)；LC-MS(ESI)[M+H]+＝365.1@RT＝2.14min.；1HNMR(DMSO-d6)δ12.40(1H，s)，10.60(1H，s)，7.73(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，m)，7.24(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.2.8.4Hz)，7.04(2H，s)，4.49(2H，s)，3.55(2H，m)，3.492H，m)，3.25(3H，s).實(shí)施例196制備3-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺向25mL園底燒瓶中加入3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例22，0.100g，0.285mmol)、DMF(5mL)、4-甲氧基苯磺酰胺(0.059g，0.314mmol)、DMAP(0.038g，0.314mmol)，隨后加入EDCl(0.060g，0.314mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物4h，然后向該燒瓶中充入氬氣。向燒瓶中加入Pd/C(0.250g)，安裝氫氣球，向燒瓶中充氣(3×)。在室溫下氫化攪拌12h。然后過(guò)濾反應(yīng)物，用HPLC純化。然后合并需要的流分，加入飽和NaHCO3(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)物，然后濃縮，提供紅色固體。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.43(s，1H)，10.90(s，1H)8.5(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz)，7.45(d，J＝9.2)，7，35(m，3H)，7.29(m，3H)，7.25(bs，2H)，7.09(d，J＝8.4)，3.85(s，3H).LCMSRT＝2.77min；[M+H]+＝490.1.實(shí)施例214制備N(xiāo)-(1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)-N′-異丙基-N-甲基脲步驟1.制備3-(5-{[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮向(1-{[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基甲酯(用制備實(shí)施例56所述實(shí)驗(yàn)方法制備，0.70g，0.77mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(10mL)，在室溫下攪拌生成的紅色溶液過(guò)夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，加入乙醚。再蒸發(fā)揮發(fā)物，提供黃色粗制殘余物。該殘余物用飽和NaHCO3堿化至pH9。過(guò)濾，用水洗滌，在烘箱中干燥沉淀的黃色固體，提供471mg黃色固體(83％)。使用該物料無(wú)需進(jìn)一步純化。步驟2.制備N(xiāo)-(1-{[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)-N′-異丙基-N-甲基脲將3-(5-{[3-(甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-硝基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.10g，0.23mmol)的甲苯(10mL)溶液放入25mL園底燒瓶中。向該懸浮液中加入異氰酸異丙酯(0.020g，0.23mmol)，在回流下攪拌該混合物過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，向殘余物加入乙醚，隨后超聲處理。過(guò)濾，用乙醚洗滌，在烘箱中干燥沉淀固體，提供需要的黃色固體。將該黃色粗制固體溶于DMF(5mL)，向該溶液中加入Pd/C。將氣氛轉(zhuǎn)換為氫氣，攪拌反應(yīng)物3h。過(guò)濾生成的紅色溶液，用DMF洗滌Pd殘余物。濃縮該紅色溶液，用HPLC(MeCN/水＝15-80％)純化殘余物。合并流分，蒸發(fā)除去乙腈。將紅色溶液堿化(飽和NaHCO3)，過(guò)濾，用水洗滌(5×)，在烘箱中干燥紅色沉淀，提供66mg紅色固體(59％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，10.81(s，1H)，8.12(s，1H)，7.76-7.73(d，1H)，7.49-7.43(d-1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.28-7.21(m，2H)-7.15(s，2H)-6.02(s，1H)-3.81-3.39(m-5H)，2.73(s，3H)，1.99-1.87(m，2H)，1.09-0.95(m-6H).LCMSRT＝2.17min；[M+H]+＝488.1.實(shí)施例217制備3-[3-氨基-5-(3-5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮步驟1.制備3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮將3-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮(實(shí)施例6，1.80g，6.18mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加BBr3(5.84mL，61.8mmol)。在室溫下攪拌混合物24h。將反應(yīng)物傾入冰(200g)上。用EtOAc(3×300mL)萃取生成的混合物。用鹽水(500mL)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮有機(jī)層。在MeOH和水(1∶6)中使殘余物結(jié)晶，得到1.70g(99％)產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，11.31(s，1H)，8.79(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.32(m，3H)，6.90(s，1H)，6.73(dJ＝8.4Hz，1H)；LCMS(ESI-MS)RT＝2.27；276.2(M+H)+.步驟2.制備3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮在室溫下，攪拌3-(5-羥基-1H-吲哚-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮(100mg，0.36mmol)和叔丁醇鉀(44.5mg，0.40mmol)的DMF(2mL)溶液2h。向該溶液中加入3，4，5-三氯吡啶(65.8mg，0.36mmol)和K2CO3(29.9mg，0.22mmol)。將混合物加熱至100℃，過(guò)夜。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，然后傾入水(20mL)中。粗產(chǎn)物沉淀為黃色固體。過(guò)濾，用水洗滌，干燥該固體，得到120mg(79％)產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.60(b，1H)，11.69(s，1H)，8.75(s，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.51(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.05(s，1H)，6.95(dJ＝8.8Hz，1H)；LCMS(ESI-MS)RT＝3.77；423.2(M+H)+.步驟3.制備3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮向3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(110mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(80μL，0.57mmol)。在90℃下加熱反應(yīng)物2h，然后冷卻至室溫。將混合物傾入水中(25mL)。產(chǎn)物沉淀為黃色固體。過(guò)濾，用水洗滌，干燥該固體，得到95mg(62％)粗產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。步驟4.制備3-[3-氨基-5-(35-二氯-吡啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮用氮使3-[5-(3，5-二氯-吡啶-4-基氧基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(95mg，0.16mmol)的AcOH(2mL)和水(20μL)溶液脫氣5min。加入活化鐵粉(325目，95mg，1.70mmol)，在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。反應(yīng)物用NaHCO3溶液(50mL)中和，然后用EtOAc萃取(3×30mL)。用鹽水(50mL)洗滌，干燥，濃縮有機(jī)層。殘余物用硅膠柱層析純化(EtOAc∶己烷＝1∶1)，得到35mg(49％)所需產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.45(s，1H)，10.66(s，1H)，8.78(s，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24-7.00(m，5H)，6.85(s，2H)；LCMS(ESI-MS)RT＝2.99；438.2(M+H)+.實(shí)施例228制備3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮步驟1.制備5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚將5-羥基吲哚(5.00g，37.6mmo1，1當(dāng)量)的75mLDMF溶液放入250mL園底燒瓶。向其中加入咪唑(2.7g，1.05當(dāng)量)和TBDMSCl(5.90g，1.05當(dāng)量)，在室溫下攪拌該反應(yīng)物2h。真空除去DMF，使殘余物在水(150mL)和EtOAc(150mL)之間分配。除去EtOAc，水溶液用EtOAc萃取(2×100mL)。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)合并的有機(jī)物，提供9.2g白色固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。步驟2.制備5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將9.3g(37.6mmol，1當(dāng)量)5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吲哚的75mLTHF溶液放入250mL園底燒瓶。向其中加入4-DMAP(4.8g，1.05當(dāng)量)和碳酸二叔丁酯(8.6g，1.05當(dāng)量)，之后明顯發(fā)生氣體。發(fā)生氣體停止后(5min.)，經(jīng)TLC確認(rèn)反應(yīng)完全。然后除去THF，使殘余物在水(150mL)和EtOAc(150mL)之間分配。分離，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)有機(jī)物。然后使殘余物經(jīng)硅膠塞過(guò)濾，除去任何剩余4-DMAP。合并，蒸發(fā)需要的流分。提供12.2g白色固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。步驟3.制備5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將N-Boc-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吲哚(12.2g，35.1mmol，1當(dāng)量)的100mLTHF溶液放入500mL園底燒瓶。將其冷卻至-78℃，然后滴加24.1mLt-BuLi(1.7M戊烷溶液，38.6mmol，1.1當(dāng)量)。攪拌此1h，然后迅速一次性加入草酸二甲酯(9.1g，2.2當(dāng)量)的40mLTHF溶液。然后讓反應(yīng)升溫至室溫，再攪拌2h。此時(shí)，用水(200mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(3×150mL)萃取反應(yīng)物。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)合并的有機(jī)物。殘余物用硅膠層析純化(10％EtOAc/Hex)，得到8.9g(58％)白色固體。1HNMR(CD2Cl2)δ7.72(d，1H)，7.34(d，1H)，6.77(s，1H)，6.61(d，1H)，6.25(d，1H)，1.44(s，9H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H)；TLCRf＝0.60(25％EtOAc/Hex).步驟4.制備3-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮將N-Boc-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲基草酰吲哚(8.70g，20.0mmol，1當(dāng)量)的250mLAcOH溶液放入500mL園底燒瓶。向其中加入1，2-苯二胺(2.4g，1.1當(dāng)量)，在130℃加熱反應(yīng)混合物。1h后，加入1.7mLTFA(1.1當(dāng)量)，溶液變紅。2min后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，傾入60mL水中，生成黃色固體。過(guò)濾，在60℃下真空干燥固體，提供7.8g(99％)需要的產(chǎn)物，為黃色固體。1HNMR(DMSO)-d6)δ12.39(s-1H)，11.26(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(s，1H)，7.30(dt，1H)，7.20(d，1H)，7.14(m，2H)，6.85(d，1H)，6.57(dd，1H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；LCMSRT＝3.98min；[M+H]＝392.3.