專利名稱：用于減輕肺部炎癥的左氧氟沙星吸入劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療肺部炎癥的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供了使用左氧氟沙星或氧氟沙星氣霧劑減輕肺部炎癥的方法和組合物。背景炎癥是血管化組織對損傷的反應，其感覺為紅、熱、腫脹和疼痛且通常伴隨不同程度的功能喪失。在其持續(xù)時間短的急性期中，包括血管滲出物和間質水腫以及炎癥細胞的滲透增加，中性粒細胞顯著增加。在濕粘膜組織中，例如沿呼吸道排列的那些，還可有表面上皮細胞和粘液分泌的損失。這種形式的炎癥反應被認為是保護性的，且因此在短期內對宿主是有益的。然而，如果損傷為反復的或嚴重的，炎癥滲透的特征可變?yōu)橐环N占優(yōu)勢的單核細胞(即淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞)且其可能成為持續(xù)的。炎癥疾病折磨世界各地的數百萬人，造成痛苦、經濟損失和早逝。和諸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的炎性肺部疾病一樣，其它的炎性疾病包括過敏性鼻炎、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、炎性腸病和牛皮癬。炎性鼻竇疾病包括由于急性、亞急性和慢性感染造成的鼻竇炎；過敏性鼻炎；以及由于諸如過敏、枯草熱、過敏性鼻炎、鼻炎和哮喘的其它潛在原因導致的炎癥，其影響鼻腔或四鼻竇，其各自具有左半球和右半球、額竇、上頌竇、篩竇和蝶竇。慢性炎癥可由未解決癥狀的急性炎癥發(fā)展而成或可由潛伏數月時間而沒有明顯臨床表現的急性發(fā)病演化。慢性炎癥的組織病理學特征包括占優(yōu)勢的巨噬細胞和淋巴細胞，培育的結構多樣和高滲透型小血管、纖維化和壞疽的增殖。激活的巨噬細胞和淋巴細胞在釋放增強免疫反應的炎癥介質或細胞因子中相互作用。細胞因子包括一系列生物反應調節(jié)劑，其包括白介素、趨化因子、干擾素、生長因子和白細胞集落刺激因子。細胞因子由白細胞、結締組織細胞和內皮細胞分泌。趨化因子由8-至10-kd蛋白質組成，當一部分宿主對抗原侵入反應時，所述蛋白質刺激白細胞補充和遷移。在慢性炎癥中，延長的炎癥反應常同時伴隨組織的破壞和修復。概述本發(fā)明涉及治療肺部炎癥的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供了使用左氧氟沙星或氧氟沙星氣霧劑降低肺部炎癥的方法和組合物。某些實施方案包括治療個體肺部炎癥的方法，其中所述方法包括給予有需要的個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑。某些實施方案包括治療個體的肺部炎癥的方法，其中所述肺部炎癥由一種或多種促炎細胞因子誘導，其中所述方法包括給予有需要的個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑以實現所述細胞因子的肺部濃度降低至少10%。
某些實施方案包括治療個體的肺部炎癥的方法，其中所述方法包括給予有需要的個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑以實現降低一種或多種促炎細胞因子的肺部濃度，所述促炎細胞因子包括IL-I β、IL-6和IL-8，由此降低或抑制所述肺部炎癥。某些實施方案包括治療個體的肺部炎癥的方法，其中所述肺部炎癥由一種或多種包括TNFa和LPS的介質誘導，其中所述方法包括給予有需要的個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑。某些實施方案包括降低個體促炎細胞因子的肺部濃度的方法，其中所述方法包括給予有需要的個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑，由此降低所述細胞因子的肺部濃度。附圖簡述圖IA示出對用對照、TNF α及具有左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星的TNF α處理反應的NL20細胞產生的IL-6水平的圖表。圖IB示出對用對照、TNF α及具有左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星的TNF α反應的NL20細胞產生的IL-8水平的圖表。圖2A示出對用對照、LPS及具有左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星的LPS反應的 HBE135細胞產生的IL-6水平的圖表。圖2B示出對用對照、LPS及具有左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星的LPS反應的HBE135細胞產生的IL-8水平的圖表。圖3A示出使用增加濃度的左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星處理的NL20細胞的細胞存活百分比的圖表。圖3B示出使用增加濃度的左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星處理的HBE135細胞的細胞存活百分比的圖表。圖4A示出對增加濃度的左氧氟沙星及配有MgCl2的左氧氟沙星反應的用TNF- α 處理的NL20細胞產生的相對IL-6水平的圖表。圖4Β示出對增加濃度的左氧氟沙星及配有MgCl2W左氧氟沙星反應的用TNF-α處理的NL20細胞產生的相對IL_8水平的圖表。圖 4C示出對增加濃度的左氧氟沙星及配有MgCl2的左氧氟沙星反應的用LPS處理的HBE135 細胞產生的相對IL-6水平的圖表。圖4D示出對增加濃度的左氧氟沙星及配有MgCl2的左氧氟沙星反應的用LPS處理的HBE細胞產生的相對IL-8水平的圖表。圖5A 示出對用對照、TNF-α 及具有 10 μ g/ml、30 μ g/ml、100 μ g/ml 或 300 μ g/ ml的左氧氟沙星或妥布霉素處理反應的NL20細胞產生的IL-6水平的圖表。圖5A示出對用對照、TNF-α及具有10 μ g/ml、30 μ g/ml、100 μ g/ml或300 μ g/ml的左氧氟沙星或妥布霉素處理反應的NL20細胞產生的IL-8水平的圖表。結果為三次重復的平均值士SD。乍
<0. 005。圖6示出對用LPS及具有增加濃度的左氧氟沙星或妥布霉素的LPS處理反應的 HBE135細胞產生的IL-6和IL-8水平的圖表。相對于僅使用LPS (η = 3)處理的細胞，顯示IL-6和IL-8水平。乍< 0. 05，與僅使用LPS相比，使用LPS和抗生素處理的細胞。呷
<0. 005，與僅使用LPS相比，使用LPS和抗生素處理的細胞。圖7A 示出用對照；LPS ；以及 10 μ g/ml、30 μ g/ml、100 μ g/ml、300 μ g/ml 的左氧氟沙星和LPS處理的THP-I細胞中的IL-I β水平的圖表。圖7Β示出用對照；LPS ；以及 10 μ g/ml、30 μ g/ml、100 μ g/ml、300 μ g/ml的左氧氟沙星和LPS處理的THP-I細胞中的 TNFa 水平的圖表。圖 7C 示出用對照；LPS ；以及 10μ g/ml、30y g/ml、100y g/ml、300y g/ml的左氧氟沙星和LPS處理的THP-I細胞中的IL-6水平的圖表。圖7D示出用對照；LPS ； 以及10 μ g/ml、30 μ g/mlU00 μ g/ml、300 μ g/ml的左氧氟沙星和LPS處理的THP-I細胞中的IL-8水平的圖表。單獨使用LPS或使用具有左氧氟沙星的LPS孵育細胞Mh。用ELISA 測定細胞培養(yǎng)基中的細胞因子濃度。結果表示為平均值士SD(η = 3)。*Ρ< 0.05，與僅使用LPS相比，使用LPS和抗生素處理的細胞。"P < 0. 005，與僅使用LPS相比，使用LPS和抗生素處理的細胞。圖8示出用對照；TNF α ； TNF α和100 μ g/ml的左氧氟沙星；以及TNF α和 100 μ g/ml的左氧氟沙星刺激的NL20細胞中相對的IL_8mRNA的水平的圖表。接種細胞， 血清饑餓Mh，并添加單獨的TNF α或具有抗生素的TNF α，并孵育Mh。用實時PCR檢測 mRNA水平。結果表示為四次重復的平均值士SD。圖9示出用對照；TNF α ； TNF α和100 μ g/ml的左氧氟沙星；以及TNF α和 100 μ g/ml的左氧氟沙星刺激的NL20細胞中構造的NFK B啟動子的相對熒光素酶活性的圖表。使用報道基因質粒轉染細胞，并在使用單獨的TNFa或具有抗生素的TNFa處理Mh 之后，接著孵育另外他。使用商用檢驗檢測NF κ B-依賴的熒光素酶活性。結果表示為六次重復的平均值士 SD。圖IOA示出用60mg/kg的鹽水、60mg/kg的配有MgCl2的左氧氟沙星或60mg/kg的妥布霉素處理的小鼠的BAL中的MIP-2水平的圖表。圖IOB示出用60mg/kg的鹽水、60mg/ kg的配有MgCl2的左氧氟沙星或60mg/kg的妥布霉素處理的小鼠的BAL中的IL-6水平的圖表。詳述本發(fā)明涉及治療與肺部炎癥有關的病癥和疾病的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供了使用配有二價或三價陽離子的左氧氟沙星或氧氟沙星的氣霧劑降低炎癥的方法和組合物。