專利名稱：烷?；鵯-肉毒堿聯(lián)合化學(xué)治療藥在治療贅生物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用藥物的組合預(yù)防或治療哺乳動物，特別是人的增殖性疾病或者與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病的方法，所述藥物的組合包含(a) 烷?；鵏-肉毒堿衍生物和(b) —種或多種化學(xué)治療藥；其中所施用(于成年人)的乙?；?L-肉毒堿的劑量高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/天；最優(yōu)選高于Ig/天?；瘜W(xué)治療藥與烷?；鵏-肉毒堿衍生物的組合的治療效果使得該組合中化學(xué)治療藥在較低的安全劑量范圍內(nèi)。
背景技術(shù)：
癌癥是一類其中一組細(xì)胞顯示不受控制地生長、侵入，有時(shí)轉(zhuǎn)移的疾病。癌癥的這三種惡性性質(zhì)將它們與良性瘤區(qū)別開來，良性瘤是自身限制的，不會侵入或轉(zhuǎn)移。癌癥可以影響任何年齡的人，甚至于胎兒，但是對于大多數(shù)人而言風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡而增長。癌癥占所有死亡人數(shù)的約13%。根據(jù)美國癌癥協(xié)會，在2007年全世界有760萬人死于癌癥。大多數(shù)癌癥可以治療，有時(shí)可以治愈，這取決于具體類型、位置和階段。一旦診斷出來，通常用手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法的組合來治療癌癥。隨著研究的深入，治療對于不同種類的癌癥變得越來越有特異性?；瘜W(xué)療法的有效性經(jīng)常受限于對身體其他組織的毒性。放射也會導(dǎo)致對正常組織的損害。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，治療癌癥廣泛使用了不同化學(xué)治療藥的組合。事實(shí)上，大多數(shù)治療方案是提供不同抗腫瘤藥的聯(lián)合使用；這種方法能夠增強(qiáng)治療效力，因?yàn)楦鶕?jù)所采用的藥物， 個(gè)體對藥物的反饋可以改變。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域烷酰基L-肉毒堿的應(yīng)用是已知的，它們的制備方法描述于US 4，254，053。在W0/2000/06134中，描述了 L-肉毒堿及其烷?；苌镌谥苽渚哂锌拱┗钚缘乃幬镏械膽?yīng)用。特別是在W0/2000/06134中報(bào)道了下列數(shù)據(jù)-單用載體治療的動物和用紫杉醇(taxol)聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的動物在后者中發(fā)現(xiàn)腫瘤塊統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地減小(見第48頁，第16-19行)；-作為對照，單用載體治療的組和用載體聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的組的對比表明，在觀測的任意時(shí)間腫瘤塊生長都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(第48頁，第20-23行)；-與用紫杉醇(taxol)的組和用紫杉醇(taxol)聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的組的比較有關(guān)的數(shù)據(jù)分析表明，腫瘤重量沒有顯著性差異(第48頁，第2346行和第57頁，第 1-7 行)；-至于對于轉(zhuǎn)移數(shù)量的分析，所獲得的數(shù)據(jù)表明，與單用載體治療的組相比，用紫杉醇、用紫杉醇聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿以及用載體聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的組中數(shù)量沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地減少(見第49頁，第1-4行)；
-特別地，與單用載體或用載體聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的組相比，用紫杉醇或用紫杉醇聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿治療的小鼠也顯示出轉(zhuǎn)移的直徑減小(見第49頁，第4-8 行)；-以下列數(shù)據(jù)分析為基礎(chǔ)，因此可以推斷在抑制腫瘤塊方面乙?；鵏-肉毒堿不會干擾紫杉醇的抗癌活性(第49頁，第8-11行)；-此外，乙酰基L-肉毒堿(ALC)對肺轉(zhuǎn)移灶的形成顯示了顯著的抑制效果(第49 頁，第11-12行)；-紫杉醇治療導(dǎo)致對腫瘤生長的抑制(TVI= 88% )0用ALC治療對腫瘤生長沒有效果，這與對照組腫瘤的生長類似。用紫杉醇和ALC的聯(lián)合治療顯示的抗癌效力(TVI = 90% )幾乎與單用紫杉醇所達(dá)到的效果相同，證明ALC不會干擾紫杉醇的細(xì)胞毒活性(第 61頁，第4-9行)；-在紫杉醇+丙酰基L-肉毒堿(PLC)組和對照組，ρ< 0. 003的比較中，僅在最后的觀察(第46天)時(shí)間使得顯著水平降至ρ < 0.034。應(yīng)當(dāng)注意的是，在第46天紫杉醇組的值與對照組的值沒有顯著的差異(第66頁，最后一行和第67頁，第1-4行)；-僅對照組與紫杉醇+PLC組有顯著的差異，ρ< 0. 05 (第67頁，最后一行)。重要的是要注意在W0/2000/06134中，以100mg/kg/小鼠的劑量口服ALC。該劑量對應(yīng)的是以約0.5g/天的劑量施用于成年人(參見例如“Guidance for Industry and Reviewers ；Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers ；Division of Drug Information, HFD-240 ；Center for Drug Evaluation and Research ；Food and Drug Administration ；5600Fishers Lane ； Rockville,MD 20857 ;http: //www, fda. Rov/cder/Ruidance/index. htm”-第 233 頁的表)。在 Clinical Cancer Research Vol. 9 ；November 15,2003 ；p. 5756-5767 中，報(bào)道了 ALC保護(hù)小鼠免于由于使用受試抗腫瘤藥導(dǎo)致的致命毒性和神經(jīng)毒性。在該出版物中對于抗腫瘤活性，它報(bào)道了單用順鉬顯著減少了肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，ALC和順鉬的組合不會影響順鉬的抗轉(zhuǎn)移或抗腫瘤效果。必須注意的是，體內(nèi)(在小鼠中)使用的六冗劑量是100!^/1^/天？.0·(其對應(yīng)的是成人為約0. 5g/天)，在體外實(shí)驗(yàn)中使用的ALC濃度是ImM。同樣要注意的是，在該文獻(xiàn)中使用的順鉬劑量范圍是6-8mg/kg (見表5)。