實(shí)施例236制備3-[3-氨基-5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮步驟1.制備3-[5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮將3-[3-硝基-5-氰基-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(實(shí)施例19，150mg，0.45mmol)的5mlDMF溶液放入25mL園底燒瓶。向其中加入NaN3(58.9mg，0.90mmol)和NH4Cl(48.4mg，0.90mmol)，之后在120℃加熱反應(yīng)混合物。1h后，只有少量產(chǎn)物出現(xiàn)，加入1mL水。再攪拌1h后，只出現(xiàn)微小變化。再加入NaN3(176mg)和NH4Cl(145mg)，攪拌反應(yīng)物過(guò)周末。此時(shí)，原料已不存在。濾除固體，除去大多數(shù)揮發(fā)物(～2ml)。然后用水稀釋該混合物，過(guò)濾，提供117mg(69％)黃色固體，其無(wú)需進(jìn)一步純化而使用。LCMSRt2.22min；[M+H]＝375.0。步驟2.制備3-[3-氨基-5-(2，3-二氫-1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮將3-[3-硝基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-基]-1H-喹喔啉-2-酮(117mg，0.31mmol)的6mLDMF溶液放入25mL園底燒瓶中。向其中加入催化的10％Pd/C，真空除去溶液中的氣體。將氣氛轉(zhuǎn)換為1H2壓，在室溫下攪拌直至反應(yīng)完全。然后濾除Pd/C，真空除去揮發(fā)物。將固體懸浮于CH3CN，超聲2分鐘，過(guò)濾除去任何剩余DMF。分離需要的紅色固體產(chǎn)物(84mg，82％)。1H-NMR(DMSO-d6；未描述四唑N-H)δ12.47(s，1H)，10.93(s，1H)，8.59(s，1H)，7.76(d，2H)，7.60(s，1H)，7.32(t，1H)，7.25(t，2H)，7.19(brs，2H).LCMSRT＝2.09min；[M+H]＝345.0.實(shí)施例266制備3-(3-羥基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮步驟1.制備3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚將3-羥基吲哚(1.00g，7.51mmol)加入100mL園底燒瓶中，隨后加入TBDMSCl(11.3mL，1.0M的THF溶液)。加入咪唑(0.767g，11.3mmol)，隨后加入DBU(0.057g，0.38mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h，然后濃縮，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。步驟2.制備3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(0.600g，2.42mmol)加入100mL園底燒瓶中，隨后加入100mLTHF，隨后加入DMAP(0.311g，2.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.556g，2.55mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物3h，然后濃縮，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。步驟3.制備3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.44mol)和100mlTHF加入100mL園底燒瓶中。將反應(yīng)冷卻至-78℃，然后在30min內(nèi)緩慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.93mL，1.6mmol)。然后在-78℃下攪拌該溶液2h，然后一次性加入草酸二甲酯(0.425g，3.60mmol)。在-78℃下攪拌混合物10min，然后升溫至0℃保持1.5h。用水(100mL)猝滅混合物，濃縮。用柱層析Hex/EtOAC(1∶1)純化殘余物，提供純度為80％的物料。該物料無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)入下一步反應(yīng)。步驟4.制備3-(3-羥基-1H-吲哚-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮將3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.030g，0.090mmol)加入100mL園底燒瓶中，隨后加入1，2-苯二胺(0.010g,0.094mmol)和AcOH(3mL)。然后在100℃下加熱該混合物18。然后濃縮，用HPLC純化該混合物。LCMS∶RT＝2.94min.，[M+H]+＝278.7。實(shí)施例304制備3-[3-氨基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮將N′-乙?；?3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰肼(carbohydrazide)氨基甲酸酯(用生成實(shí)施例56所述的實(shí)驗(yàn)方法制備，0.200g，0.492mmol)加入30mL園底燒瓶中，隨后加入5mLDMF/苯(1/1)。加入P2O5(0.284g，2.46mmol)，在100℃下加熱反應(yīng)物18h。將該混合物冷卻至室溫，然后加入10％Pd/C(100mg)，將氣氛轉(zhuǎn)換為H2。攪拌混合物過(guò)夜，然后用水(30mL)稀釋?zhuān)肊tOAc(3×30mL)萃取混合物。殘余物用HPLC純化，提供0.009g紅色固體(5％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，11.06(s，1H)，8.55(s，1H)，7.70(m，1H)，7.62(d，1H)，7.33(s，1H)，7.25(m，1H)，2.58(s，3H)；LCMSRT＝2.32min；[M+H]＝359.3.實(shí)施例307制備3-氨基-N-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺步驟1.制備N(xiāo)-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊胺向環(huán)戊酮(2.00g，23.8mmol)和2-甲氧基乙胺(1.78g，23.8mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.05g，33.3mmol)，隨后加入AcOH(1.36mL，23.8mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。加入飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)，然后用CH2Cl2萃取(2×)。用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮合并的有機(jī)層，提供0.70g(20.5％)黃色油狀粗游離堿，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.37-3.33(m，2H)，3.21(s，3H)，2.98-2.95(m，1H)，2.63-2.58(t，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，1.27-1.17(m，2H).LCMSRT＝0.76min；[M+H]+＝144.2.步驟2.制備3-氨基-N-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺用實(shí)施例307步驟1的產(chǎn)物和3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫-2-喹喔啉基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例22)，使用實(shí)施例56的方法，得到3-氨基-N-環(huán)戊基-N-(2-甲氧基乙基)-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，為紅色固體(50mg，39％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，10.81(s，1H)，7.94(s，1H)，7.79-7.74(d，1H)，7.46-7.41(d，1H)，7.38-6.98(m，6H)，4.24-4.12(m，1H)，3.58-3.20(m，7H)，1.82-1.58(m，6H)，1.45-1.36(m，2H).LCMSRT＝2.74min；[M+H]+＝446.2.實(shí)施例319制備5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯步驟1.制備N(xiāo)-(2-甲氧基乙基)-N-3-二甲基-4-硝基苯胺向裝有回流冷凝器的園底燒瓶中加入5-氟-2-硝基甲苯(10g，65.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷溶液(150mL)。將N-(2-甲氧基乙基)甲胺(21mL，200mmol)加入攪拌中的溶液，在80℃下加熱反應(yīng)物3h。冷卻至室溫后，用層析純化該產(chǎn)物，得到10.5g(72％)黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)∶δ2.62(s，3H)，3.01(s，3H)，3.24(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.57-3.61(m，2H)，6.58-6.62(m，2H).步驟2.N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-胺將N-(2-甲氧基乙基)-N-3-二甲基-4-硝基苯胺(9.5g，42mmol)和DMF(200mL)加入裝有回流冷凝器的園底燒瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇(6.0g.50mmol)和吡咯烷(3.6g，50mmol)，將反應(yīng)物加熱回流3h。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)性成分，將油性殘余物溶于DMF(100mL)。在氬氣下將該溶液加到10％Pd/C(950mg)中。用氣球?qū)夥辙D(zhuǎn)換為H2，在室溫下將反應(yīng)物攪拌17h。然后除去H2，在氬氣保護(hù)下經(jīng)Celite_過(guò)濾該混合物。然后除去溶劑，產(chǎn)物用層析純化。所需產(chǎn)物為紅色油(7.9g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.83(m，4H)，3.22(s，3H)，2.39-2.43(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，6.22-6.24(m，1H)，6.72-6.76(d，1H)，6.81(s，1H)，7.18-7.23(m，2H)，10.61(brs，1H)；LCMSRT＝0.27min；[M+H]+＝205.09.步驟3.制備5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-胺(7.8g，38mmol)，使用在實(shí)施例12步驟1中所述方法，得到5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為無(wú)色固體(7.2g，61％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，9H)，2.90(s，3H)，3.21(s，3H)，3.40-3.45(m，4H)，6.43-6.46(m，1H)，6.75-6.84(m，2H)，7.46-7.50(d，1H)，7.78-7.83(d，1H).步驟4.制備5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯使用在實(shí)施例18步驟2中所述方法，由5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，得到5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，為油狀物(3.5g，12mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，9H)，3.93(3，3H)，3.21(s，3H)，3.41-3.58(m，4H)，6.85(m，1H)，7.05-7.13(d，1H)，7.25(s，1H)，7.75-7.79(d，1H).步驟5.制備3-{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-2-基}-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮使用在實(shí)施例12步驟3中所述方法，由5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(240mg,0.62mmol)和1，2-二氨基-4,5-二甲苯(69mg，0.64mmol)，得到3-{5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1H-吲哚-2-基}-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮，為紅色粉末(204mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，6H)，2.83(s，3H)，3.20(s，3H)，3.38-3.51(m，4H)，6.80-6.85(m，1H)，7.09(s，1H)，7.36-7.40(d，1H)，7.55-7.61(1H)，11.19(s，1H)，12.41(s，1H)；LCMSRT＝1.86min；[M+H]+＝377.46.實(shí)施例336-337制備2-[7-(4-氟苯基)-3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈和2-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈步驟1.