某些實施方案包括通過直接給予炎癥部位局部配有二價或三價陽離子的左氧氟沙星或氧氟沙星的氣霧劑治療肺或上呼吸道的急性或慢性炎癥。對肺的損傷和隨后在慢性炎癥中發(fā)生的肺功能衰退主要由嗜中性組織滲透介導， 所述嗜中性組織滲透通過釋放多種水解和氧化酶誘導隨后的損傷。在粘膜表面上串聯的這種炎癥由產生脂多糖(LPS)的細菌介導，且所述LPS誘導TNF α從巨噬細胞中釋放或直接釋放在肺上皮表面。TNFa以及諸如IL-8和IL-6的炎癥細胞因子二者的釋放，導致嗜中性粒細胞活化和趨化。當細菌感染在炎癥過程中起重要作用時，還認為在囊性纖維化或其它疾病中受損的氯化物分泌也對細胞因子水平的增加負有部分責任(Perez Α.等人Am J. Physiol. Lung Cell Mol Physiol (2007) 292 :383_395，以其整體以引用的形式并入)。已經發(fā)現，局部給予配有二價或三價陽離子的左氧氟沙星能顯著降低體外和體內的細胞因子和趨化因子產生水平。促炎細胞因子水平的這種降低可導致嗜中性粒細胞-介導的炎癥的減少。促炎細胞因子的實例包括IL-l、IL-6、IL-7和IL-8。通過吸入能將高濃度的左氧氟沙星給予肺和上呼吸道。出人意料地，在肺中，具有二價或三價陽離子的左氧氟沙星制劑比僅含左氧氟沙星的制劑具有更大的有效性。因此，本發(fā)明涉及通過給予配有諸如Mg2+的二價或三價陽離子的氣霧化的諸如左氧氟沙星的氟喹諾酮減輕肺和上呼吸道炎癥的方法和組合物。降低慢性炎癥的治療方法為改善CF和COPD患者的肺功能的可行策略。非甾體抗炎劑(NSAID)(例如布洛芬)和阿奇霉素的抗炎性質已經與某些CF患者亞群的受益有關(Flume PA,等人 Cystic fibrosis pulmonary guidelines :chronic medications for maintenance of lung health.(肺囊性纖維化指南維持肺健康的慢性藥物)Am J Respir Crit Care Med 2007 ； 176 :957_969，以其整體以引用的形式并入)。此外，紅霉素抗生素降低了 COPD患者的肺部惡化的發(fā)生率(Seemungal TA等人Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacertations.(長期紅霉素治療與降低慢性阻塞性肺病惡化有關)Am J Respir Crit Care Med 2008 ;178 :1139_1147，以其整體以引用的形式并入)。在這些環(huán)境中阿奇霉素和紅霉素的效力可能在很大程度上是由于免疫調節(jié)和抗炎作用而非抗菌作用。某些氟喹諾酮可具有免疫調節(jié)活性以及抗菌活性。在也為細胞毒的濃度下，這些活性可為不同的且僅在體內是明顯的。某些氟喹諾酮可通過與多種細胞因子和趨化因子的產生和分泌有關的多種信號通路影響它們的免疫調節(jié)活性。然而，并非所有的氟喹諾酮都顯示免疫調節(jié)活性。而且，不同的氟喹諾酮禁止不同的反應，例如誘導或抑制特定的細胞因子和趨化因子。免疫調節(jié)活性還可依賴于細胞類型、免疫刺激物和氟喹諾酮的濃度。例如，諸如莫西沙星和格帕沙星而不是環(huán)丙沙星的氟喹諾酮能抑制諸如IL-8、IL-6、ERK1/2、 JNK和NFk B的促炎因子在人肺上皮細胞中分泌(Blau, H.，K.等人，2007，Moxifloxacin but not ciprofloxacin or azithromycin selectively inhibits IL-8, IL-6, ERK1/2, JNK, and NF-kappaB activation in a cystic fibrosis epithelial cell line. (^ 西沙星而不是環(huán)丙沙星或阿奇霉素選擇性抑制IL-8、IL-6、ERK1/2, JNK和NF-κ B在囊性纖維化上皮細胞系中活化)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 292 :L343-52 ； Donnarumma, G. , I.等人，2007, Anti-inflammatory effects of moxifloxacin and human beta-defensin 2association in human lung epithelial cell line (A549)stimulated with lipopolysaccharide.(在用脂多糖刺激的人肺上皮細胞系(A549)中莫西沙星和人β-防衛(wèi)素2的結合的抗炎效果)P印tides 28 =2286-92 ；Hashimoto, S. , K.等人， 2000, Grepafloxacin inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 expression in human airway epithelial cells.(格帕沙星抑制月中瘤壞死因子_ α 秀導的白介素-8在人呼吸道上皮細胞中表達)Life Sci 66 =PL 77-82，以其整體以引用的形式并入)。然而，在所有研究中，使用濃度小于50 μ g/ml的抗生素處理細胞，所述濃度相當于全身給藥之后獲得的血清藥物濃度。在扁桃體淋巴細胞中，左氧氟沙星在50mg/L的濃度下抑制TNF- α和IFN γ產生， 并且在5mg/L的濃度下抑制IL-8產生。此外，左氧氟沙星抑制在從鼻息肉患者的鼻上皮細胞中釋放的RANTES。然而，左氧氟沙星對促炎因子產生的抑制活性遠低于諸如環(huán)丙沙星和莫西沙星的其它氟喹諾酮的抑制活性。例如，左氧氟沙星對諸如TNF-α ,IL-I和IL_8的促炎因子產生的抑制活性需要100mg/L的左氧氟沙星。如本文所述，永生化人呼吸道上皮細胞保留了呼吸道上皮細胞的某些特征，且已被廣泛用于描述其它抗生素的免疫調節(jié)效果(Blau，H.，K.等人Moxif loxacin but not ciprofloxacin or azithromycin selectively inhibits IL-8, IL-6, ERK1/2, JNK, and NF-kappaB activation in a cystic fibrosis epithelial cell line. ( ^Hf^ 星而不是環(huán)丙沙星或阿奇霉素選擇性抑制IL-8、IL-6、ERK1/2, JNK和NF-κ B在囊性纖維化上皮細胞系中活化)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007，292 :L343_52h 禾口 Donnarumma, G. , I.等人 Anti-inflammatory effects of moxifloxacin and human beta-defensin 2 association in human lung epithelial cell line(A549)stimulated with lipopolysaccharide.(在用脂多糖刺激的人肺上皮細胞系(AM9)中莫西沙星和人 β-防衛(wèi)素2的結合的抗炎效果)P印tides 2007,28 :2286_92，以其整體以引用的形式并入)。在那些細胞中的IL-6和IL-8產生能受TNF α或受以高濃度存在于CF和COPD患者的肺液中的細菌LPS的強烈誘導(Sagel SD等人Sputum biomarkers of inflammation in cystic fibrosis lung disease.(在囊性纖維化肺疾病中炎癥的痰生物標志)Proc Am Thorac Soc 2007 ;4 :406_417，以其整體以引用的形式并入)。IL-6和IL-8 二者在調節(jié)CF肺的炎癥反應中是非常重要的，因為后者對誘導嗜中性粒細胞趨化具有最強的潛力(Strieter RM. Interleukin-8 -.a very important chemokine of the human airway 印ithelium.(白介素-8 :人呼吸道上皮細胞的非常重要的趨化因子)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002 ;283 :L688_689，以其整體以引用的形式并入)。已經發(fā)現，在培育的人呼吸道上皮細胞中，左氧氟沙星產生TNF α和LPS誘導的IL-6和IL-8水平的劑量依賴性降低。左氧氟沙星還降低了人單核細胞中LPS誘導的IL-I β、IL-6和IL-8產生。此外，左氧氟沙星降低了體內的IL-6和IL-8產生。定義術語“給藥(administration) ”或“給藥(administering) ”是指給予脊椎動物一定劑量的抗炎藥物組合物的方法。給藥的優(yōu)選方法能夠依賴多種因素而變化，例如藥物組合物的成分、炎癥的部位以及急性炎癥的嚴重性?！拜d體”或“賦形劑”為用于促進給予化合物，例如用于增加化合物的溶解性的化合物或材料。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括，例如無菌水、鹽水、緩沖劑、非離子表面活性劑和諸如油、花生油和芝麻油的食用油。此外，可以包括諸如在本領域中常用的多種佐劑。在文獻中描述了這些和其它這樣的化合物，例如在 Merck Index, Merck&Company, Rahway, NJ.中描述的。