在W0/2004/0434M中描述了乙?；鵏-肉毒堿在預(yù)防和/或治療抗癌藥誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病中的應(yīng)用。眾所周知，在化學(xué)療法中抗癌藥導(dǎo)致大量的毒性或副作用，這使得要降低所施用藥物的劑量，并臨時(shí)中斷該療法本身。降低所施用藥物的劑量降低了抗癌藥的治療效力。因此，發(fā)現(xiàn)用于增強(qiáng)抗癌藥的藥理活性的藥物仍然是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的迫切需要。腫瘤蛋白p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，在人體中它是由TP53基因編碼的。p53在多細(xì)胞有機(jī)體中是很重要的，其中它調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，因此發(fā)揮與預(yù)防癌癥有關(guān)的腫瘤抑制劑的作用。從各種物種包括人、嚙齒動物、青蛙和魚觀察到了 P53的這種效果。在正常細(xì)胞中，p53 會被其負(fù)調(diào)節(jié)蛋白mdm2滅活。一旦發(fā)生DNA損害或其他應(yīng)激，各種途徑會導(dǎo)致p53和mdm2 復(fù)合物分離。一旦被激活，P53會誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止，以修復(fù)細(xì)胞并使之存活，或者使其凋亡以清除損害的細(xì)胞。P53如何做出這種選擇是當(dāng)前還未知的。p53有很多抗癌機(jī)制，并在凋亡、遺傳穩(wěn)定性和抑制血管發(fā)生中發(fā)揮作用。突變型p53不再以有效途徑與DNA結(jié)合，因此p21蛋白不再可以發(fā)揮用于細(xì)胞分裂的“停止信號”的作用。因此，細(xì)胞不可控地分裂并形成腫瘤。如果TP53基因被損害，腫瘤抑制作用就會受到嚴(yán)重的降低。僅遺傳TP53基因的一種功能性拷貝的患者很可能在成年的早期就會發(fā)生腫瘤，所述腫瘤是一種稱作Li-Fraumeni綜合征。TP53基因也會在細(xì)胞中被誘變劑(化學(xué)物質(zhì)、輻射或病毒)損害，這增加了細(xì)胞開始不可控地分裂的可能性。超過50%的人腫瘤包含TP53基因的變異或缺失。p53的量增加在開始時(shí)似乎是治療腫瘤或防止其擴(kuò)散的好途徑，但實(shí)際上不是一種有用的治療方法，因?yàn)樗鼤?dǎo)致過早老化。但是，恢復(fù)內(nèi)源性p53的功能肩負(fù)了人們的很多希望。在健康的人體中，P53蛋白在細(xì)胞中不斷產(chǎn)生并降解。如上所述，P53蛋白的降解與mdm2結(jié)合有關(guān)。在負(fù)反饋圈中， mdm2本身是由p53蛋白誘導(dǎo)的。但是突變型p53蛋白通常不會誘導(dǎo)mdm2，因此能以非常高的濃度蓄積。更糟的是，突變型P53蛋白本身可以抑制正常的p53蛋白水平。發(fā)明描述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，烷?；鵏-肉毒堿是增強(qiáng)化學(xué)治療藥的藥理活性的有用藥物，可以用于在哺乳動物，特別是人中治療或預(yù)防增殖性疾病或與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病，特別是贅生物。因此本發(fā)明的一個(gè)目的是烷酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽，用作化學(xué)治療藥活性的增強(qiáng)劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是烷酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽用作腫瘤細(xì)胞吸收化學(xué)治療藥的增強(qiáng)劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽聯(lián)合一種或多種化學(xué)治療藥在制備抑制(延遲)腫瘤發(fā)展和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用；其中，施用于成人的烷?；鵏-肉毒堿劑量高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/天；最優(yōu)選高于Ig/天。兒科劑量可以是降低一半或更多。這就是說，當(dāng)施用于兒科患者時(shí)，劑量典型地高于0. 250g/天，優(yōu)選高于0. 4g/天；最優(yōu)選高于0. 5g/天。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，施用于人的化學(xué)治療藥的劑量比所述相同化學(xué)治療藥單獨(dú)施用的推薦劑量減少20% -30%。因此，本發(fā)明的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)與有害性小得多的化合物烷酰基L-肉毒堿一起施用時(shí)降低了化學(xué)治療藥(具有嚴(yán)重的限制劑量的不良作用)的劑量，同時(shí)又保持了所尋求的治療效果。烷酰基L-肉毒堿的施用優(yōu)選是通過口服途徑。用烷?；鵏-肉毒堿治療的時(shí)間可以不同，從4周至12，24，32，48周或者甚至更長。優(yōu)選施用是長期施用，即用于4周以上的時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所治療的贅生物特征在于腫瘤細(xì)胞具有野生型 (而非突變型)p53基因。根據(jù)本發(fā)明，所述烷?；鵏-肉毒堿選自乙?；⒈；?、戊酰基、異戊?；投□；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選是乙?；鵏-肉毒堿。烷?；鵏-肉毒堿的藥學(xué)可接受的鹽是指烷?；鵏-肉毒堿與酸的不產(chǎn)生毒性或副作用的任何鹽。
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這些鹽的非限制性例子是氯鹽、溴鹽、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、 酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸葡萄糖鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基乙磺酸鎂鹽、甲磺酸鹽、酒石酸膽堿鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。FDA-批準(zhǔn)的藥學(xué)可接受的鹽的目錄在出版物ht. J. of Pharm. 33 (1986)，201-217