制備(4′-氟-3-硝基聯(lián)苯-4-基)胺將N2通入4-溴-6-硝基苯胺(3.0g，14mmol)的DME溶液(25mL)中，使發(fā)泡10min，然后加入1，1′-雙(二苯基膦基-二茂鐵)二氯化鈀(II)絡(luò)合物與CH2Cl2(1∶1)(0.60g，0.69mmol)、1.0MNa2CO3(35mL，35mmol)溶液及4-氟苯基硼酸(2.0g，15mmol)。用氮使該反應(yīng)混合物再發(fā)泡10min，然后在60℃加熱1h。用水猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取(3×)。用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮合并的有機(jī)層，得到粗殘余物，將其用己烷/EtOAc＝3/1層析，得到2.8g(88％)橙色固體產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(s1H)，7.75-7.73(d，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.53(s，2H)，7.27-7.11(m，2H)，7.09-7.08(d，1H).步驟2.制備4′-氟聯(lián)苯-3，4-二胺在氬氣下，向干燥的燒瓶中加入10％Pd/C(0.013g)。加入MeOH(100mL)和(4′-氟-3-硝基聯(lián)苯-4-基)胺(2.71g，11.7mmol)，然后將氣氛轉(zhuǎn)換為氫氣，在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。經(jīng)Celite過(guò)濾，用MeOH洗滌，濃縮反應(yīng)混合物，提供2.26g(96％)紫色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.44(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.78(s，1H)，6.67-6.64(d，1H)，6.55-6.53(d，1H)，4.59-4.54(d，4H).LCMSRT＝1.74min；[M+H]+＝203.2.步驟3.制備2-[7-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈和2-[6-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-腈將4′-氟聯(lián)苯-3，4-二胺(2.28g，11.3mmol)和2-[甲氧基(氧代)乙?；鵠-1H-吲哚(5)(2.33g，10.3mmol)的AcOH溶液(10mL)在100℃下加熱過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋。過(guò)濾，用水洗滌(5×)，在烘箱中干燥黃色固體沉淀，提供3.11g(80％)黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6δ12.83-12.79(d，1H)，12.21-12.19(d，1H)，8.24(d，1H)，8.05-7.64(m，6H)，7.55-7.32(m，4H).LCMSRT＝3.49min；[M+H]+＝381.3.實(shí)施例354制備3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺步驟1.制備2-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺將盛在小瓶中的雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)(0.164g，0.220mmol)加入2，3-二氯喹喔啉(0.669g，3.36mmol)、(5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]磺?；鶀-1H-吲哚-2-基)硼酸(0.700g，2.24mmol)、NaHCO3(0.951g，8.97mmol)，隨后加入DME(5mL)。將水(0.5mL，鼓泡通入氮?dú)?0分鐘)加入該反應(yīng)物中，將混合物加熱至75℃，保持1h。另加入10mol％Pd，攪拌混合物1.5h。消耗完硼酸后真空濃縮反應(yīng)物，用HPLC純化殘余物，提供0.300g棕色固體(31％)。1HNMR(DMSO-ds)δ12.39(s，1H)，8.22(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.74(dd，1H)，7.81(dd，1H)，3.46(t，2H)，3.23(s，3H)，3.13(t，2H)，2.72(s，3H)；LCMSRT＝3.34min；[M+H]＝431.1.步驟2.制備N(xiāo)-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺將2-(3-氯喹喔啉-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.280g，0.650mmol)溶于AcOH(20mL)中，加熱回流(130℃)18h。真空除去溶劑，用EtOAc吸收殘余物。用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)層，濃縮，得到紅色固體產(chǎn)物(0.250g，93％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.69(d，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34(d，1H)，3.44(t，2H)，3.21(s，3H)，3.10(t，2H)，2.68(s，3H)；LCMSRT＝2.71min；[M+H]＝413.6.步驟3.制備N(xiāo)-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺用在實(shí)施例2中所述的方法，由N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.100g，0.240mmol)得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺的深黃色固體(0.085g，76％)。該物料無(wú)需純化或鑒定即可使用。步驟4.制備3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺用在實(shí)施例3中所述的方法，由N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺(0.085g，0.160mmol)得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-磺酰胺的紅色固體(0.012g，17％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(s，1H)，11.16(s，1H)，8.40(s，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，3.44(t，2H)，3.12(s，3H)，3.09(t，2H)，2.71(s，3H)；LCMSRT＝2.59min；[M+H]＝428.5，實(shí)施例375制備苯氨基甲酸[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯步驟1.制備苯氨基甲酸[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基]-1H-吲哚-5-基]甲酯在室溫下，向3-[5-(羥甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-基]喹喔啉-2(1H)-酮(實(shí)施例156，0.100g，0.290mmol)的無(wú)水DMF(5mL)溶液中加入異氰酸苯酯(0.193g，1.62mmol)，在80℃下攪拌該琥珀色溶液24h。用CH2Cl2(20mL)稀釋反應(yīng)物，然后用硅膠層析(己烷/EtOAc)純化，得到0.099g黃色固體(72％)。TLC∶Rf＝0.80(50％己烷/EtOAc)∶LC-MS(ESI)[M+H]+＝456.2和[M+Na]+＝478.1，于RT＝3.48分鐘。步驟2.制備苯氨基甲酸[3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯將苯氨基甲酸[3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲酯(0.040g，0.09mmol)的冰AcOH溶液(12mL)超聲1h，然后將鐵粉(325目，0.100g，1.79mmol)加入到非常澄清的黃色懸浮液中。在室溫、氮?dú)庀?，將該混合物攪?h。緩慢加入飽和NaHCO3(300mL)猝滅該紅色懸浮液?；旌衔镉肊tOAc萃取(2×300mL)。干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮合并的有機(jī)層，得到0.026g紅色固體(70％)。TLC∶Rf＝0.61(50％己烷/EtOAc)∶LC-MS(ESI)[M+H]+＝426.2，于RT＝2.87分鐘。實(shí)施例418制備3-氨基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸環(huán)己酯在室溫下，向SOCl2(20.0mL，272mmol)溶液中加入3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-甲酸(實(shí)施例22，250mg，0.710mmol)，然后將生成的棕色懸浮液在85℃加熱4h。減壓濃縮懸浮液，真空干燥殘余物24h，得到262mg3-硝基-2-(3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰氯(carbonylchloride)，為淺黃色固體。將3-硝基-2-(3-氧代-3,4-二氫喹喔啉-2-基)-1H-吲哚-5-碳酰氯(0.07g，0.19mmol)和CH2Cl2(3mL)加入250mL園底燒瓶中。向其中加入環(huán)己醇(0.03mL，0.38mmol)和Et3N(0.03mL，0.21)，在60℃下攪拌該反應(yīng)物18h。加入SnCl2(0.43g，1.9mmol)，在60℃下攪拌反應(yīng)物12h。用水(30mL)和DMF(100mL)稀釋反應(yīng)物。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)，用HPLC純化合并的有機(jī)物。濃縮合并的流分，提供0.026g紅色固體(33％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，11.19(s，1H)，8.58(s，1H)，7.78(m，1H)，7.54(d，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，4.93(m，1H)，1.98-1.55(m，10H)；LCMSRT＝3.38min；[M+H]＝403.3.用上述方法，或通過(guò)其它本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，使用易得和/或本文所述的適當(dāng)?shù)脑希軌蛉菀字苽浔景l(fā)明化合物的變體。通常，用本領(lǐng)域已知的方法可在在最后分離和純化化合物時(shí)就地制備需要的本發(fā)明化合物的鹽。例如可通過(guò)使已純化的化合物的游離堿或游離酸形式分別與適合的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸；或適合的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，然后分離所形成的鹽制備需要的鹽。例如在堿性化合物的情形中，在適合的溶劑如THF中，用無(wú)水HCl處理所述游離堿，然后將該鹽分離為鹽酸鹽。在酸性化合物的情形中，例如通過(guò)在適合的溶劑如醚中，用無(wú)水氨處理游離酸，然后分離該銨鹽可得到鹽。這些方法為常規(guī)方法，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。通過(guò)常規(guī)方法，例如通過(guò)在酸催化劑的幫助下使羧酸化合物與醇反應(yīng)，或通過(guò)在Mitsunobu條件下使羧酸化合物與醇反應(yīng)可得到在本文中出現(xiàn)的化合物的酯。通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可完成對(duì)本發(fā)明化合物的異構(gòu)體的純化，以及對(duì)所述異構(gòu)體混合物的分離。本發(fā)明化合物的組合物可通過(guò)給予有需要的患者用本發(fā)明化合物適當(dāng)配制的藥用組合物，達(dá)到需要的藥理學(xué)作用。根據(jù)本發(fā)明，所述患者為需要治療(包括預(yù)防性治療)特殊病癥或疾病的哺乳動(dòng)物包括人。因此本發(fā)明包括由藥學(xué)上可接受的載體和藥物有效量的本發(fā)明化合物或其鹽或酯組成的藥用組合物。藥學(xué)上可接受的載體是在活性成分的有效活性濃度下對(duì)患者相對(duì)無(wú)毒或無(wú)害的任何載體，以使與載體有關(guān)的任何付作用不損害活性成分的有益作用。藥物有效量的化合物是對(duì)所治療的特定病癥能夠產(chǎn)生或發(fā)揮影響的量。本發(fā)明化合物可與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體用任何有效的常規(guī)劑量單位包括即釋、緩釋以及定時(shí)釋放制劑，經(jīng)口服、腸胃外、局部、鼻腔、眼內(nèi)、耳內(nèi)、舌下、直腸、陰道等給藥。對(duì)于口服給藥，可將所述化合物配制成固體或液體制劑例如膠囊劑、丸劑、片劑、藥片、錠劑、melts、散劑、溶液劑、懸浮液或乳劑，可按本領(lǐng)域已知的制備藥用組合物的方法制備。固體單位劑型可以是含例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑以及惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米淀粉的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將本發(fā)明化合物與常規(guī)片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，意欲給藥后輔助片劑崩解和溶出的崩解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、瓜兒膠、黃芪膠、阿拉伯膠，意欲改善片劑顆粒流動(dòng)性和防止片劑物料與片劑沖模和沖頭表面粘附的潤(rùn)滑劑例如滑石粉、硬脂酸，或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅、染料、著色劑、矯味劑如歐薄荷、冬青油，或草梅香精，意欲增強(qiáng)片劑外觀品質(zhì)，使之為患者更容易接受的材料一起制片。