例如在以其整體以引用的方式并入本文的 Gilman et al. (Eds. ) (1990) ；Goodman 禾口 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics (治療學的藥理學基礎)，第八版，Pergamon Press中描述了藥物組合物中包含的多種成分的考慮。術語“哺乳動物”以其通常的生物學含義使用。因此，其具體包括人、牛、馬、狗和貓，但還包括許多其它物種。術語“藥物可接受的載體”或“藥物可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑(absorption delaying agent)等。用于藥物活性物質的這樣的介質和作用劑的使用為本領域公知的。除目前與活性成分不相容的任何介質或作用劑之外，預期將其用于治療組合物。還能將補充活性成分并入組合物。術語“藥物可接受的鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性的鹽，且其不是生物學的或其他不需要的鹽。在許多情況下，本發(fā)明的化合物能通過存在的氨基和/或羧基或與其相似的基團形成酸和/或堿鹽。能用無機酸和有機酸形成藥物可接受的酸加成鹽。能從其獲得鹽的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能從其獲得鹽的有機酸包括，例如醋酸、丙酸、萘甲酸、油酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(撲酸)、硬脂酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、乳酸、乳糖酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。 能用無機堿和有機堿形成藥物可接受的堿加成鹽。能從其獲得鹽的無機堿包括，例如鈉、 鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅，錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。能從其獲得鹽的有機堿包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，其包括自然產生取代的胺、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂等，具體地例如異丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、 苯乙芐胺、N-甲基葡糖胺和乙醇胺。其它酸包括十二烷基硫酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸和糖精?！叭軇┗铩笔侵赣扇軇┖头Z酮抗菌劑、代謝物或其鹽的相互作用形成的化合物。合適的溶劑化物為包括水合物在內的藥物可接受的溶劑化物?！爸委熡行Я俊被颉八幬镉行Я俊笔侵溉绫景l(fā)明公開的具有治療效果的氟喹諾酮抗炎劑。在治療中有效的氟喹諾酮抗炎劑的劑量為治療有效量。因此，如本文所用的治療有效量是指如由臨床試驗結果和/或模型動物抗炎研究所判斷的產生期望治療效果的氟喹諾酮抗炎劑的那些量。在特定的實施方案中，按預定劑量給予氟喹諾酮抗炎劑，因此治療有效量為所述給作用劑量的量。該量和氟喹諾酮抗炎劑的量能由本領域技術人員常規(guī)確定且依賴諸如所涉及的特殊炎癥的若干因素而變化，所述因素例如炎癥部位，炎癥的嚴重性。該量還能依賴患者的身高、體重、性別、年齡和病史。對于預防治療，治療有效量為對預防特定炎癥有效的量?！爸委熜Ч痹谀撤N程度上緩解炎癥的一種或多種癥狀，且包括治愈炎癥?！爸斡?是指消除炎癥的癥狀。然而，炎癥的某些長期或永久影響可即使在得到治愈之后仍存在 (例如大量組織損傷)。如本文使用的“治療效果”的定義為統(tǒng)計學上顯著減少的炎癥、炎癥出現或如通過人臨床結果或動物研究所檢測的炎癥癥狀的改善。如本文所用的“治療(Treat) ”、“治療(treatment) ”或“治療(treating) ”是指為了預防和/或治療目的給予藥物組合物。術語“預防性治療”是指治療還未患有炎癥但易患特定炎癥或以其他方式處于特定炎癥危險中的患者，使得炎癥的發(fā)病降低。術語“治療性治療”是指對已經患炎癥的患者給予治療。因此，在優(yōu)選的實施方案中，治療是給予哺乳動物(治療或預防目的)治療有效量的氟喹諾酮抗炎劑。術語“給藥間隔，，是指在多個給藥方案中，給予藥物的兩個連續(xù)劑量之間的時間。 例如，在口服給予環(huán)丙沙星的情況下，其每日給予兩次(常規(guī)療程為400mg b. i. d)和在口服給予左氧氟沙星的情況下，其每日給予一次(500mg或750mg q. d.)，給藥間隔分別為12 小時和24小時。如本文所用的藥物的體內濃度的“高峰期”的定義為當藥物濃度不小于其最大血漿或炎癥部位濃度的50%時，藥物給藥間隔的時間。在某些實施方案中，“高峰期”用于描述抗炎劑量的間隔?！昂粑f送劑量”為在等于或小于5微米的呼吸模擬器的吸氣階段吸入的藥物的量，使用的模擬器被設計為每分鐘呼吸15次的歐洲標準模式，吸氣與呼氣的比例為1 1。如本文使用的，“肺部濃度”能夠包括個體肺中的物質濃度、個體痰中的物質濃度和/或個體的支氣管肺泡灌洗中的物質濃度。應當理解，能通過多種方法檢測“肺部濃度”。治療或預防的方法
在某些實施方案中，提供了用于治療具體包括哺乳動物在內的動物炎癥的方法， 其用配有二價或三價陽離子的氟喹諾酮抗炎劑治療患這樣的炎癥的動物且具有提高的肺部有效性。在某些實施方案中，可采用氣霧劑形式和吸入劑給予氟喹諾酮抗炎劑。由于腸胃外遞送的抗炎劑需要高的腸胃外劑量水平(其能導致不期望的副作用)或由于缺乏任何臨床有效的抗炎劑，所以該治療方法尤其適用于治療使用腸胃外遞送的抗炎劑難以治療的肺部炎癥。在一個這樣的實施方案中，該方法可用于直接向炎癥部位給予氟喹諾酮抗炎劑。 這樣的方法可減少全身暴露且最大化炎癥部位抗炎劑的量。在某些實施方案中，可以作為治療或結合預防或用其它氣霧劑、口服或腸胃外抗生素交替治療順序給予氟喹諾酮氣霧劑治療。通過非限制性實例，這可包括妥布霉素和/ 或其它氨基糖苷類氣霧劑、氨曲南和/或其它β-巴坦或單-巴坦(bactam)、碳青霉烯類氣霧齊IJ、環(huán)丙沙星和/或其它氟喹諾酮類氣霧劑、阿奇霉素和/或其它大環(huán)內脂類或酯內酮類氣霧劑、四環(huán)素和/或其它四環(huán)素類、奎奴普汀和/或其它鏈酶殺陽菌素類、利奈唑胺和/ 或其它噁唑烷酮類、萬古霉素和/或其它糖肽類、紅霉素、以及氯霉素和/或其它苯丙醇類、 以及粘桿菌素和/或其它多粘菌素類氣霧劑。此外，本文提供的組合物和方法能夠包括與另外的活性劑結合或交替治療順序作為治療或預防給予的氟喹諾酮氣霧劑治療。如上所述，某些這樣的另外的作用劑包括抗生素。更多另外的作用劑能夠包括支氣管擴張藥、抗膽堿能藥、糖皮質激素、類花生酸抑制劑及其組合。支氣管擴張藥的實例包括沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥布特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、班布特羅、克倫特羅、茚達特羅、茶堿、羅氟司特、西洛司特?？鼓憠A能藥的實例包括異丙托溴銨和噻托溴銨。糖皮質激素的實例包括強的松、氟替卡松、布地奈德、 莫米松、環(huán)索奈德和倍氯米松。類花生酸的實例包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、雷馬曲班和塞曲司特。更多另外的作用劑能夠包括百慕時(pulmozyme)、高滲鹽水、恢復 CF中氯通道功能的作用劑、吸入的β -興奮劑、吸入的抗毒蕈堿劑、吸入的皮質甾類和吸入或口服的磷酸二酯酶抑制劑。更多另外的作用劑包括CFTR調節(jié)劑，例如VX-770、阿他盧侖 (atluren)、VX-809。更多另外的作用劑包括恢復呼吸道表面液體的作用劑，例如地紐福索 (denufosol)、甘露醇、GS-9411、和SPI-8811。更多另外的作用劑能夠包括抗炎劑，例如布洛芬、西地那非和斯伐他汀。更多另外的作用劑包括抗炎劑?？寡讋┑膶嵗糇搴头晴拮蹇寡讋Ａ糇蹇寡讋┑膶嵗?1-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、氯潑尼松、環(huán)索奈德，氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、desciclesonide、地奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、二氟可龍、雙氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟美松、氟尼縮松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、 丙酸氟替卡松、醛基縮松、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、衣碳氯替潑諾、馬坡尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲基強的松龍、糠酸莫米他松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、25-二乙基氨基-醋酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、強的松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、任何它們的衍生物、類似物及其組合。