中給出。根據(jù)本發(fā)明，所述化學(xué)治療藥選自微管活性藥；喜樹堿衍生物；烷化劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉬化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；VEGF抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；EGFR激酶抑制劑；mTOR激酶抑制劑；胰島素樣生長因子I抑制劑；Raf激酶抑制劑；單克隆抗體；蛋白酶體抑制劑；HDAC抑制劑；毒素；亞胺類；紫杉醇；多西紫杉醇；長春新堿；長春瑞濱；紫杉醇；PS341 ；R11577 ；硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博來霉素；埃博霉素類B ；替莫唑胺； 5-FU;吉西他濱；奧沙利鉬；順鉬；卡鉬；多柔比星；{644-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I —苯基-乙基)_胺；依維莫司；伊馬替尼；埃羅替尼，貝伐單抗，西妥昔單抗，7-叔丁氧基亞胺基甲基喜樹堿和萬珂；用于在預(yù)防或治療中同時(shí)、共同、分別或順序使用。組分(a)和(b)的任意組合，包括施用這兩種組分治療溫血動物的方法，包含同時(shí)、分別或順序使用的這兩種組分的藥物組合物，該組合在延遲增殖性疾病發(fā)展或治療增殖性疾病中的應(yīng)用，或者該組合在制備用于這些目的的藥物制劑中的應(yīng)用，或者包含組分 (a)和(b)的組合的商業(yè)產(chǎn)品，上面所述或上面所定義的所有這些在下文中也可稱作“本發(fā)明的組合”(使得該術(shù)語是指這些實(shí)施方案中的任一個(gè)，因此當(dāng)適當(dāng)時(shí)可以替換該術(shù)語)。 同時(shí)施用可以是，例如，以具有兩種或多種活性成分的一種固定組合的形式，或者通過同時(shí)施用獨(dú)立配制的兩種或多種活性成分來進(jìn)行。順序使用(施用)優(yōu)選是指在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)施用組合的一種(或多種)組分，在不同的時(shí)間點(diǎn)施用其他組分，也就是說，以長期交錯(cuò)的方式，優(yōu)選使得該組合比獨(dú)立施用一種化合物顯示更大的效力(特別是顯示協(xié)同作用)。分別使用(施用)優(yōu)選是指在不同的時(shí)間點(diǎn)分別獨(dú)立地施用該組合的各個(gè)組分。也可以是順序、分別和同時(shí)施用中的兩種或更多種的組合，優(yōu)選使得該組合的組分藥物顯示聯(lián)合治療效果，所述效果超過以很大的時(shí)間間隔(使得不能發(fā)現(xiàn)它們治療效力方面任何的相互作用)獨(dú)立使用該組合的組分藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的效果，特別優(yōu)選是協(xié)同作用。本文使用的術(shù)語“延遲發(fā)展”是指給在第一或后續(xù)現(xiàn)象的預(yù)先階段或早期的患者施用該組合；或所治療的疾病復(fù)發(fā)，其中患者，例如被診斷出處于相應(yīng)疾病的預(yù)先形式；或患者處于疾病中，例如在醫(yī)學(xué)治療中或在意外導(dǎo)致的情況中，在這些情況下相應(yīng)的疾病可能將會發(fā)展?！奥?lián)合治療活性”或“聯(lián)合治療效果”是指化合物以一定的時(shí)間間隔分別給予 (以長期交錯(cuò)的方式，特別是順序特定的方式)，以使在所治療的溫血動物，特別是人中，它們優(yōu)選仍顯示(優(yōu)選協(xié)同)相互作用(聯(lián)合治療效果)?！八帉W(xué)有效的”優(yōu)選涉及對增殖性疾病的發(fā)展為治療有效或廣義上也指預(yù)防有效的量。本文使用的術(shù)語“商業(yè)包裝”或“產(chǎn)品”特別定義為“多部分式試劑盒”，其含義是組分(a)，其為烷酰基L-肉毒堿衍生物和(b)，其包括一種或多種如上述定義的化學(xué)治療藥，可以獨(dú)立地給藥，或者通過使用具有不同量的組分(a)和(b)的不同固定組合，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。此外，這些術(shù)語包括商業(yè)包裝，其包含(特別是組合)作為活性成分的組分(a)和(b)和指示在延遲增殖性疾病發(fā)展或治療增殖性疾病中同時(shí)、順序(長期交錯(cuò)，以特定的時(shí)間順序，優(yōu)先地)或(較不優(yōu)選)分別使用的說明書。然后，多部分式試劑盒的各個(gè)部分可以，例如同時(shí)或長期交錯(cuò)地施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)，以相同或不同的時(shí)間間隔施用該多部分式試劑盒的任何部分。非常優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔，以使得根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法確定時(shí)，聯(lián)合使用各部分對于所治療疾病的效果大于僅使用組合組分(a)和(b)中任一個(gè)所獲得的效果。在組合制劑中，所施用的組合組分(a)與組合組分(b)的總量的比可以不同，例如，為了滿足所治療患者亞群的需要或單一患者的需要，不同的需要可以是由于患者特定的疾病、年齡、性別、體重等。優(yōu)選地，具有至少一種有益效果，例如共同增強(qiáng)組合組分 (a)和(b)的效果，特別是，大于加和效果，因此可以通過分別施用較低劑量的各組合藥物來實(shí)現(xiàn)，所述劑量低于不聯(lián)合而單用一種藥物治療時(shí)耐受的劑量，產(chǎn)生了額外的有益效果， 例如副作用減小或在組合組分(a)和(b)中一種或兩種以非有效劑量給藥時(shí)產(chǎn)生聯(lián)合治療效果，非常優(yōu)選的是，組合組分(a)和(b)有強(qiáng)烈的協(xié)同作用。在使用組分(a)和(b)的組合和商業(yè)包裝的情況下，同時(shí)、順序和分別使用任何組合也是可以的，也就是說，組分(a)和(b)可以在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)施用，在隨后的時(shí)間點(diǎn)以較低的宿主毒性長期例如超過3-4周的每日給藥方式僅施用一種組分，以及在隨后的時(shí)間點(diǎn)施用另一種組分或這兩種組分的組合(為了實(shí)現(xiàn)最佳的抗癌效果在隨后的藥物組合治療過程中)等。本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含(a)烷?；鵏-肉毒堿衍生物；(b) 一種或多種化學(xué)治療藥和(c)藥學(xué)可接受的載體，如果必要。本發(fā)明還涉及一種商業(yè)包裝或產(chǎn)品，包含(a)烷酰基L-肉毒堿衍生物的藥物制劑和(b)用于同時(shí)(simultaneous)、一同(concurrent)、分別或順序使用的一種或多種化學(xué)治療藥的藥物制劑。本發(fā)明也涉及一種在哺乳動物，特別是人中用藥物的組合預(yù)防或治療增殖性疾病的方法，所述藥物的組合包含(a)烷?；鵏-肉毒堿，選自乙?；⒈；?、戊?；愇祯；投□；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽和(b) 一種或多種化學(xué)治療藥。本發(fā)明還涉及一種商業(yè)包裝或產(chǎn)品，包含(a)烷?；鵏-肉毒堿衍生物的藥物制劑和(b)用于同時(shí)、一同、分別或順序使用的一種或多種化學(xué)治療藥的藥物制劑。組合組分(a)和(b)可以一起施用，一個(gè)接一個(gè)地施用或在一個(gè)組合單位劑型中或在兩個(gè)不同的單位劑型中分別施用。所述單位劑型也可以是一種固定組合。化學(xué)治療藥術(shù)語“化學(xué)治療藥”是一種廣義詞，包括很多具有不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥(用于治療贅生物)。根據(jù)本發(fā)明，這些化學(xué)治療藥中的一些與烷?；鵏-肉毒堿的組合改善了對增殖