用于口服液體劑型的適合的賦形劑包括磷酸氫二鈣和稀釋劑如水、醇例如乙醇、苯甲醇、聚乙醇類(lèi)(polyethylenealcohols)，添加或不加添藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。可用各種其它材料包衣，或另外修飾劑量單位的物理型式。例如片劑、丸劑或膠囊劑可用蟲(chóng)膠、蔗糖或兩者一起包衣?？煞稚⒌姆勰┖皖w粒適合制備水溶性懸浮液。它們提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適合的分散劑和濕潤(rùn)劑及懸浮劑為以上已舉例所述的哪些。也可以使用其它的賦形劑例如上述的哪些甜味劑、矯味劑及著色劑。本發(fā)明的藥用組合物也可以是水包油的乳劑的形式。油相可以為植物油如液體石蠟或植物油的混合物。適合的乳化劑可以是(1)天然存在的膠如阿拉伯膠和黃芪膠；(2)天然存在的磷脂如大豆和卵磷脂；(3)從脂肪酸衍生的酯或偏酯例如司盤(pán)-80；(4)所述偏酯與環(huán)氧乙烷縮合的產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和矯味劑。油性懸浮液也可通過(guò)在使活性成分懸浮在植物油如花生油、棕櫚油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中配制。油性懸浮液可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液也可含有一種或多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑；以及一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這種制劑也可含有緩和劑和防腐劑例如尼泊金甲酯和丙酯，矯味劑及著色劑。本發(fā)明化合物也可腸胃外即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、肌肉內(nèi)，或腹膜，用生理上可接受的藥用載體稀釋的化合物的注射劑量給藥，所述藥用載體可以是無(wú)菌液體或液體的混合物例如水、鹽水、葡萄糖水溶液及有關(guān)糖溶液；醇例如乙醇、異丙醇，或十六醇、二醇例如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮醇例如2，2-二甲基-1，1-二氧戊環(huán)-4-甲醇；醚例如聚(乙二醇)400；油；脂肪酸；脂肪酸酯；或脂肪酸甘油酯；或乙?；舅岣视王?，加入或不加入藥學(xué)上可接受的表面活性劑例如皂或洗滌劑；懸浮液例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，或羧甲基纖維素，或乳化劑及其它藥用輔劑?？捎糜诒景l(fā)明的腸胃外制劑的示例性油為石油、動(dòng)物油、植物油或合成來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、棕櫚油、凡士林及礦物油。適合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合的脂肪酸酯例如是油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適合的皂包括脂肪酸堿金屬、銨及三乙胺鹽，適合的洗滌劑包括陽(yáng)離子洗滌劑例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡啶鎓及烷基胺乙酸酯；陰離子洗滌劑例如磺酸烷基、芳基及烯烴酯；硫酸烷基、烯烴、醚及單甘油酯及磺基琥珀酸酯；非離子洗滌劑例如氧化脂肪胺、脂肪酸鏈烷醇酰胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑例如烷基-β-氨基丙酸，及2-烷基咪唑啉季銨鹽及其混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物溶液通常含約0.5％至約25％(重量)活性成分。也可有利地使用防腐劑和緩沖劑。為使消除或使注射部位的刺激最小化，這類(lèi)組合物可含有親水-親油平衡值(HLB)約12至約17的非離子表面活性性劑。這種制劑中的表面活性劑的量為約5％至約15％(重量)。所述表面活性劑可以是具有以上HLB的單一成分；或具有需要的HLB的兩種或更多種成分的混合物。用于腸胃外制劑的示例性的表面活性劑是一類(lèi)脂肪酸聚乙烯脫水山梨醇酯，例如司盤(pán)-80和環(huán)氧乙烷與疏水堿通過(guò)環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合形成的高分子量加合物。藥用組合物可以為無(wú)菌注射水溶性懸浮液。這種懸浮液可用適合的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯膠；可天然產(chǎn)生的磷脂如卵磷脂的分散劑或濕潤(rùn)劑；烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯；烯化氧與長(zhǎng)鏈脂肪醇例如十七乙烯氧基鯨蠟醇縮合的產(chǎn)物；環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯如聚山梨酯-80的縮合產(chǎn)物；或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和無(wú)水己糖衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯的分散劑或濕潤(rùn)劑按照已知方法配制。無(wú)菌注射制劑也可為無(wú)菌注射溶液或在無(wú)毒的腸胃外注射可接受的稀釋劑或溶劑中的懸浮液?？捎玫南♂寗┗蛉軇槔缢?、林格氏液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，通常使用無(wú)菌固定的油作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用任何刺激性小的固定油包括合成的甘油一或二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。本發(fā)明組合物也可以栓劑劑型直腸給藥?？赏ㄟ^(guò)將藥物與適合的在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中熔融釋放藥物的無(wú)刺激性賦形劑混合制備這些組合物。這樣的材料是例如可可脂和聚乙二醇。用于本發(fā)明方法中的另一種制劑運(yùn)用透皮遞藥裝置(“貼劑”)。用這種透皮貼劑提供不間斷或間斷按受控量輸注本發(fā)明化合物。用于傳遞藥物的透皮貼劑的構(gòu)建和使用在本領(lǐng)域是眾所周知的(見(jiàn)例如1991年6月11授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,023,252，通過(guò)引用結(jié)合到本文中)?？蓪⑦@種貼劑制成連續(xù)的、脈沖的或按需要傳遞藥物。腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、高分子微球和高分子凝膠制劑?？赡苄枰虮匦柰ㄟ^(guò)機(jī)械傳遞裝置給予患者藥用組合物。用于傳遞藥物的機(jī)械傳遞裝置的構(gòu)建和使用在本領(lǐng)域是眾所周知的。直接給藥技術(shù)如將藥物直接給予腦通常涉及將藥物傳遞導(dǎo)管置于患者心室系統(tǒng)以經(jīng)旁路繞過(guò)血腦屏障。一種這樣的用于將藥物運(yùn)送到身體的特定解剖部位的植入傳遞系統(tǒng)在1991年4月30日頒布的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,011,472中有描述。本發(fā)明的組合物也可含有其它常規(guī)藥學(xué)上可接受的復(fù)合成分，通常指需要或必需的載體或稀釋劑?？衫弥苽溥@樣的組合物適當(dāng)劑型的常規(guī)方法。這類(lèi)成分和方法包括在以下參考文獻(xiàn)中描述的哪些，各自通過(guò)引用結(jié)合到本文Powell，M.F.等″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations(腸胃外制劑用賦形劑概要)″PDAJournalofPharmaceuticalScience＆Technology1998，52(5)，238-311；Strickley,R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1(在美國(guó)上市的小分子治療藥物的腸胃外制劑)″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts(注射產(chǎn)品中的賦形劑及其用途)″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。能適合配制用于預(yù)定給藥途徑的組合物的常用藥物成分包括酸化劑(實(shí)例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸收劑(實(shí)例包括但不限于纖維素粉末和活性碳)；氣霧拋射劑(實(shí)例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；空氣置換劑(實(shí)例包括但不限于氮?dú)夂蜌鍤?；抗真菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西匹氯銨、氯代丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯基汞及硫柳汞)；抗氧化劑(實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實(shí)例包括但不限于嵌斷聚合物、天然和合成的橡膠、聚丙烯酸酯、聚烏拉坦、硅烷、聚硅氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無(wú)水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物)；攜帶劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、草梅糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、注射用抑菌氯化鈉及注射用抑菌水)；螯合劑(實(shí)例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實(shí)例包括但不限于FD&C紅色3號(hào)、FD&C紅色20號(hào)、FD&C黃色6號(hào)、FD&C藍(lán)色2號(hào)、D&C綠色5號(hào)、D&C橙色5號(hào)、D&C紅色8號(hào)、焦糖及氧化亞鐵紅)；澄清劑(實(shí)例包括但不限于皂土)；乳化劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、一硬脂酸甘油酯、卵磷脂、司盤(pán)-80、聚氧乙烯硬脂酸酯-50)；包囊劑(實(shí)例包括但不限于明膠和醋酞纖維素)；矯味劑(實(shí)例包括但不限于茴香油、桂皮油、可可、薄荷醇、桔油、歐薄荷油及香草醛)；濕潤(rùn)劑(實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；研磨(levigating)劑(實(shí)例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實(shí)例包括但不限于落花生油、礦物油、棕櫚油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白軟膏、黃軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強(qiáng)劑(透皮傳遞)(實(shí)例包括但不限于單羥基或多羥基醇、一價(jià)或多價(jià)醇；飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酸酯、飽和或不飽和二羧酸；精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實(shí)例包括但不限于鄰苯二酸二乙酯和甘油)；溶劑(實(shí)例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、注射用無(wú)菌水及沖洗用無(wú)菌水)；硬化劑(實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇、十六烷基酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物)；表面活性劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉及單棕櫚酸山梨坦)；懸浮劑(實(shí)例包括但不限于瓊脂、皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍質(zhì)及veegum)；甜味劑(實(shí)例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇及蔗糖)；片劑抗粘附劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊劑稀釋劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫二鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉降碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨醇及淀粉)；片劑包衣劑(實(shí)例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、醋酞纖維素及蟲(chóng)膠)；片劑直接壓片賦形劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫二鈣)；片劑崩解劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、聚克立林鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉及淀粉)；片劑助流劑(實(shí)例包括但不限于硅膠、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤(rùn)滑劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑避光劑(實(shí)例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實(shí)例包括但不限于carnuba蠟和白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟和石蠟)；等滲劑(實(shí)例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；粘度增稠劑(實(shí)例包括但不限于藻酸、白陶土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；以及濕潤(rùn)劑(實(shí)例包括但不限于heptadecaethyleneoxycetanol、卵磷脂、山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。