非留族抗炎劑的實例包括COX抑制劑(C0X-1或 COX非特異性抑制劑)(例如水楊酸酸衍生物、阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟苯水楊酸、柳氮磺胺吡啶和奧沙拉嗪；諸如對乙酰氨基酚的對氨基酚衍生物；諸如吲哚美辛和舒林酸的吲哚和茚乙酸；諸如托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸的雜芳基乙酸；諸如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬和奧沙普嗪的芳基丙酸；諸如甲芬那酸和美洛昔康的鄰氨基苯甲酸(芬那酸)；諸如昔康類(吡羅昔康、美洛昔康)的烯醇酸和諸如萘丁美酮的鏈烷酮和選擇性的C0X-2抑制劑(例如，諸如羅非昔布的二芳基取代的呋喃酮； 諸如塞來昔布的二芳基取代的吡唑；諸如依托度酸的吲哚乙酸和諸如尼美舒利的磺酰苯胺 (sulfonanilide))。藥物組合物對于本文所述的方法，可使用吸入器給予具有提高的肺部有效性的配有二價或三價陽離子的氟喹諾酮抗炎劑。在某些實施方案中，以適用于氣霧劑形式的藥物組合物的形式制備本文所公開的氟喹諾酮抗炎劑，其具有良好的口感、儲存穩(wěn)定性和患者安全性以及耐受性。在某些實施方案中，為了耐受性、抗炎活性和穩(wěn)定性可最優(yōu)化制成的氟喹諾酮的異構體含量。制劑能夠包含二價或三價陽離子。所述二價或三價陽離子能夠包括，例如鎂、鈣、 鋅、銅、鋁和鐵。在某些實施方案中，溶液包含氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅。在某些實施方案中，二價或三價陽離子的濃度能夠為約25mM至約400mM、約50mM至約400mM、約IOOmM 至約 300mM、約 IOOmM 至約 250mM、約 125mM 至約 250mM、約 150mM 至約 250mM、約 175mM 至約225mM、約180mM至約220mM和約190mM至約210mM。在某些實施方案中，氯化物的濃度能夠為約25mM至約800mM、約50mM至約400mM、約IOOmM至約300mM、約IOOmM至約250mM、 約 125mM 至約 250mM、約 150mM 至約 250mM、約 175mM 至約 225mM、約 180mM 至約 220mM 和約 190mM至約210mM。在某些實施方案中，氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋅或氯化銅的濃度為約5%至約25%、約10%至約20%和約15%至約20%。在某些實施方案中，氟喹諾酮與二價或三價陽離子的比例能夠為1 1至2 1或1 1至1 2。如本文所述的使用的非限制性的氟喹諾酮包括左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、 依諾沙星、加替沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、培氟沙星、司帕沙星、加雷沙星、西他沙星和DX-619。所述制劑含有的諸如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹諾酮的濃度能大于約50mg/ ml、約 60mg/ml、約 70mg/ml、約 80mg/ml、約 90mg/ml、約 100mg/ml、約 110mg/ml、約 120mg/ ml、約 130mg/ml、約 140mg/ml、約 150mg/ml、約 160mg/ml、約 170mg/ml、約 180mg/ml、約 190mg/ml和約200mg/ml。在某些實施方案中，所述制劑含有的諸如左氧氟沙星或氧氟沙星的氟喹諾酮濃度為約50mg/ml至約200mg/ml、約75mg/ml至約150mg/ml、約80mg/ml至約 125mg/ml、約 80mg/ml 至約 120mg/ml、約 90mg/ml 至約 125mg/ml、約 90mg/ml 至約 120mg/ml 和約 90mg/ml 至約 110mg/ml。所述制劑的重量摩爾滲透壓濃度能夠為約300m0Smol/kg至約500m0Smol/kg、約 325m0smol/kg 至約 450m0smol/kg、約 350m0smol/kg 至約 425m0smol/kg 禾口約 350m0smol/ kg至約400m0Smol/kg。在某些實施方案中，所述制劑的重量摩爾滲透壓濃度大于約 300m0smol/kg、約 325m0smol/kg、約 350m0smol/kg、約 375m0smol/kg、約 400m0smol/kg、約 425m0smol/kg、約 450m0smol/kg、約 475m0smol/kg 禾口約 500m0smol/kgo所述制劑的pH能夠為約4. 5至約8. 5、約5. O至約8. O、約5. O至約7. O、約5. O至約6. 5、約5. 5至約6. 5和6. 0至約6. 5。所述制劑能夠包含常規(guī)的藥物載體、賦形劑等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)，或諸如濕潤劑、乳化劑、加溶劑、PH緩沖劑等(例如醋酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等)的輔助物質。在某些實施方案中，所述制劑能夠缺少常規(guī)藥物載體、賦形劑等。某些實施方案包括不含乳糖的制劑。某些實施方案包含濃度小于約lO^j^U^或0. 的乳糖。在某些實施方案中，所述制劑基本上包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子。在某些實施方案中，制劑能夠包含濃度為約75mg/ml至約150mg/ml的左氧氟沙星，濃度為約150mM至約250mM的氯化鎂，pH為約5至約7，重量摩爾滲透壓濃度為約 300m0smol/kg 至約 500m0smol/kg 且不含乳糖。在某些實施方案中，制劑包含濃度為約100mg/ml的左氧氟沙星，濃度為約200mM 的氯化鎂，PH為約6.2，重量摩爾滲透壓濃度為約383!110811101/1^且不含乳糖。在某些實施方案中，制劑基本上包含濃度為約100mg/ml的左氧氟沙星、濃度為約200mM的氯化鎂、pH為約6. 2、重量摩爾滲透壓濃度為約383mOSmol/kg且不含乳糖。在某些實施方案中，劑型包含濃度為約100mg/ml的左氧氟沙星，濃度為約200mM的氯化鎂，pH為約6. 2，重量摩爾滲透壓濃度為約383mOSmol/kg且不含乳糖。以治療有效劑量給予配有二價或三價陽離子并具有提高的肺部有效性的氟喹諾酮抗炎劑，所述劑量例如足以給前面描述的疾病狀態(tài)提供治療的劑量。當然，給予的活性化合物的量依賴治療的個體和疾病狀態(tài)、炎癥的嚴重性、給藥的方式和安排以及處方醫(yī)師的判斷；例如，對于左氧氟沙星的氣霧劑給予的可能劑量范圍為每天約20mg至300mg，分別用于較長或較短的肺部半衰期的所選擇的活性劑。在某些實施方案中，對于左氧氟沙星的氣霧劑給予的可能劑量范圍為約20mg至300mg BID(每日兩次)。能通過為相似用途服務的任何可接受的給予作用劑的方式給予本文公開的氟喹諾酮抗菌劑或其藥物可接受的鹽，所述方式包括但不限于氣霧劑吸入。以其整體以引用的形式并入的第2006/0276，483號美國專利申請公開描述了遞送的方法、設備和組合物。藥物可接受的組合物包括固體、半固體、液體和氣霧劑型，例如散劑、液體劑、懸浮劑、絡合劑、脂質體、顆粒劑等。優(yōu)選地，以適用于精確劑量的單一給藥的單位劑型提供所述組合物。能單獨地或以某些替換物的形式，與常規(guī)的藥物載體、賦形劑等(例如甘露醇、 乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)結合給予氟喹諾酮抗炎劑。必要時，藥物組合物還能包含少量的無毒輔助物質， 例如濕潤劑、乳化劑、加溶劑、PH緩沖劑等(例如醋酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，取決于預期的給藥方式，以重量計，藥物制劑包含約0. 005%至95%，優(yōu)選地為約0. 5%至50%的本發(fā)明的化合物。制備這樣的劑型的實際方法對本領域技術人員來說為已知的或顯而易見的，例如，參見 Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷氏藥學大全)，Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania0