8性疾病或與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病，例如贅生物的預(yù)防和治療。一般而言，化學(xué)治療藥是根據(jù)作用機(jī)制分類的。很多有用的藥物是各種癌癥的發(fā)展途徑的抗代謝物，或與癌細(xì)胞的DNA反應(yīng)。術(shù)語“化學(xué)治療藥”包括但不限于下列藥物中的一種或多種微管活性劑；燒化劑；喜樹堿衍生物；抗腫瘤抗代謝藥；鉬化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；靶向于/降低蛋白質(zhì)或脂激酶活性或者蛋白質(zhì)或脂磷脂酶活性的化合物；單克隆抗體；蛋白酶體抑制劑；鏈霉素類；蒽環(huán)類；噻唑類；亞胺類；毒素和HDAC抑制劑。本文使用的術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定、去穩(wěn)定劑和微管聚合抑制劑，包括但不限于，紫衫烷類，例如，紫杉醇和多西紫杉醇；長春花堿類，例如，長春堿，特別是硫酸長春堿；長春新堿，特別是硫酸長春新堿和長春瑞濱；discodermolides ；秋水仙堿及其埃博霉素類衍生物，例如，埃博霉素類B或其衍生物。紫杉醇的商品名為TAXOL ；多西紫杉醇為泰索帝；硫酸長春堿為長春滅瘟堿R. P ；硫酸長春新堿為farmistin。也包括紫杉醇的一般形式，以及紫杉醇的各種劑型。紫杉醇的一般形式包括但不限于，鹽酸倍他洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于，商品名為abraxane的白蛋白納米微粒紫杉醇；onxohcytotax?？梢岳?，如美國專利U. S. 5，010，099所述獲得Discodermolide0也包括Epotholine衍生物， 其在美國專利 U. S. 6，194，181, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 和 WO 00/31247 中進(jìn)行了描述。本文使用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)或替莫唑胺(temodar)。可以施用例如市售形式，例如商標(biāo)為 cyclostin的環(huán)磷酰胺；而異環(huán)磷酰胺為holoxan。術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑”是指設(shè)計(jì)用于干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II)作用的藥物，拓?fù)洚悩?gòu)酶是通過在正常細(xì)胞周期中催化DNA鏈的磷酸二酯骨架斷裂和再接合來控制DNA結(jié)構(gòu)變化的酶。近年來，拓?fù)洚悩?gòu)酶已經(jīng)變成了癌癥化學(xué)治療的流行靶點(diǎn)。人們認(rèn)為，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑阻斷了細(xì)胞周期的接合階段，產(chǎn)生了對染色體的完整性有害的單鏈和雙鏈斷裂。隨后，引入這些斷裂導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。本文使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑”包括 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康、托泊替康、喜樹堿、lamellarinD，它們都靶向于 IA型拓?fù)洚悩?gòu)酶，以及其他喜樹堿衍生物，例如gimatecan和namitecan?！ね?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑依托泊苷、多柔比星。本文使用的術(shù)語喜樹堿衍生物包括在美國專利U. S. 6，242, 457中所述的那些，將該專利通過參考引入本文。本文使用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于，蒽環(huán)類，例如多柔比星， 包括脂質(zhì)體制劑，例如，caelyx ；柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如，daunosome ；表柔比星； 伊達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類，例如米托蒽醌和洛索蒽醌和鬼白毒素類例如依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的商品名為etopophos;替尼泊苷為vm26-bristol ；多柔比星為 adriblastin adriamycin 5 比星為 farmorubicin ；伊達(dá)比星為 zavedos ；:^ 酉昆為 novantron。術(shù)語“抗腫瘤抗代謝藥”包括但不限于，蛋白酶抑制劑PS341 ；嘧啶衍生物，5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱；吉西他濱；DNA去甲基化藥，例如5-阿扎胞苷和地西他濱；甲氨蝶呤；依達(dá)曲沙和葉酸拮抗劑，例如但不限于，培美曲塞?？梢允┯美缡惺坌问剑缟虡?biāo)為希羅達(dá)的卡培他濱；而吉西他濱為健擇。本文使用的術(shù)語“鉬化合物”包括但不限于，卡鉬、順鉬(c i sp 1 at in)、順鉬 (cisplatinum)、奧沙利鉬、沙鉬和鉬劑，例如ZD0473?？梢允┯美缡惺坌问?，例如卡鉬的卡培他濱；而奧沙利鉬為樂沙定。本文使用的術(shù)語“靶向于/降低蛋白質(zhì)或脂激酶活性的化合物；酶抑制劑；或者蛋白質(zhì)或脂磷脂酶活性；或者進(jìn)一步抗血管生成的化合物”包括但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如靶向于、降低或抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體活性的化合物，例如靶向于、 降低或抑制VEGF活性的化合物，特別是抑制VEGF受體的化合物，例如但不限于，7/-/-吡咯并[2, 3-d]嘧啶衍生物；BAY43-9006 ；在WO 00/09495中所述的isolcholine化合物，例如 (4-叔丁基苯基)-94-吡啶-4-基甲基-異喹啉-1-基)-胺；靶向于、降低或抑制血小板衍生的生長因子(PDGF)受體活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGF受體活性的化合物，特別是抑制PDGF受體的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊馬替尼、SUlOl、SU6668和GFB-Ill ；靶向于、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)受體活性的化合物；靶向于、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特別是抑制IGF-IR受體的化合物，包括但不限于，在 