相信本領(lǐng)于技術(shù)人員使用前述資料可充分利用本發(fā)明。盡管如此，以下為可用于本發(fā)明方法的藥用制劑的實(shí)施例。其僅為說(shuō)明目的，絕不在任何方面限制本發(fā)明。本發(fā)明的藥用組合物可按如下說(shuō)明無(wú)菌IV溶液用無(wú)菌注射水制備需要的本發(fā)明化合物的5mg/mL溶液，如必要可調(diào)節(jié)pH。將該溶液用無(wú)菌5％葡萄糖溶液稀釋至1-2mg/mL，在60min內(nèi)以IV輸注給藥。用干IV給藥的凍干粉針無(wú)菌制劑可用以下制備(i)100-1000mg本發(fā)明的需要的化合物凍干粉末；(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉；以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40。該制劑用無(wú)菌注射鹽水或5％葡萄糖溶液重新配制為10-20mg/mL濃度，用鹽水或5％葡萄糖溶液進(jìn)一步稀釋至0.2-0.4mg/mL，然后在15-60min內(nèi)大劑量IV或IV輸注給藥。肌肉注射懸浮液可制備用于肌肉注射的以下溶液或懸浮液50mg/mL需要的本發(fā)明水不溶性化合物5mg/mL羧甲基纖維素鈉4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化鈉9mg/mL苯甲醇硬殼膠囊劑通過(guò)向每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)硬明膠膠囊中填充100mg粉末狀活性成分；150mg乳糖；50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂制備大量的單位膠囊劑。軟明膠膠囊劑制備活性成分在可消化的油如大豆油、棉子油或橄欖油中的混合物，然后通過(guò)正相置換泵將混合物注射到熔化的明膠中形成含100mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌，干燥該膠囊?？蓪⒒钚猿煞秩苡诰垡叶?、甘油和山梨醇的混合物中制備可與水溶混的藥物混合物。片劑通過(guò)常規(guī)方法制備大量片劑，使劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg.淀粉和98.8mg乳糖。使用適當(dāng)?shù)乃院头撬园聞愿纳瓶诟?，改善外觀及穩(wěn)定性或延遲吸收。即釋片劑/膠囊劑這些為用常規(guī)和新方法制備的固體口服劑型。這些單位無(wú)需水口服立即溶出，然后釋放藥物。將活性成分與含成分如蔗糖、明膠、果膠和甜味劑的液體混合。通過(guò)冷凍干燥和固態(tài)萃取技術(shù)將這些液體固化為固體片劑或囊型片劑?？蓪⒄承詮椥院蜔釓椥缘奶呛途酆衔锘蚺蒡v成分與藥物一起壓縮，產(chǎn)生無(wú)需水預(yù)計(jì)即釋的多孔基質(zhì)。治療藥理學(xué)病癥的方法本發(fā)明還涉及使用本文所述化合物或組合物治療或預(yù)防，或在制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物增殖過(guò)度病癥的藥物中的方法。該方法包括給予有需要的患者(或哺乳動(dòng)物)，包括人一定量的有效治療或預(yù)防所述病癥的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或本發(fā)明的組合物。增殖過(guò)度病癥包括但不限于實(shí)體瘤如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭和頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠(yuǎn)端瘤轉(zhuǎn)移。這些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明化合物用作預(yù)防或化學(xué)預(yù)防藥物以預(yù)防本文所述的哺乳動(dòng)物增殖過(guò)度病癥的方法。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物包括人一定量的有效延遲或減少所述病癥發(fā)作的本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。乳腺癌的實(shí)例包括但不限于侵襲性管癌、侵襲性小葉癌、原位管癌及原位小葉癌。心血管系統(tǒng)增殖過(guò)度病癥的實(shí)例包括但不限于再狹窄。呼吸道癌的實(shí)例包括包括但不限于小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細(xì)胞瘤。腦癌的實(shí)例包括但不限于腦干和hypophtalmic神經(jīng)膠質(zhì)瘤；小腦和大腦星型細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)外胚層及松果體瘤。神經(jīng)系統(tǒng)瘤包括但不限于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。男性生殖器官瘤包括但不限于前列腺和睪丸癌。女性生殖器官癌包括但不限于子宮內(nèi)膜、宮頸、卵巢、陰道、外陰癌以及子宮癌。消化道瘤包括但不限于肛門(mén)、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食管、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸及唾液腺癌。尿道瘤包括但不限于膀胱、陰莖、腎、腎盂、輸尿管及尿道癌。眼癌包括但不限于眼內(nèi)黑色素瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不限于肝細(xì)胞癌(有或無(wú)纖維改變的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽道癌)以及混合性肝細(xì)胞膽管癌。皮膚癌包括但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性黑色素瘤、默可爾細(xì)胞皮膚癌以及非黑色素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉/喉咽/鼻咽/口咽癌；嘴唇及口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS-相關(guān)的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織瘤、骨肉瘤、惡性皮膚纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤以及橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性骨髓白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞瘤、慢性骨髓性白血病以及毛狀細(xì)胞白血病。這些病癥在人體中已完全鑒定，其在其它哺乳動(dòng)物中也存在相似病原學(xué)，也可通過(guò)給予本發(fā)明化合物和/或藥用組合物治療。例如通過(guò)下述體外腫瘤細(xì)胞增殖活性試驗(yàn)可以說(shuō)明本發(fā)明化合物的用途。體外瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)與臨床環(huán)境的抗腫瘤活性之間的聯(lián)系已在本領(lǐng)域很充分地確定。例如紫杉醇(Silvestrini等StemCells1993，11(6)，528-35)、紫杉萜(Bissery等AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)以及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(Edelman等CancerChemotherPharmacol1996，37(5)385-93)的治療實(shí)用性已用體外腫瘤增殖試驗(yàn)證明。本發(fā)明化合物及組合物證明有抗增殖活性，因此可用于治療以上列舉的適應(yīng)癥，例如增殖過(guò)度病癥介導(dǎo)的適應(yīng)癥。增殖過(guò)度病癥介導(dǎo)的適應(yīng)癥表示疾病或病癥的進(jìn)程至少部分通過(guò)增殖進(jìn)行。以下試驗(yàn)是方法之一，通過(guò)其可測(cè)定與治療本文中指出的病癥相關(guān)的化合物活性。體外腫瘤模型試驗(yàn)可按如下對(duì)抗增殖活性的測(cè)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。將人腫瘤細(xì)胞系如HCT-116在供應(yīng)商(CCL-247，AmericanTypeCultureCollection，Manassas，VA,USA)推薦的條件下培養(yǎng)。為制備試驗(yàn)板，以單一細(xì)胞懸浮液方式將細(xì)胞從培養(yǎng)碟中移除，然后以5000個(gè)細(xì)胞/孔在96孔板上接種。將上式1舉例的測(cè)試化合物溶于100％二甲基亞砜，使?jié)舛葹?0mmol/L，然后稀釋至適當(dāng)濃度，以使最終二甲基亞砜在培養(yǎng)基中的濃度不超過(guò)0.25％。接種細(xì)胞后第二天，將測(cè)試化合物以適當(dāng)稀釋濃度加入培養(yǎng)基中，然后在正常細(xì)胞培養(yǎng)條件下讓細(xì)胞與測(cè)試化合物保持接觸72小時(shí)。用CellTiter-Glo檢測(cè)試劑盒，按制造商(Promega，MaSson,WI，USA)提供的說(shuō)明書(shū)測(cè)量抑制活性。抑制生長(zhǎng)％用公式抑制％＝(有測(cè)試化合物的值/無(wú)測(cè)試化合物的值)×100計(jì)算。將本發(fā)明的代表性化合物在以上試驗(yàn)中測(cè)試，證明有活性。另外，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療血管生成相關(guān)病癥，或用于制備治療血管生成相關(guān)病癥的藥物。已知有多種疾病與血管生成有關(guān)，例如眼血管再生疾病、血管再生性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維組織形成、血管瘤、血管纖維瘤、牛皮癬、與老年相關(guān)的黃斑變性、成血管細(xì)胞瘤、疼痛和炎癥如類(lèi)風(fēng)濕或風(fēng)濕炎癥包括關(guān)節(jié)炎、及腫瘤病包括例如所謂實(shí)體瘤和流體瘤如白血病。本發(fā)明化合物作為血管生成抑制劑也可用于控制實(shí)體瘤生長(zhǎng)如乳腺、前列腺、肺、胰腺、腎、結(jié)腸以及宮頸癌、黑色素瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移等在本領(lǐng)域眾所周知的疾病。直徑小于約1-2mm的腫瘤可接受通過(guò)直接擴(kuò)散進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的氧和營(yíng)氧。但是，公認(rèn)血管生成是腫瘤生長(zhǎng)超過(guò)該直徑的先決條件。在抑制腫瘤血管生成中起重要作用的主要機(jī)理包括抑制血管尤其是毛細(xì)血管生長(zhǎng)而成為靜止血管瘤，由于實(shí)現(xiàn)了調(diào)亡與增殖之間的平衡，導(dǎo)致無(wú)凈余的腫瘤生長(zhǎng)。另一個(gè)治療途徑是由于抑制了與腫瘤有關(guān)的血管生成，減少或防止腫瘤細(xì)胞通過(guò)血流在全身遷移。另外可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，以避免內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周?chē)M織施加旁分泌生長(zhǎng)刺激作用，內(nèi)皮細(xì)胞通常是血管的襯里?？砂慈缦聦?duì)抗血管生成活性的測(cè)量進(jìn)行評(píng)價(jià)Xenograph腫瘤模型試驗(yàn)第0天給雌性Ncr裸小鼠[TaconicLaboratories，NY]皮下接種5×106MDA-MB-231乳腺腫瘤細(xì)胞(NCl，MD)。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約75至150mm3時(shí)，將患腫瘤的動(dòng)物隨機(jī)分成幾組，每組10只小鼠，然后接受媒介物或測(cè)試化合物的治療。所有測(cè)試化合物用PEG400∶乙醇∶50mM甲磺酸(40∶10∶50，1v/v)媒介物配制，口服給藥14天。給藥體積為0.1mL-試驗(yàn)物質(zhì)/10g體重或10mL/kg。在研究期間，每2或3天用電子卡鉗測(cè)量每個(gè)瘤的長(zhǎng)度和寬度，在每個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)按公式[長(zhǎng)度(mm)×寬度(mm)2]/2計(jì)算腫瘤體積。同時(shí)也記錄動(dòng)物的體重。給予化合物后，每天觀察所有動(dòng)物的臨床體征。在治療期結(jié)束時(shí)，切除對(duì)照組動(dòng)物和用測(cè)試化合物處理的動(dòng)物的腫瘤，用10％緩沖福爾馬林固定，然后埋入石蠟中。制備用于免疫組織化學(xué)的組織切片，然后用抗-CD31抗體(sc-1506，SantaCruz，CA)染色，按制造商的說(shuō)明用ABC試劑盒(Vector,Burlingame，CA)顯影。相對(duì)于未處理腫瘤的作為總面積百分率的CD31的染色量用ImageProPlus(MediaCybernetics，SilverSpring，MD)軟件測(cè)定切片影像來(lái)確定。在以上試驗(yàn)中測(cè)試本發(fā)明的代表性化合物，發(fā)現(xiàn)其有減小腫瘤體積和抑制血管生成的活性。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗(yàn)和通過(guò)用于檢測(cè)預(yù)防和/或治療以上確定的哺乳動(dòng)物病癥的標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試，然后通過(guò)將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果比較，根據(jù)以上和其它的已知標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)評(píng)價(jià)預(yù)防和/或治療上述疾病或病癥的化合物，可容易測(cè)得預(yù)防和/或治療每種預(yù)定適應(yīng)癥的本發(fā)明化合物的有效劑量。