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物采取單位劑型的形式，例如包含液體、懸浮的固體、干燥的粉末、Iyophilate或其它組合物的瓶，并由此所述組合物可包含活性成分以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等的稀釋劑；諸如硬脂酸鎂等的潤滑劑以及諸如淀粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷、明膠、纖維素、纖維素衍生物等的粘合劑。能通過例如將如上所定義的活性化合物以及任選的藥物佐劑溶解、分散等在載體 (例如水、鹽水、水性右旋糖、丙三醇、乙二醇、乙醇等)中以形成溶液或懸浮液來制備液態(tài)藥物可給予的組合物。在氣霧劑產生和吸入之前，能以液體溶液或懸浮液、乳劑或適用于溶解或懸浮在液體中的固體形式的常規(guī)形式制備待氣霧化的溶液。包含在這樣的氣霧劑組合物中的活性化合物的百分比高度依賴其特性以及所述化合物的活性和個體的需要。然而， 溶液中活性成分的百分比為0.01%至90%為適合使用的，且如果所述組合物為固體時所述百分比將更高，隨后將其稀釋至上述百分比。在某些實施方案中，在溶液中，組合物包含 1.0%至50.0%的活性劑。能以每日約1、2、3、4或更多次，每周1、2、3、4、5、6、7或更多次，每月1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10或更多次的頻率給予本文所述的組合物。在特定的實施方案中，每日給予兩次所述組合物。氣霧劑遞送對于肺部給藥，避免上呼吸道，而對中和下呼吸道給藥。可通過經口和喉吸入氣霧劑來完成肺部藥物遞送。通常，質量中質空氣流動力學直徑(MMAD)大于約5微米的顆粒不能達到肺；反而，它們傾向于壓迫喉的后部并被吞下且能口服吸收。直徑為約2至約5微米的顆粒足夠小以能達到上肺區(qū)域至中肺區(qū)域(傳導性氣道)，但太大而不能到達肺泡。更小的顆粒，即約0. 5至約2微米的顆粒能到達肺泡區(qū)域。盡管非常小的顆?？杀缓舫?，但是直徑小于約0. 5微米的顆粒還能通過沉降沉積在肺泡區(qū)域。在一個實施方案中，基于進行本文公開的MMAD主要為約2至約5微米的氟喹諾酮抗炎劑氣霧劑的形成來選擇噴霧器。在一個實施方案中，氟喹諾酮抗炎劑的遞送量為呼吸感染提供治療效果。噴霧器能遞送包含質量中質空氣流動力學直徑為約2微米至約 5微米且?guī)缀螛藴什钚∮诨虻扔诩s2. 5微米、質量中質空氣流動力學直徑為約2. 5微米至約4. 5微米且?guī)缀螛藴什钚∮诨虻扔诩s1. 8微米以及質量中質空氣流動力學直徑為約2. 8 微米至約4. 3微米且?guī)缀螛藴什钚∮诨虻扔诩s2微米的氣霧劑。在某些實施方案中，能由噴射式噴霧器(jet nebulizer)產生氣霧劑。在某些實施方案中，能使用振動網式噴霧器 (vibrating mesh nebulizer)制備氣霧劑。振動網式噴霧器的實例包括PARIE-FL0W 噴霧器。在第 4，268，460 號；第 4，253，468 號；第 4，046，146 號；第 3，826，255 號；第 4，649，911 號；第 4，510，929 號；第 4，624，251 號；第 5，164，740 號；第 5，586，550 號；第 5，758，637 號； 第 6，644，304 號；第 6，338，443 號；第 5，906，202 號；第 5，934，272 號；第 5，960，792 號； 第 5，971，951 號；第 6，070，575 號；第 6，192，876 號；第 6，230，706 號；第 6，349，719 號; 第 6，367，470 號；第 6，543，442 號；第 6，584，971 號；第 6，601，581 號；第 4，263，907 號； 第 5，709，202 號；第 5，823，179 號；第 6，192，876 號；第 6，644，304 號；第 5，549，102 號；第 6，083，922 號；第 6，161，536 號；第 6，264，922 號；第 6，557，549 號；和第 6，612，303 號美國專利中提供了更多的噴霧器實例，所有專利均以其整體以引用的形式并入本文。能和本文所述的制劑一起使用的噴霧器的更多商業(yè)實例包括由Aerogen生產的Respirgard II⑧、Aeroneb 、Aeroneb (R) Pro 禾口 Aeroneb Go ；由 Aradigm 生產的 AERx禾口 AERx Essence ； 由 Respironics, Inc.生產的 Porta-Neb 、Freeway Freedom 、Sidestream、Ventstream 和I-neb ；以及由PARI，GmbH生產的PARI LC-Plus 、PARILC-Star _ 。另外的非限制性實例，第6，196，219號美國專利以其整體以引用的形式并入本文。能給予肺的左氧氟沙星或氧氟沙星的量能夠包括至少約20mg、約30mg、約40mg、 約 50mg、約 60mg、約 70mg、約 80mg、約 90mg、約 lOOmg、約 llOmg、約 120mg、約 125mg、約 130mg、約 140mg、約 150mg、約 160mg、約 170mg、約 180mg、約 190mg、約 200mg、約 210mg、約 220mg、約 230mg、約 240mg、約 250mg、約 260mg、約 270mg、約 280mg、約 290mg、約 300mg、約 310mg、約 320mg、約 330mg、約 340mg、約 350mg、約 460mg、約 470mg、約 480mg、約 490mg、約 500mg、約 510mg、約 520mg、約 530mg、約 540mg、約 550mg、約 560mg、約 570mg、約 580mg、約 590mg、約 600mg、約 610mg、約 620mg、約 630mg、約 640mg、約 650mg、約 660mg、約 670mg、約 680mg、約 690mg、約 700mg、約 710mg、約 720mg、約 730mg、約 740mg、約 750mg、約 760mg、約 770mg、約 780mg、約 790mg 和約 800mg。能在小于約120分鐘、約100分鐘、約90分鐘、約80分鐘、約70分鐘、約60分鐘、 約20分鐘、約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘和約1分鐘內給予肺氣霧劑。適應癥本文描述的方法和組合物的某些實施方案涉及治療與炎癥有關的特定病癥和疾病。在特定的實施方案中，炎癥能夠為肺或上呼吸道的急性或慢性炎癥。如本文所用的“肺部炎癥”能夠指諸如肺和上呼吸道的至少一部分呼吸道的急性或慢性炎癥。與肺部炎癥有關的這樣的病癥和疾病的實例包括哮喘、囊性纖維化、肺纖維化、慢性支氣管炎、支氣管擴張、慢性肉芽腫病、鼻竇炎、慢性阻塞性肺病和肺炎。某些實施方案包括實現減輕肺部炎癥的方法。減輕能夠包括減輕肺部炎癥的征兆和癥狀。在某些實施方案中，方法包括實現降低肺中促炎細胞因子水平。能通過多種方法檢測肺中促炎細胞因子水平的降低，例如痰和/或BAL中促炎細胞因子水平的降低。在某些實施方案中，方法包括實現降低肺中IL-I β、IL-6和IL-8水平。
實施例實施例1-低濃度的左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星對IL-6和IL-8產生的體外活件NL20細胞和ΗΒΕ135細胞為保留呼吸道上皮細胞的某些特征的永生化人呼吸道上皮細胞且已經廣泛用于表征其它抗生素的免疫調節(jié)效果(Blau H等人Moxifloxacin but not ciprofloxacin or azithromycin selectively inhibits IL-8, IL-6, ERK1/2, JNK, and NF-kappaB activation in a cystic fibrosis epithelial cell line. (
沙星而不是環(huán)丙沙星或阿奇霉素選擇性抑制IL-8、IL-6、ERK1/2, JNK和NF-κ B在囊性纖維化上皮細胞系中活化)Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007 ；292 :L343-52 ； 禾口 Donnarumma, G.,等人 Anti-inflammatory effects of moxifloxacin and human beta-defensin 2 association in human lung epithelial cell line(A549)stimulated with lipopolysaccharide.(在用脂多糖刺激的人肺上皮細胞系(AM9)中莫西沙星和人β -防衛(wèi)素2的結合的抗炎效果)P印tides 2007 ；28 =2286-92,以其整體以引用的形式并入)。分別通過添加來自綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的TNF α或脂多糖(LPS) 誘導NL20和HBE135細胞中的IL-6和IL-8產生。通過ELISA檢驗評價抗生素對細胞因子水平的影響。將NL20細胞保持在包含2mM的L-谷氨酰胺、0. ImM的非必需氨基酸、5 μ g/ml的胰島素、lOng/ml的表皮生長因子、1 μ g/ml的轉鐵蛋白、500ng/ml的氫化可的松和4%的FBS 的Ham' s F12培養(yǎng)基中。通常，在包含5ng/ml的人重組EGF和補充有5 μ g/ml胰島素和 500ng/ml氫化可松的0. 05mg/ml牛腦垂體提取物(Invitrogen，San Diego, CA)的角化細胞無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)HBE135細胞。以2X IO4細胞/ml在M孔組織培養(yǎng)板上接種NL20細胞。在接種后一天，細胞接受不含血清的標準生長培養(yǎng)基并持續(xù)另外Mh。將相同的不含血清的培養(yǎng)基用于所有的后續(xù)NL20細胞處理。