WO 02/092599中所述的化合物和4-氨基-5-苯基-7-環(huán)丁基-吡咯并[2，3_]嘧啶衍生物的衍生物；靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向于、降低或抑制AxI受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；靶向于、降低或抑制-C-Met受體活性的化合物；靶向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；靶向于、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，特別是抑制c-Kit 受體的化合物，例如，伊馬替尼；靶向于、降低或抑制C-AbI家族成員及它們基因融合產(chǎn)物例如BCR-AbI激酶活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員及它們基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC 680410或來自 ParkeDavis 的 PD173955 ；或 BMS354825 ；酶抑制劑例如伊馬替尼，或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑R11577 ；靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(I3KC)家族和絲氨酸/蘇氨酸激酶的Raf家族成員，MEK成員、SRC、JAK、FAK,PDK和Ras/MAPK家族成員，或Pl (3)激酶家族，或與Pl (3)-激酶有關(guān)的激酶家族，和/或周期素依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，特別是在美國專利U. S. 5，093，330中所述的那些星狀孢子素衍生物，例如，米哚妥林；其他化合物的例子包括，例如，UCN-Ol ；沙芬戈；BAY 43-9006 ；苔蘚抑素1 ；哌立福辛；伊莫福新；RO 318220 和 RO 320432 ；GO 6976 ；Isis 3521 ;LY333531/LY379196 ;isochinoline 化合物，例如在W000/09495 中所述的那些；FTIs ；PD184352 或 0AN697，P13K 抑制劑；靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC)；酪氨酸磷酸化抑制劑或嘧啶氨基苯酰胺及其衍生物。酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選是低分子量(Mr < 1500)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，特別是選自苯亞甲基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙底物喹啉類的化合物，更特別地是選自下列的任意化合物酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810、AG 99、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 213、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1748、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490、酪氨酸磷酸化抑制劑B44、酪氨酸磷酸化抑制劑 B44(+)對映體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 555、AG 494、酪氨酸磷酸化抑制劑AG 556 ；AG957 和adaphostin(4-{[(2,5- 二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC680410, adaphostin)；靶向于、降低或抑制受體酪氨酸激酶(EGFR，ErbB2, ErbB3, ErbB4作為均-或異二聚體)的表皮生長因子家族活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物優(yōu)選是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體，ErbB2, ErbB3和ErbB4或者與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體；特別是在WO 97/02266中一般及具體描述的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，例如實(shí)施例39的化合物，或者在 EP 0564409，W099/03854, EP 0520722，EP 0566226，EP 0787722，EP 0837063， U. S. 5，747，498，WO 98/10767，WO 97/30034，WO 97/49688，W097/38983 中一般及具體描述的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，特別是WO 96/30347，例如，稱作CP 358774的化合物；WO 96/33980，例如，化合物ZD 1839和WO 95/03沘3，例如，化合物ZM105180，例如， 曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、Iressa, 0SI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El. 1、 E2. 4、Ε2· 5、Ε6· 2、Ε6· 4、Ε2· 11、Ε6· 3 或 Ε7. 6. 3，和{6-[4-(4-乙基-哌嗪基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(00-1-苯基-乙基)-胺，埃羅替尼和吉非替尼。 可以施用例如市售形式，例如商標(biāo)為TARCEVA的埃羅替尼，而吉非替尼為IRESSA，抗表皮生長因子受體的人單克隆抗體包括ABX-EGFR和靶向于、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物優(yōu)選是靶向于 /抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如，RAD, RADOOU CCI-779、ABT578、 SAR543、雷帕霉素及其衍生物/類似物、來自Ariad的AP23573和AP23841、依維莫司 (certican)和西羅莫司。Certican(依維莫司，RAD)經(jīng)研究是一種新型增殖信號抑制劑， 預(yù)防T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖。本文使用的術(shù)語“單克隆抗體”包括但不限于貝伐單抗、西妥昔單抗、曲妥單抗、替伊莫單抗tiuxetan和托西莫單抗?？梢允┯美缡惺坌问?，例如商標(biāo)為AVASTIN的貝伐單抗；西妥昔單抗為ERBITUX ；曲妥單抗為HERCEPTIN ；利妥昔單抗為MABTHERA ；替伊莫單抗 tiuxetan 為 ^VULIN ；托西莫單抗為 BEXXAR。