根據(jù)給藥時(shí)要考慮的事項(xiàng)如所用具體化合物和劑量單位、給藥的方式、療程(包括預(yù)防治療)、接受治療患者的年齡和性別，以及欲預(yù)防和/或治療病癥的性質(zhì)和程度，預(yù)防和/或治療這些病癥之一的活性成分的給藥量可能變化很大。給藥的活性成分的總量通常為每天約0.001mg/kg至約300mg/kg，而優(yōu)選約0.10mg/kg至約150mg/kg體重。單位劑量可含約0.5mg至約1500mg活性成分，每天可一次或多次給藥。每天的注射包括靜脈、肌肉、皮下注射和胃腸外注射以及使用輸注技術(shù)的給藥劑量?jī)?yōu)選為總體重的0.01mg/kg至200mg/kg。每天的直腸給藥方案優(yōu)選為總體重的0.01mg/kg至200mg/kg。每天的陰道給藥方案優(yōu)選為總體重的0.01至200mg/kg。每天局部給藥方案優(yōu)選為0.1mg至200mg，一天一次到四次。透皮藥物濃度優(yōu)選為維持每天劑量0.01至200mg/kg的所需量。每天的吸入給藥方案優(yōu)選為總體重的0.01至100mg/kg。當(dāng)然對(duì)于每個(gè)患者來(lái)說(shuō)，開(kāi)始和持續(xù)的具體給藥方案根據(jù)主治診斷醫(yī)師確定的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、使用的具體化合物的活性、患者的年齡及一般狀態(tài)、給藥次數(shù)、給藥途徑、藥物排泄的速度聯(lián)合用藥等而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)常規(guī)預(yù)防和/或治療試驗(yàn)確定本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或組合物所需的給藥模式和給藥次數(shù)。本發(fā)明化合物可作為單獨(dú)的藥物，或與一種或多種其它藥物聯(lián)合給藥，其中所述聯(lián)合不會(huì)造成不可接受的不良作用。例如本發(fā)明化合物可與其它抗增殖過(guò)度或其它適應(yīng)癥的藥物等，以及與其混合物及其組合藥物聯(lián)合。例如可加入組合物的任選的抗增殖過(guò)度藥物包括但不限于通過(guò)引用結(jié)合到本文的MerckIndex第11版(1996)的癌癥化療給藥方案中列舉的化合物例如天冬氨酸酶、博來(lái)霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮介、順鉑、L-天冬酰胺酶、環(huán)磷酰胺、阿糖胞酐、達(dá)卡巴嗪、放線霉素D、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟嘧啶、六甲基蜜胺、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、左旋葉酸、落莫司汀、氮介、6-巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴嗪、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥(niǎo)嘌呤、托泊替康、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿及長(zhǎng)春酰胺。其它適合用于本發(fā)明組合物的抗增殖過(guò)度藥物包括但不限于通過(guò)引用結(jié)合到本文的Goodman和Gilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(第九版)，第1225-1287頁(yè)，Molinoff等編輯，(1996)McGraw-Hill出版認(rèn)可的用于治療和/或預(yù)防腫瘤疾病的化合物例如氨基格魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉曲賓、白消安、己烯雌酚、2,2′-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤氧基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、單磷酸5-氟脫氧尿苷、磷酸氟達(dá)拉賓、氟甲睪酮、氟他胺、己酸羥基黃體酮、伊達(dá)比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法倉(cāng)、米托坦、紫杉醇、噴司他汀、N-磷?；阴；?L-天冬氨酸鹽(PALA)、普卡霉素、司莫他汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、塞替派、三甲基蜜胺、尿苷及長(zhǎng)春瑞賓。其它適合用于本發(fā)明組合物的抗增殖過(guò)度藥物包括但不限于其它抗癌藥物如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗腫瘤藥(epothilone)、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員用前述和本領(lǐng)域中可獲得的資料能夠充分利用本發(fā)明。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不偏離本文中闡明的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)或范圍的前題下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改和修飾應(yīng)該是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中代表含0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立選自H、鹵代、CF3、C(O)R9、任選被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任選被取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)2次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，條件是當(dāng)含1或2個(gè)N原子時(shí)，R1和R2各自必須為H，及R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成選自以下的環(huán)苯并、間二氧雜環(huán)戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代，條件是只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成環(huán)；R3選自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R4選自H、OH、鹵代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，各自任選被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN、CF3及任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)兩次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的噁二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、鹵代、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CF3、鹵素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5選自H、鹵代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6選自O(shè)H、NHR10、O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C3-C6)炔基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，N[(C3-C6)環(huán)烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C5-C6)環(huán)烷基和吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的嗎啉基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的硫代嗎啉基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、鹵代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的吡啶基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氫苯并咪唑基；R7選自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、鹵代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C4)烷氧基多達(dá)兩次取代；以及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R8選自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每個(gè)環(huán)部分任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取狀；R9選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任選被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R9還選自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10選自H、吲哚基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、鹵代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任選被CF3多達(dá)兩次取代的吡啶基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的咪唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的呋喃基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、鹵代和CN，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基及苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代、CF3及CN，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的苯并噻唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的噻唑基，任選被獨(dú)立選自CF3、(C3-C6)環(huán)烷基及(C1-C6)烷基的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的噻二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的苯基CN、鹵代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任選被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任選被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一個(gè)烷基任選被苯基取代，或任選被取代的(C1-C4)烷氧基，任選被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的吲唑基；R11和R12各自獨(dú)立選自H、F和Cl，條件是當(dāng)R11和R12中的一個(gè)為F或Cl時(shí)，另一個(gè)必須為H；X選自O(shè)、S、CH2及NH，和當(dāng)X為NH時(shí)，則NH上的H任選被以下基團(tuán)置換吡啶基、吡嗪基、苯基，或任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，通過(guò)置換部分中的任何H原子，部分任選被(C1-C4)烷基取代。2.權(quán)利要求1的化合物，其中代表含0個(gè)N原子的6元環(huán)。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立選自H、(C1-C3)烷氧基、F和CF3；R3選自H、NH2和NHC(O)(C1-C3)烷基；R4選自H、鹵代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，任選取代的苯基和任選取代的(C1-C4)烷基；以及R5選自H、(C1-C3)烷氧基、F和CN。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5選自H和F；和R4選自H、鹵代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，以及任選取代的(C1-C4)烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2各自為H；R3為NH2；R4為C(O)R6、S(O)2R7以及被N[(C1-C3)烷基]2和N[(C3-C6)環(huán)烷基][(C1-C3)烷基]任選取代的(C1-C4)烷基；R5為H；R6為N[(C1-C3)烷基]2和N[(C3-C6)環(huán)烷基][(C1-C3)烷基]，R7為N[(C1-C3)烷基]2；以及R11和R12各自為H。6.權(quán)利要求1的化合物，其中是含1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3選自H、NH2和NHC(O)(C1-C3)烷基；R4選自H、鹵代、(C1-C3)烷氧基、CN、C(O)R6、S(O)2R7、N[(C1-C3)烷基]2，任選取代的苯基和任選取代的(C1-C4)烷基；以及R5選自H、(C1-C3)烷氧基、F和CN。8.