通過使用10ng/ml的TNFa處理來誘導NL20單層細胞中的IL-6和 IL-8產生。將HBE135細胞以IxlO5細胞/ml等分入M孔組織培養(yǎng)板中并在平板接種之后約M小時將其用于細胞因子制備實驗而不改變另外的培養(yǎng)基。通過使用5 μ g/ml的來自綠膿假單胞菌(P. aeruginosa)的LPS處理來誘導HBE135細胞中的IL-6和IL-8產生。在 48h之后，收集、凈化細胞培養(yǎng)基，并使用QuantiGlo化學發(fā)光ELISA試劑盒(R&D Systems, Minneapolis, MN)確定釋放入培養(yǎng)基的IL-6和IL-8的量。為測試抗生素對IL-6和IL-8 分泌的影響，向培養(yǎng)基中添加抗生素以及LPS或TNF- α并如上所述進行處理。TNF- α誘導NL20細胞中的IL-6和IL-8產生增加數倍(圖IA和IB)。LPS誘導 HBE135細胞中的IL-8水平增加(圖2B)。在使用10 μ g/ml和30 μ g/ml的左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星處理的NL20細胞中，IL-8水平降低約20%至30% (圖IA和1B)。在使用左氧氟沙星或環(huán)丙沙星處理的細胞中沒有觀察到IL-6水平的顯著變化。然而，在使用 30 μ g/ml的環(huán)丙沙星處理的NL20細胞中，觀察到了 IL-6水平的增加。圖2A和2B顯示在使用10 μ g/ml和30 μ g/ml的左氧氟沙星、莫西沙星或環(huán)丙沙星處理的HBE135細胞中，細胞中的IL-6和IL-8水平。該實驗顯示低濃度的左氧氟沙星能降低使用LPS刺激的HBE135 細胞中的IL-8水平。實施例2-左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和莫西沙星的體外細胞毒性使用Alamar Blue檢驗檢測左氧氟沙星、莫西沙星和環(huán)丙沙星對NL20和HBE135 細胞系的細胞毒性。在使用抗生素孵育48小時之后，將細胞在包含5%的Alamar Blue染料的新鮮生長培養(yǎng)基中孵育細胞并記錄Oh和4h下的熒光以評價抗生素細胞毒性。與莫西沙星和環(huán)丙沙星相比，較高的左氧氟沙星濃度對NL20或HBE135細胞的細胞毒性較低(圖 3A和3B)。在300 μ g/ml下，莫西沙星和環(huán)丙沙星對NL20細胞的細胞毒性顯著。實施例3-左氧氟沙星對IL-6和IL-8產生的體外活性使用300 μ g/ml的左氧氟沙星或300 μ g/ml的配有MgCl2的左氧氟沙星處理用 TNF α誘導的NL20細胞和用LPS誘導的HBE135細胞。在使用300 μ g/ml的左氧氟沙星或 300 μ g/ml的配有MgCl2的左氧氟沙星處理的NL20細胞中觀察到IL-6和IL-8水平分別降低約10倍和5倍(圖4A和4B)。此外，在使用300 μ g/ml的左氧氟沙星或300 μ g/ml的配有MgCl2的左氧氟沙星處理的HBE細胞中觀察到IL-6和IL-8水平的降低(圖4C和4D)。 左氧氟沙星和配有MgCl2的左氧氟沙星具有相似的體外活性。
種· 5-趙娜職白働陥十牛使用10 μ g/ml至300 μ g/ml的左氧氟沙星或妥布霉素處理TNF α -誘導的NL20 細胞和LPS-誘導的HBE135細胞。在任何處理之間未觀察到細胞毒性檢驗中細胞生存能力的顯著變化(數據未示出)。在使用10ng/ml的TNF α處理的NL20細胞中，觀察到IL-6產生增力卩，從 3. 4士0. 2pg/ml 至 40. 3 士 2. 3pg/ml (圖 5A)。IL-8 產生從 3. 3 士0. 2pg/ml 增加至 197. 3士28. 9pg/ml (圖5B)。使用5 μ g/ml的LPS孵育的NL20細胞的IL-6或IL-8產生沒有顯著增加(數據未示出)。添加10 μ g/ml或30 μ g/ml的左氧氟沙星未顯著改變由NL20 細胞產生的IL-6和IL-8水平。然而，100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星分別導致IL-6 水平減少2至4倍(ρ < 0. 005)(圖5A)。在使用100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星處理的NL20細胞中，IL-8水平分別降低50%和60% (ρ < 0. 005)(圖5Β)。10 μ g/ml至 100 μ g/ml的妥布霉素對IL-6或IL-8的產生沒有顯著影響(圖5A和5B)。然而，300 μ g/ ml的妥布霉素導致IL-6產生增加(圖5A)。因此，左氧氟沙星顯示出減少NL20細胞中的體外促炎細胞因子產生的能力。使用5 μ g/ml的LPS孵育的HBE135細胞使IL-6產生從46. 1 士6. 4pg/ml增加至 86. 3士6. 4pg/ml 且使 IL-8 產生從 280. 7士54. 9pg/ml 增加至 541. 9士54. 8pg/ml。使用 10 或30 μ g/ml的左氧氟沙星和LPS細胞孵育的HBE135細胞未顯著改變IL-6和IL-8水平。 然而，100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星分別導致IL-6水平減少45%和40% (圖6)。 在使用100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星處理的HBE135細胞中IL-8水平分別降低 30%和20% (圖6)。使用10 μ g/ml,30 μ g/ml或100 μ g/ml的妥布霉素孵育的細胞不影響 IL-6的水平，而300 μ g/ml的妥布霉素使IL-6水平增加30%.使用30 μ g/ml至300 μ g/ ml的妥布霉素處理使IL-8產生增加20%至30% (ρ < 0. 05)。這些體外研究表明在培養(yǎng)的人肺上皮細胞系中，左氧氟沙星能誘導促炎細胞因子、IL-6和IL-8的產生發(fā)生劑量相關降低。300 μ g/ml的左氧氟沙星使IL-6水平減少4 倍且使IL-8水平減少2倍(ρ < 0. 05)；相比之下，妥布霉素使IL-6水平增加50%，但對 IL-8沒有影響。這些發(fā)現表明按照使用配有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑處理后在肺部組織中獲得的高濃度的左氧氟沙星給具有慢性肺部感染的患者提供了抗炎效果。實施例6-左氧氟沙星在人單核細胞中的體外活性人單核細胞系，即THP-I為已建立的人單核細胞的體外模型且與NL20和HBE135 細胞相比，能分泌更多種類的細胞因子。在包含10%mFBS、0.05rnMm 2-巰基乙醇的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)THP-I細胞。在不含血清的生長培養(yǎng)基中以1 X IO6細胞/ ml在M孔組織培養(yǎng)板上接種THP-I細胞。第二天，添加lOOng/ml來自綠膿假單胞菌 (P. aeruginosa)的LPS和抗生素，并在收集培養(yǎng)基之前孵育細胞M小時以估計細胞因子產生。按照上述對NL20細胞的描述進行IL-6、IL-8、IL-I β和TNF α產生的定量。使用10ng/ml的LPS刺激的THP-I分別使IL-1 β、TNF α、IL-6和IL-8水平增加 60 倍、200 倍、30 倍和 600 倍(圖 7A、7B、7C 和 7D)。LPS 與 100 μ g/ml 和 300 μ g/ml 的左氧氟沙星的共孵育分別導致IL-I β水平減少40%和70% (圖7Α)。300 μ g/ml的左氧氟沙星使TNFa產生增加(圖7B)。使用增加濃度的左氧氟沙星孵育導致IL_6產生的劑量依賴性降低，使用300 μ g/ml的左氧氟沙星使IL-6水平減少五倍(圖7C)。100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星使IL-8水平顯著降低(圖7D)。實施例7-左氧氟沙星對IL-8 mRNA表汰的體外活件人單核細胞系，即THP-I為已建立的人單核細胞的體外模型且與NL20和HBE135 細胞相比，能分泌更多種類的細胞因子。通過使用lOng/mlWTNFa處理來誘導NL20單層細胞中的IL-8 mRNA表達。將左氧氟沙星與TNF α同時添加。在24h的孵育之后，使用PBS 洗滌細胞單層，制備總細胞RNA并使用人IL-8特異性引物和購自Ambion (Austin，TX)的 “Cells-to-cDNA”試劑盒進行逆轉錄。使用 PowerSYBR Green PCR master mix 和 GeneAmp 5700 儀器(Applied Biosystems ；Warrington, UK)對 cDNA 進行實時 PCR 分析。將所有數據標準化為管家基因β -肌動蛋白。用TNF α刺激NL-20細胞導致IL-SmRNA水平統(tǒng)計學上顯著增加(P < 0. 005)20倍(圖8)。該增加與由TNFa誘導的IL-8蛋白水平的增加有關。添加100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星對IL_8 mRNA表達水平沒有顯著影響(圖 4)。這些結果表明左氧氟沙星通過調節(jié)包括蛋白質翻譯和/或蛋白質分泌在內的過程來降低IL-8分泌的蛋白質水平。實施例8-左氧氟沙星對NF κ B活件的體外活件NFK B和AP-I為某些促炎細胞因子的轉錄活性的重要調節(jié)劑。