本文使用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”包括靶向于、降低或抑制蛋白體活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白體活性的化合物包括但不限于，PS-341 ；MLN 341、硼替佐米或萬珂。本文使用的術(shù)語“亞胺類”包括沙利度胺。本文使用的術(shù)語“毒素”包括隱球霉素類似物L(fēng)Y355703。本文使用的術(shù)語“HDAC抑制劑”涉及抑制組蛋白脫乙酰化酶并具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于伊馬替尼、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑R11577 ；或在WO 02/22577中所述的化合物，特別是λ-羥基3<4-[[(2-羥基乙基)[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺和λ -羥基-3- [4- [ [ {2- (2-甲基-IW-吲哚_3_基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙酰胺；及其藥學(xué)可接受的鹽。它還特別包括suberoylanilide 異羥肟酸(SAHA) j4-(2-氨基-苯氨甲?；?-芐基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素 A、oxamflatin、apicidin、縮酚酸肽、depudecin 和 trapoxirio本文使用的術(shù)語“鏈霉素類”涉及用作化學(xué)治療藥的抗生素藥物，例如博來霉素。在給出引用專利申請或科學(xué)文獻(xiàn)的各種情況中，特別是對于所要求保護(hù)的各化合物和其操作實(shí)施例的最終產(chǎn)物方面，所述最終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題都通過參考這些文獻(xiàn)而引入到本申請中。此外還包括其相應(yīng)的衍生物、立體異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的前藥和酯，以及它們所公開的相應(yīng)的晶體變形，例如溶劑化物和多晶型。在本文所述的組合中用作活性成分的化合物可以分別如所引用文獻(xiàn)所述制備和施用。通過編號、一般或商品名鑒定的活性劑結(jié)構(gòu)可以來自標(biāo)準(zhǔn)表〃 The Merck Index “的現(xiàn)時(shí)版本或來自數(shù)據(jù)庫，例如，Patents International,例如，IMS World Publications，或者上下文述及的文獻(xiàn)。將其相應(yīng)內(nèi)容通過參考引入本文。應(yīng)當(dāng)理解，至于組分(a)和(b)，也包括任意活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的鹽。如果組分(a)和/或(b)所包括的活性物質(zhì)具有例如，至少一個(gè)堿性中心，那么它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有其他堿性中心的相應(yīng)酸加成鹽。具有酸基例如C00H的活性物質(zhì)可以與堿形成鹽。組分(a)和/或(b)所包括的活性物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽也可以以水合物的形式使用，或者包含用于結(jié)晶的其他溶劑。乙酰基L-肉毒堿是最優(yōu)選的組合組分(a)?？ㄣf是一種用于抗某些類型的癌(主要是卵巢癌、肺癌、頭和頸癌)的化學(xué)治療藥。由于與其母體化合物順鉬相比副作用降低了很多，它在臨床治療中得以廣泛使用。順鉬是一種化學(xué)治療藥，用于治療各種類型的癌癥，包括肉瘤、某些癌、淋巴瘤和生殖細(xì)胞癌。它是其種類的第一個(gè)成員，該種類現(xiàn)在也包括卡鉬和奧沙利鉬。鉬復(fù)合物是在細(xì)胞中形成的，它與DNA結(jié)合并導(dǎo)致DNA交聯(lián)，最終觸發(fā)細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。奧沙利鉬是一種基于鉬的化學(xué)治療藥，與順鉬和卡鉬屬于同一家族。它典型地是與氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合施用，以治療結(jié)腸直腸癌。與順鉬相比，用環(huán)己基二胺取代兩個(gè)胺基改善了化學(xué)治療的活性。博來霉素是一種用作抗癌藥的糖肽類抗生素。所使用的化學(xué)治療形式主要是博來霉素A2和4。該藥物用于治療霍杰金淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌和睪丸癌，胸膜固定術(shù)以及足底疣。長春新堿是來自馬達(dá)加斯加島長春花的一種長春花生物堿。它是一種有絲分裂抑制劑，用于癌癥的化學(xué)治療。它的主要用途是霍杰金淋巴瘤、急性成淋巴細(xì)胞性白血病，以及治療腎胚細(xì)胞瘤。此外，與任何其他長春花生物堿都影響任何快速分裂的細(xì)胞類型，包括癌細(xì)胞，但也影響腸上皮和骨髓一樣。長春新堿的主要副作用是外周神經(jīng)病變、低鈉血、便秘和脫發(fā)。
長春瑞濱是一種半合成的長春花生物堿，用于治療某些類型的癌癥，包括乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。長春瑞濱有很多限制其使用的副作用降低對感染的抵抗力、擦傷或出血、貧血、便秘、腹瀉、惡心、外周神經(jīng)病變、虛弱、靜脈炎。愛波喜龍屬于新的一類細(xì)胞毒性分子，經(jīng)鑒定為有效的化學(xué)治療藥。5-氟尿嘧啶(5-FU)是一種嘧啶類似物，屬于所謂抗代謝藥家族。它以數(shù)種途徑發(fā)揮作用，但主要是作為胸苷酸合成抑制劑。與很多抗癌藥一樣，5-FU的效果是系統(tǒng)廣泛可以感覺到的，但最重要的是作用于快速分裂的細(xì)胞，所述細(xì)胞主要利用核苷酸合成機(jī)制，例如癌細(xì)胞。它的一些主要用途是結(jié)腸直腸癌和前列腺癌。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是一類實(shí)驗(yàn)性的化學(xué)治療藥，靶向于蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶， 其下游作用是預(yù)防所述蛋白質(zhì)的固有功能，所述功能在癌癥中通常是異常活躍的。沙利度胺是一種口服免疫調(diào)節(jié)劑，在1950年代最先研究用于治療失眠和孕婦晨吐。人們還未完全了解沙利度胺的作用機(jī)制。沙利度胺看起來有多種作用，包括以多種途徑抑制骨髓瘤細(xì)胞生長和存活以及抑制血管發(fā)生的能力(Micromedex，he. ；2002) 0近來， Clinical Practice Guidelines for Multiple Myeloma developed by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN. RTM. , 2004)表明，使用沙利度胺是復(fù)發(fā)性或頑固性疾病補(bǔ)救療法的一種適當(dāng)選擇，與地塞米松聯(lián)合可以作為骨髓瘤晚期(Durie-Salmon II或 III期)患者的初期治療。