一種治療增殖過(guò)度疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中代表含0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立選自H、鹵代、CF3、C(O)R9、任選被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任選被取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)2次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，條件是當(dāng)含1或2個(gè)N原子時(shí)，R1和R2各自必須為H，及R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成選自以下的環(huán)苯并、間二氧雜環(huán)戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代，條件是只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成環(huán)；R3選自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R4選自H、OH、鹵代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，各自任選被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN、CF3及任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)兩次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的噁二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、鹵代、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CF3、鹵素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5選自H、鹵代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6選自O(shè)H、NHR10、O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C3-C6)炔基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，N[(C3-C6)環(huán)烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C5-C6)環(huán)烷基和吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的嗎啉基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的硫代嗎啉基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、鹵代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的吡啶基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氫苯并咪唑基；R7選自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、鹵代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C4)烷氧基多達(dá)兩次取代；以及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R8選自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每個(gè)環(huán)部分任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任選被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R9還選自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10選自H、吲哚基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、鹵代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任選被CF3多達(dá)兩次取代的吡啶基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的咪唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的呋喃基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、鹵代和CN，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基及苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代、CF3及CN，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的苯并噻唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的噻唑基，任選被獨(dú)立選自CF3、(C3-C6)環(huán)烷基及(C1-C6)烷基的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的噻二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的苯基CN、鹵代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任選被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任選被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一個(gè)烷基任選被苯基取代，或任選被取代的(C1-C4)烷氧基，任選被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的吲唑基；R11和R12各自獨(dú)立選自H、F和Cl，條件是當(dāng)R11和R12中的一個(gè)為F或Cl時(shí)，另一個(gè)必須為H；X選自O(shè)、S、CH2及NH，和當(dāng)X為NH時(shí)，則NH上的H任選被以下基團(tuán)置換吡啶基、吡嗪基、苯基，或任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，通過(guò)置換部分中的任何H原子，部分任選被(C1-C4)烷基取代。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述增殖過(guò)度疾病選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭和頸癌。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述增殖過(guò)度疾病選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。11.一種治療血管生成疾病的方法，所述方法包括給予有此需要的哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中代表含0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立選自H、鹵代、CF3、C(O)R9、任選被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任選被取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)2次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，條件是當(dāng)含1或2個(gè)N原子時(shí)，R1和R2各自必須為H，及R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成選自以下的環(huán)苯并、間二氧雜環(huán)戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代，條件是只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成環(huán)；R3選自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R4選自H、OH、鹵代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，各自任選被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN、CF3及任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)兩次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的噁二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、鹵代、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CF3、鹵素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5選自H、鹵代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6選自O(shè)H、NHR10、O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C3-C6)炔基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，N[(C3-C6)環(huán)烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C5-C6)環(huán)烷基和吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的嗎啉基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的硫代嗎啉基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、鹵代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的吡啶基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氫苯并咪唑基；R7選自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、鹵代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C4)烷氧基多達(dá)兩次取代；以及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R8選自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每個(gè)環(huán)部分任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任選被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R9還選自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10選自H、吲哚基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、鹵代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任選被CF3多達(dá)兩次取代的吡啶基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的咪唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的呋喃基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、鹵代和CN，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基及苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代、CF3及CN，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的苯并噻唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的噻唑基，任選被獨(dú)立選自CF3、(C3-C6)環(huán)烷基及(C1-C6)烷基的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的噻二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的苯基CN、鹵代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任選被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任選被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一個(gè)烷基任選被苯基取代，或任選被取代的(C1-C4)烷氧基，任選被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的吲唑基；R11和R12各自獨(dú)立選自H、F和Cl，條件是當(dāng)R11和R12中的一個(gè)為F或Cl時(shí)，另一個(gè)必須為H；X選自O(shè)、S、CH2及NH，和當(dāng)X為NH時(shí)，則NH上的H任選被以下基團(tuán)置換吡啶基、吡嗪基、苯基，或任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，通過(guò)置換部分中的任何H原子，部分任選被(C1-C4)烷基取代。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述血管生成疾病選自糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管纖維瘤、風(fēng)濕性炎性疾病、腫瘤病以及實(shí)體瘤生長(zhǎng)。