本實施例涉及左氧氟沙星對NF κ B的轉錄調節(jié)活性的影響。人單核細胞系，即THP-I為已建立的人單核細胞的體外模型且與NL20和HBE135 細胞相比，能分泌更多種類的細胞因子。以3X IO4細胞/孔在96孔板上接種細胞并在第二天在NFk B調節(jié)的啟動子的控制下，使用編碼分泌的熒光素酶蛋白的pMetLuc-NFK B 報道基因質粒(Clontech)轉染。為標準化轉染效率，在強組成型啟動子的控制下，使用編碼分泌的堿性磷酸酶的PSEAP控制質粒(Clontech)共轉染細胞。在轉染后M小時， 使用包含lOng/ml的TNF-α和左氧氟沙星的新鮮的不含血清的培養(yǎng)基更換上述培養(yǎng)基。 在孵育之后8小時，收集細胞上清液，并使用“Ready-to-Glow Dual Secreted Reporter assay"(Clontech,Mountain View,CA)檢測熒光素酶和堿性磷酸酶活性。在NFk B轉錄因子的控制下，使用編碼熒光素酶基因的報道基因質粒轉染的細胞產生低基礎水平的熒光素酶活性。使用NF κ B通路的已知活化劑，即TNF α刺激導致啟動子的活性增加約20倍(圖 9)。添加100 μ g/ml和300 μ g/ml的左氧氟沙星對報道基因活性水平不產生顯著影響。這表明左氧氟沙星對NF κ B的TNF α刺激的轉錄活性沒有影響。實施例9-配有MgCl2的左氧氟沙星的體內抗炎活性通過腹膜內途徑給小鼠(η = 4)注射50yg的LPS。在LPS處理后30分鐘， 使用包含60mg/kg的鹽水對照、配有MgCl2的左氧氟沙星或妥布霉素的微噴氣霧劑設備 (PennCentury,Philadelphia)處理小鼠。在霧化處理之后6小時處死小鼠，通過用Iml的鹽水灌洗收集支氣管肺泡(BAL)液。用ELISA測定IL-6和MIP-2 (人IL-8的鼠科動物同源體)水平。使用鹽水、配有MgCl2的左氧氟沙星和妥布霉素處理產生的平均MIP-2水平分別為515pg/ml、233pg/ml和502pg/ml (

圖10A)。相對于鹽水對照，使用配有MgCl2的左氧氟沙星處理導致MIP-2水平減少2倍以上。此外，所述減少顯著大于鹽水和妥布霉素二者處理的小鼠(P < 0. 05)。在IL-6水平中觀察到相似的趨勢(圖10B)。使用左氧氟沙星處理導致IL-6水平比在鹽水對照中的IL-6水平減小2倍以上(ρ < 0. 05)。與鹽水對照相比，使用妥布霉素處理導致IL-6水平增加。該體內數據與實施例5的體外數據一致，其中使用左氧氟沙星處理使IL-6和IL-8水平減少，而妥布霉素對IL-8水平沒有顯著影響且趨向于增加IL-6水平。該體內研究顯示使用高濃度的配有MgCl2的左氧氟沙星處理能降低包括IL-6和 IL-8在內的促炎細胞因子。因此，這些發(fā)現表明，除有效的抗細菌效果之外，高濃度的左氧氟沙星可對易患急性和慢性炎癥的患者具有抗炎性，例如患有CF和COPD的患者。實施例10-配有MgCL的左氧氟沙星對CF患者的抗炎活件給予具有急性或慢性肺部炎癥的CF患者配有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑。治療之后，觀察到了急性炎癥的減輕。觀察到促炎細胞因子水平的降低。觀察到肺中IL-Ιβ、 IL-6和IL-8水平的降低。觀察到痰和/或BAL中IL-I β、IL-6和IL-8水平的降低。實施例11-配有MgCL的左氧氟沙星對COPD患者的抗炎活件給予具有急性或慢性肺部炎癥的COPD患者配有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑。治療之后，觀察到急性炎癥的減輕。觀察到促炎細胞因子水平的降低。觀察到肺中IL-Ιβ、 IL-6和IL-8水平的降低。觀察到痰和/或BAL中IL-I β、IL-6和IL-8水平的降低。實施例12-配有MgCL的左氧氟沙星對慢件支氣管炎患者的抗炎活件給予具有急性或慢性肺部炎癥的慢性支氣管炎患者配有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑。治療之后，觀察到急性炎癥的減輕。觀察到促炎細胞因子水平的降低。觀察到肺中 IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。觀察到痰和/或BAL中IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。實施例13-配有MgCl2的左氧氟沙星對支氣管擴張患者的抗炎活性給予具有急性或慢性肺部炎癥支氣管擴張患者配制有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑。治療之后，觀察到急性炎癥的減輕。觀察到促炎細胞因子水平的降低。觀察到肺中 IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。觀察到痰和/或BAL中IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。實施例14-配有MgCl2的左氧氟沙星對非CF支氣管擴張患者的抗炎活性給予具有急性或慢性肺部炎癥的非CF支氣管擴張患者配有MgCl2的左氧氟沙星氣霧劑。治療之后，觀察到急性炎癥的減輕。觀察到促炎細胞因子水平的降低。觀察到肺中IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。觀察到痰和/或BAL中IL-I β ,IL-6和IL-8水平的降低。以引用形式并入本文的公開和專利或專利申請在一定程度上抵觸本說明書中包含的公開內容，本說明書旨在代替和/或優(yōu)先于任何這樣的抵觸材料。除非另外定義，對本領域的技術人員來說，所有術語(包括技術和科學術語)均規(guī)定它們的常規(guī)和習慣含義，且除非本文另有清楚定義，不將其限制為特殊或自定義的含義。除非另外清楚地規(guī)定，本申請中使用的術語和短語及其變型應理解為作為反對限制的開放式。如前述的實例，術語“包括(including)”應理解為是指“包括而不限制”等； 如本文所用的術語“包含(comprising)”與“包括(including) ”、“含有(containing)” 或“特征在于(characterized by) ”是同義的，并為包含的或開放式且不排除另外的、未列舉的成分或方法步驟；術語“實施例”用于提供討論對象的示例性實例，并非窮舉或其限制性陳列；形容詞例如“已知的”、“常規(guī)的”、“標準的”以及相似含義的術語不應理解為將所述對象限制為給定時間段或限制為在給定時間有效，而應理解為包含現在或將來任何時間可獲得的或知道的已知的、常規(guī)的或標準的技術；且如“優(yōu)選地(preferably)”、“優(yōu)選的 (preferred) ”、“期望的(desired) ”或“期望的(desirable)，，的術語以及相似含義的詞語的使用不應理解為是某些特征對本發(fā)明的結構或功能是關鍵、必需乃至重要的暗示，而僅旨在強調在本發(fā)明的特定實施方案中可利用或可不利用的替換的或另外的特征。而且，除非另外清楚規(guī)定，使用連接詞“和”連接的一組對象不應理解為在所述分組中包含各個和每個那些對象，而應理解為“和/或”。相似地，除非另外清楚規(guī)定，使用連接詞“或”連接的一組對象不應理解為要求在所述組之中互相排斥，而應理解為“和/或”。此外，如在本申請中使用的冠詞“一個(a)”和“一個(an)”應理解為是指一個或多于一個(即指至少一個)所述冠詞的語法對象。以實例的形式，“一種成分”是指一種成分或多于一種成分。在某些實例中出現的諸如“一個或多個”、“至少”、“不局限于”或其它相似短語的擴大性詞語和短語不應理解為在不存在這樣的擴大性短語的實例中意指或要求較小的情況。在說明書中使用的表示成分的量、反應條件等的所有數字應理解為通過術語“約” 在所有實例中進行修正。因此，除非表示對比的情況，本文所列的數字參數為依賴尋求獲得的期望性質而改變的近似值。在最低限度，而不試圖將等同原則的申請限制至要求本申請優(yōu)先權的任何申請的任何權利要求范圍，各個數字參數應按照有效位數和常規(guī)四舍五入法理解。此外，為清楚和理解的目的，盡管前述內容已經通過示例和實施例對某些細節(jié)進行了描述，但是對本領的技術人員顯而易見的是可對所述描述進行某些變化和修改。因此， 所述描述和實施例不應理解為將本發(fā)明范圍限制至本文所述的具體實施方案和實施例，而應理解為還包括屬于本發(fā)明的真實范圍和實質的所有修改和替換。
權利要求
1.用于治療個體肺部炎癥的方法，其包括給予有需要的所述個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑。
2.治療個體肺部炎癥的方法，其中由一種或多種促炎細胞因子誘導所述肺部炎癥，所述方法包括給予有需要的所述個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑以實現降低所述細胞因子的肺部濃度至少10%。
3.如權利要求2所述的方法，其中降低所述細胞因子的肺部濃度至少20%。
4.如權利要求2所述的方法，其中降低所述細胞因子的肺部濃度至少40%。
5.如權利要求2所述的方法，其中降低所述細胞因子的肺部濃度至少60%。
6.如權利要求2所述的方法，其中降低所述細胞因子的肺部濃度至少80%。