近來，食品和藥品管理局(FDA)總結(jié)了沙利度胺的規(guī)律性使用， 證實(shí)了其在骨髓瘤中的效力和安全性。在美國，沙利度胺被批準(zhǔn)用于治療中度至重度馬蜂結(jié)節(jié)性紅斑的表皮癥狀。除了骨髓瘤(Br. J. Haematol. 2003 ；120 1816)，在臨床試驗(yàn)中評價(jià)了沙利度胺用作很多實(shí)體瘤和血液性腫瘤的治療藥?？s肽類類似物L(fēng)Y355703是一種從藍(lán)綠藻中分離出來的合成產(chǎn)物，其在有絲分裂期間發(fā)揮有效的微管去穩(wěn)定化作用。進(jìn)行了很多研究來確定LY355703在鉬耐受性卵巢癌晚期患者中的活性，并表征其毒性。LY355703對于鉬耐受性卵巢癌晚期的患者具有適度的活性。此外，在該預(yù)后不良的研究人群中沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)的情況下，相當(dāng)大比例的疾病穩(wěn)定作用表明，這種新的縮肽類值得在該情況中進(jìn)一步研究。蛋白酶抑制劑PS341是用于治療在用其他化學(xué)治療藥治療期間惡化的多發(fā)性骨髓瘤的藥物。它也用于在接受至少一種其他類型的治療的患者中治療外套細(xì)胞淋巴瘤。也在其他類型的癌癥的治療中研究了 PS-341。它是蛋白酶抑制劑中的一類，也是二肽基硼酸中的一類。根據(jù)本發(fā)明在人中使用的烷酰基L-肉毒堿的劑量高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/ 天；最優(yōu)選高于Ig/天。兒科劑量可以減少一半或更多。這就是說，當(dāng)施用于兒科患者時(shí)， 劑量典型地是高于0. 250g/天，優(yōu)選高于0. 4g/天；最優(yōu)選高于0. 5g/天。下面報(bào)告上述抗腫瘤藥的最常用治療劑量。5-FU是以范圍為100-1500mg的適當(dāng)劑量每日施用的，例如，200_1000mg/天，例如 200，400，500，600，800，900 或 IOOOmg/天，每日給藥 1 或 2 次。5-FU 可以以約 50_1000mg/ m2/天的劑量范圍，例如，500mg/m2/天施用于人。多柔比星可以以約10-100mg/m2/天的劑量范圍，例如，25或75mg/m2/天，例如以單次劑量施用于人。愛波喜龍可以以約0. l-6mg/m2的劑量范圍施用于人。
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法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以以約100-400mg/m2的劑量范圍施用于人。沙利度胺可以以約50_500mg/天的劑量范圍施用于人。Cryptomicin類似物L(fēng)Y!355703可以以約1-1. 5mg/m2的劑量范圍施用于人。Protease抑制劑PS341可以以約0. 01-10mg/kg的劑量范圍施用于人。長春瑞濱可以以約10-50mg/m2的劑量范圍施用于人。長春新堿可以以約Ι-aiig/m2的劑量范圍施用于人。博來霉素可以以約0. 1-1單位/kg的劑量范圍施用于人。順鉬可以以約每4周約30-120mg/m2的劑量范圍施用于人?？ㄣf可以以約每4周約150-500mg/m2的劑量范圍施用于人。奧沙利鉬可以以每2周約50-100mg/m2的劑量范圍施用于人。如前所述，根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，與烷?；鵏-肉毒堿聯(lián)合施用于人的化學(xué)治療藥的劑量比只施用相同化學(xué)治療藥的推薦劑量降低20% -30%。用于腸內(nèi)或胃腸外施用的聯(lián)合治療的藥物制劑是，例如單位劑型中的那些，例如糖包衣片、膠囊或栓劑；此外還可以是安瓿。如果不另有說明，這些制劑是通過常規(guī)方法制備的，例如，通過常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應(yīng)當(dāng)理解，在各劑型的單一劑量中包含的組合組分的單位含量本身并不需要構(gòu)成有效量，因?yàn)榭梢酝ㄟ^施用多個(gè)劑量單元來達(dá)到必要的有效量。本領(lǐng)域技術(shù)人員具有確定組合組分的適當(dāng)藥學(xué)有效量的能力。優(yōu)選地，所述化合物或其藥學(xué)可接受的鹽是作為口服藥物制劑，以片劑、膠囊或糖漿的形式；或者如果適當(dāng)，作為胃腸外注射劑施用的。在制備口服組合物時(shí)，可以使用任何藥學(xué)可接受的介質(zhì)例如水、二醇、油類、醇類、 調(diào)味劑、防腐劑或著色劑。藥學(xué)可接受的載體包括淀粉類、糖類、微晶纖維素類、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑?；钚猿煞值娜芤骸⒒鞈乙?，特別是等張水溶液或混懸液可以用于活性成分的胃腸外施用，可以，例如，在僅包含活性成分或與藥學(xué)可接受的載體(例如甘露醇)一起的凍干組合物的情況下，在使用前制備這樣的溶液或混懸液。該藥物組合物可以是無菌的和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)的溶解或凍干方法。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在油中的混懸液包含常用于注射目的的作為油組分的植物、合成或半合成油。等張劑可以選自本領(lǐng)域已知的任何物質(zhì)，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。 可以用水性介質(zhì)稀釋輸注制劑。用作稀釋劑的水性介質(zhì)的量可以根據(jù)活性成分在輸注溶液中的所需濃度來選擇。輸注溶液可以包含靜脈內(nèi)施用制劑常用的其他賦形劑，例如抗氧化劑。本發(fā)明還涉及“組合制劑”，在本文使用時(shí)，特別定義為“多部分式試劑盒”，意思是上述定義的組合組分(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥，或者通過使用具有不同量的組合組分(a) 和(b)的不同固定組合，即同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。然后，多部分式試劑盒的各個(gè)部分可以，例如同時(shí)或長期交錯(cuò)地施用，即在不同時(shí)間點(diǎn)，以相同或不同的時(shí)間間隔施用該多部分式試劑盒的任何部分。在組合制劑中，所施用的組合組分(a)與組合組分(b)的總量的比可以不同，例如，基于患者所經(jīng)受的任何副作用的嚴(yán)重程度而滿足所治療患者亞群的需要或單一患者的需要。本發(fā)明特別涉及一種組合制劑，包含(a)烷酰基L-肉毒堿衍生物的一個(gè)或多個(gè)單位劑型和(b)化學(xué)治療藥的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。所治療的疾病本發(fā)明的組合物用于治療增殖性疾病或與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病，例如贅生物。術(shù)語“贅生物”是指作為瘤形成結(jié)果的組織的異常塊狀物。瘤形成是細(xì)胞的異常增殖。這種細(xì)胞無性生長超過了其周圍正常組織的生長，并相互失調(diào)。它一般會導(dǎo)致腫瘤。 贅生物可以是良性的、惡性前的或惡性的·良性贅生物包括，例如子宮平滑肌瘤和黑素細(xì)胞痣。它們不會轉(zhuǎn)變?yōu)榘?