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述血管生成病癥選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和胰腺癌。14.一種藥用組合物，所述組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中代表含0、1或2個(gè)N原子的6元芳環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立選自H、鹵代、CF3、C(O)R9、任選被多達(dá)兩個(gè)選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F及苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的(C1-C6)烷氧基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)2次取代，NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、NH(C1-C3)烷基、苯基、吡咯烷基和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立選自O(shè)H、F、苯基和(C1-C3)烷氧基，所述烷氧基任選被取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)2次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)2個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，條件是當(dāng)含1或2個(gè)N原子時(shí)，R1和R2各自必須為H，及R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成選自以下的環(huán)苯并、間二氧雜環(huán)戊烯并和咪唑并，所述咪唑并任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代，條件是只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R1和R2與它們連接的相鄰C原子一起形成環(huán)；R3選自H、(C1-C4)烷基、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、NHC(O)(C1-C4)烷基及NHC(O)苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R4選自H、OH、鹵代、CN、C(O)R6、S(O)2R7、OSi[(C1-C4)烷基]3、四唑基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，各自任選被以下取代基取代OH、F、OC(O)NH苯基、NHC(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]2、任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的(C1-C3)烷氧基，NHC(O)NH(C1-C3)烷基，其中所述烷基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，NHC(O)NH苯基，其中所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3、CN和NHC(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN和N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CN、CF3及任選被N[(C1-C3)烷基]2多達(dá)兩次取代的吡咯烷基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、吡咯烷基、及N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、F、(C1-C3)烷氧基及苯基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷基、F、(C1-C3)烷氧基和苯基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的噁二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷氧基、CN、(C1-C3)烷基、鹵代、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的C(O)(C1-C3)烷基(C1-C3)烷氧基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基的取代基取代的吡啶基，C(O)N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CF3、鹵素及(C1-C3)烷基的取代基取代的O-吡啶基；R5選自H、鹵代、CN、(C1-C6)烷氧基及(C1-C6)烷基；R6選自O(shè)H、NHR10、O-(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C3-C6)炔基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、F和苯基的取代基取代的(C1-C6)烷基，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基，N[(C1-C3)烷基]R8，其中[(C1-C3)烷基]任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，N[(C3-C6)環(huán)烷基](C1-C3)烷基，其中所述烷基被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C3)烷氧基、OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C5-C6)環(huán)烷基和吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基NH2、NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、NHC(O)(C1-C3)烷基、NHS(O)2(C1-C3)烷基、吡啶基、N[(C1-C3)烷基]C(O)NH(C1-C3)烷基、N[(C1-C3)烷基]C(O)(C1-C3)烷基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C3)烷氧基及吡咯烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的嗎啉基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的硫代嗎啉基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的哌嗪基吡嗪基、C(O)NH2、C(O)NH-苯基、C(O)-呋喃基、C(O)(C1-C3)烷基、C(O)NH(C1-C3)烷基、C(O)N[(C1-C3)烷基]R8、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2-苯基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷基、CN及CF3的取代基取代的吡啶基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、CN、鹵代、CF3和(C1-C3)烷氧基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C3)烷基OH、F、苯基、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、吡咯烷基、C(O)-吡咯烷基、及任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代的吡啶基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的哌啶基苯基、吡啶基、吡咯烷基及氧代-二氫苯并咪唑基；R7選自NH2、吡咯烷基、NH(C1-C3)烷基，所述烷基任選被(C1-C3)烷氧基多達(dá)兩次取代，NH-苯基，所述苯基任選被獨(dú)立選自以下的多達(dá)兩個(gè)取代基取代(C1-C3)烷基、CN、(C1-C4)烷氧基、鹵代和CF3，N[(C1-C3)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被(C1-C4)烷氧基多達(dá)兩次取代；以及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN；R8選自(C1-C3)烷氧基、吡啶基、哌啶基、吡喃基及苯基，其中每個(gè)環(huán)部分任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基的取代基取代；R9選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、OH、任選被以下取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、CF3及CN，N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)所述烷基獨(dú)立任選被OH、CN、N[(C1-C4)烷基]2、(C1-C4)烷氧基、S(O)2-苯基、S(O)2(C1-C3)烷基、苯基、呋喃基、四氫呋喃基、(C3-C6)環(huán)烷基和吡啶基取代，任選被N[(C1-C3)烷基]2取代的吡咯烷基，而且只有當(dāng)不含N原子時(shí)，R9還選自吡啶基、噻吩基及NHR10；R10選自H、吲哚基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基OH、F、苯基、(C1-C4)烷氧基、NHC(O)(C1-C3)烷基、S-(C1-C3)烷基、苯并咪唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、N[(C1-C4)烷基]2，其中每個(gè)烷基獨(dú)立任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CN、鹵代、CF3、S(O)2(C1-C3)烷基、S(O)2苯基及S(O)2NH2，任選被CF3多達(dá)兩次取代的吡啶基，任選被(C1-C3)烷基多達(dá)兩次取代的咪唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的呋喃基，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的吡咯烷基(C1-C4)烷氧基、(O)，及任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的(C1-C4)烷基OH、(C1-C3)烷氧基、F及苯基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的S(O)2-苯基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷基、鹵代和CN，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的吡唑基(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基及苯基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵代、CF3及CN，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的苯并噻唑基，任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的噻唑基，任選被獨(dú)立選自CF3、(C3-C6)環(huán)烷基及(C1-C6)烷基的多達(dá)兩個(gè)取代基取代的噻二唑基，任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下取代基取代的苯基CN、鹵代、CF3、N[(C1-C4)烷基]2、吲哚基、任選被C(O)NH(C1-C4)烷基取代的O-吡啶基、任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代的(C1-C4)烷基吡啶基、OH、(C1-C3)烷氧基、F和苯基，及任選被N[(C1-C4)烷基]2取代的(C1-C4)烷氧基，其中一個(gè)烷基任選被苯基取代，或任選被取代的(C1-C4)烷氧基，任選被苯氧基取代的吡啶基，其中所述苯氧基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基的取代基取代。以及任選被(C1-C4)烷基多達(dá)兩次取代的吲唑基；R11和R12各自獨(dú)立選自H、F和Cl，條件是當(dāng)R11和R12中的一個(gè)為F或Cl時(shí)，另一個(gè)必須為H；X選自O(shè)、S、CH2及NH，和當(dāng)X為NH時(shí)，則NH上的H任選被以下基團(tuán)置換吡啶基、吡嗪基、苯基，或任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H、(C1-C3)烷氧基、N[(C1-C3)烷基]2、C(O)-吡咯烷基、N[(C1-C4)烷基]2及苯基的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述苯基任選被多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自CN和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，且當(dāng)X為O、S或CH2時(shí)，通過(guò)置換部分中的任何H原子，部分任選被(C1-C4)烷基取代。全文摘要本發(fā)明涉及式I(I)化合物及其在治療與血管生成有關(guān)的增殖過(guò)度病癥和疾病的用途。文檔編號(hào)C07D417/00GK1738814SQ200380108639公開(kāi)日2006年2月22日申請(qǐng)日期2003年11月10日優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日發(fā)明者G·H·拉杜措爾,B·比爾,C·畢,D·R·布里特利,M·J·伯克,G·陳,J·庫(kù)克,J·迪馬,R·西布利,M·R·圖爾納申請(qǐng)人:拜爾藥品公司