7.治療個體肺部炎癥的方法，其包括給予有需要的所述個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑以實現降低一種或多種促炎細胞因子的肺部濃度，由此降低或抑制所述肺部炎癥，所述促炎細胞因子選自IL-I β、IL-6和IL-8。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-Iβ。
9.如權利要求7所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-6。
10.如權利要求7所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-8。
11.治療個體肺部炎癥的方法，其中由一種或多種選自TNFα和LPS的介質誘導所述肺部炎癥，所述方法包括給予有需要的所述個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑。
12.降低個體促炎細胞因子的肺部濃度的方法，所述方法包括給予有需要的所述個體包含左氧氟沙星或氧氟沙星以及二價或三價陽離子的溶液的氣霧劑，由此降低所述細胞因子的肺部濃度。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-Iβ。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-6。
15.如權利要求12所述的方法，其中所述細胞因子包括IL-8。
16.如權利要求1、2、7和11中任一權利要求所述的方法，其中所述肺部炎癥與選自哮喘、囊性纖維化(CF)、肺纖維化、慢性支氣管炎(CB)、支氣管擴張、慢性肉芽腫病、鼻竇炎、 慢性阻塞性肺病(COPD)或肺炎的至少一種病癥有關。
17.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液基本上由左氧氟沙星或氧氟沙星以及所述二價或三價陽離子組成。
18.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液包含氯化物。
19.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液不含乳糖。
20.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液包含濃度為約IOOmM至約300mM的二價或三價陽離子以及濃度為約75mg/ml至約150mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星。
21.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液包含濃度為約150mM至約250mM的二價或三價陽離子以及濃度為約90mg/ml至約125mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星。
22.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液的重量摩爾滲透壓濃度為約300m0smol/kg至約500m0smol/kg，且pH為約5至約8。
23.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液的重量摩爾滲透壓濃度為約350m0smol/kg至約425m0smol/kg，且pH為約5至約6. 5。
24.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液的pH為約 5. 5 至約 6. 5。
25.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述二價或三價陽離子選自鎂、鈣、鋅、銅、鋁和鐵。
26.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液包含氯化鎂。
27.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液包含濃度為約90mg/ml至約110mg/ml的左氧氟沙星或氧氟沙星，包含濃度為約175mM至約225mM的氯化鎂，包含約5至約7的pH ；包含約300m0smol/kg至約500m0smol/kg的重量摩爾滲透壓濃度，并且不含乳糖。
28.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述氣霧劑的質量中質空氣流動力學直徑為約2微米至約5微米，幾何標準差小于或等于約2. 5微米。
29.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述氣霧劑的質量中質空氣流動力學直徑為約2. 5微米至約4. 5微米，幾何標準差小于或等于約1. 8微米。
30.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述氣霧劑的質量中質空氣流動力學直徑為約2. 8微米至約4. 3微米，幾何標準差小于或等于約2微米。
31.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其包括使用振動網式噴霧器制備所述氣霧劑。
32.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中所述振動網式噴霧器為PARI Ε-FLOW 噴霧器。
33.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中給予肺至少約20mg 的左氧氟沙星或氧氟沙星。
34.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中給予肺至少約IOOmg 的左氧氟沙星或氧氟沙星。
35.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中給予肺至少約125mg 的左氧氟沙星或氧氟沙星。
36.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中給予肺至少約150mg 的左氧氟沙星或氧氟沙星。
37.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中在小于約10分鐘內給予肺所述氣霧劑。
38.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中在小于約5分鐘內給予肺所述氣霧劑。
39.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中在小于約3分鐘內給予肺所述氣霧劑。
40.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中在小于約2分鐘內給予肺所述氣霧劑。
41.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其還包括共同給予選自抗炎劑、抗生素、支氣管擴張藥、抗膽堿能藥、糖皮質激素、類花生酸抑制劑及其組合的另外的活性劑。
42.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其中共同給予包括吸入所述另外的活性劑。
43.如權利要求41所述的方法，其中所述抗生素選自妥布霉素、氨曲南、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、紅霉素四環(huán)素、奎奴普汀、利奈唑胺、萬古霉素、氯霉素、粘桿菌素及其組合。
44.如權利要求41所述的方法，其中所述支氣管擴張藥選自沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、 特布他林、非諾特羅、特布他林、吡布特羅、丙卡特羅、比托特羅、利米特羅、卡布特羅、妥布特羅、瑞普特羅、沙美特羅、福莫特羅、阿福特羅、班布特羅、克倫特羅、茚達特羅、茶堿、羅氟司特、西洛司特及其組合。
45.如權利要求41所述的方法，其中所述抗膽堿能藥選自異丙托溴銨、噻托溴銨及其組合。
46.如權利要求41所述的方法，其中所述糖皮質激素選自強的松、氟替卡松、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、倍氯米松及其組合。
47.如權利要求41所述的方法，其中所述類花生酸選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、齊留通、雷馬曲班、塞曲司特及其組合。
48.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其包括每日給予一次所述氣霧劑。
49.如權利要求1、2、7、11和12中任一權利要求所述的方法，其包括每日給予兩次所述氣霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療肺部炎癥的方法和組合物。特別地，本發(fā)明提供了使用左氧氟沙星或氧氟沙星氣霧劑減輕肺部炎癥的方法和組合物。
文檔編號A61P11/00GK102325532SQ200980142471
公開日2012年1月18日 申請日期2009年10月6日 優(yōu)先權日2008年10月7日
發(fā)明者奧爾加·洛德尼, 戴維·C·格里菲斯, 拉斯蘭·Y·斯烏克斯基, 邁克·N·達德利 申請人:Mpex醫(yī)藥有限公司