潛在的惡性贅生物包括原位癌。它們不侵入和破壞，但是，給予足夠時(shí)間后，會轉(zhuǎn)變?yōu)榘?。·惡性贅生物常稱作癌。它們侵入和破壞周圍組織，可以形成轉(zhuǎn)移并最終殺死宿主。原發(fā)性腫瘤是在解剖學(xué)位點(diǎn)生長的腫瘤，在該位點(diǎn)腫瘤進(jìn)程開始并發(fā)展，得到該塊狀物。轉(zhuǎn)移是疾病從一個(gè)器官或部分?jǐn)U散到另一個(gè)非相鄰的器官或部分。僅惡性腫瘤細(xì)胞和感染具有確定的轉(zhuǎn)移能力。癌細(xì)胞可以從原發(fā)性腫瘤處逃脫、滲漏或溢出，進(jìn)入淋巴管和血管，通過血流循環(huán)，并在身體的其他正常組織中沉積。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤(區(qū)別于良性腫瘤)的三種標(biāo)志之一。大多數(shù)腫瘤和其他贅生物可以轉(zhuǎn)移，盡管是以不同的程度(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和基底細(xì)胞癌幾乎不轉(zhuǎn)移)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，新腫瘤稱作繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤，其細(xì)胞與原腫瘤的細(xì)胞類似。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所治療的贅生物是原發(fā)性腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所治療的贅生物是惡性贅生物，也稱作癌，或者是潛在的惡性贅生物。本發(fā)明的組合對于治療下列癌癥是特別有用的，所述癌癥是乳腺癌；肺癌，包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)；胃腸癌，包括食管癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌和結(jié)腸癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括成角質(zhì)細(xì)胞瘤；肉瘤，例如與骨、軟骨、軟組織、肌肉、血管和淋巴管有關(guān)的那些；卵巢癌；骨髓瘤；女性子宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；頭和頸癌；間皮瘤 ’腎癌；子宮癌；膀胱和尿道癌；白血??；淋巴瘤、前列腺癌；皮膚癌和黑素瘤。特別地，本發(fā)明的組合特別是可以用于治療i.乳腺癌；肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌 (SCLC)；胃腸癌，例如結(jié)腸直腸癌；或生殖泌尿癌，例如前列腺癌；卵巢癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括成角質(zhì)細(xì)胞瘤；ii.對其他化學(xué)治療藥治療頑固的增殖性疾病；或iii.由于多藥耐藥性而對其他化學(xué)治療藥治療頑固的癌癥。在本發(fā)明廣義上，增殖性疾病還可以是過度增殖的疾病，例如白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明的組合也可以用于預(yù)防或治療由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病，例如卡波濟(jì)肉瘤、白血病或關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明也涉及兒科癌的治療。
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根據(jù)本發(fā)明可以治療或抑制疾病發(fā)展的兒科癌的例子選自急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎樣/橫紋肌癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性癌、腦癌、星形細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、中間分化的松果體薄壁組織癌、幕上原始神經(jīng)外胚層癌和成松果體細(xì)胞瘤、乳腺癌、支氣管癌、良性腫瘤癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎樣/橫紋肌癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性癌、子宮頸癌、脊索瘤、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、室管膜瘤、食道癌、顱外生殖細(xì)胞癌、胃癌、 神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞性(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、喉癌、白血病、急性成淋巴細(xì)胞性/髓細(xì)胞性白血病、肝癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、間皮瘤、 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、急性髓細(xì)胞性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、中間分化的松果體薄壁組織癌、成松果體細(xì)胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層癌、腎細(xì)胞癌、 橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌和陰道癌。當(dāng)提及腫瘤、癌癥疾病、癌癥或癌時(shí)，可替代地或另外也隱含提及原器官或組織和 /或任何其他位置的轉(zhuǎn)移灶，或者此外，不論癌癥和/或轉(zhuǎn)移灶的位置。該組合物是具有選擇性的毒性，或者與對正常細(xì)胞相比，對快速增殖細(xì)胞具有更大的毒性，特別是在人癌細(xì)胞，例如癌性癌中，所述化合物具有顯著的抗增殖作用，并促進(jìn)分化，例如使細(xì)胞周期停滯和凋亡。本發(fā)明的藥物組合物可以通過常規(guī)方法來制備，并且是適合腸內(nèi)例如口服或直腸和胃腸外施用于哺乳動物包括人的那些劑型，僅包括治療有效量的喜樹堿衍生物和至少一種化學(xué)治療藥，或者與一種或多種藥學(xué)可接受的載體，特別是適合腸內(nèi)或胃腸外使用的那些載體組合。本發(fā)明的藥物組合物可以是，例如單位劑型的形式，例如是安瓿、瓶、糖衣片、片劑、輸液袋或膠囊的形式。在本發(fā)明的制劑中使用的各組合組分的有效劑量可以不同，這取決于所使用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的疾病和所治療疾病的嚴(yán)重度。具有普通技術(shù)的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)很容易即可確定預(yù)防、治療或抑制疾病發(fā)展所必需的各活性成分的
有效量。對于任何化合物，可以在細(xì)胞例如贅生細(xì)胞的培養(yǎng)分析中，或者在動物(通常為小鼠或大鼠)模型中初步評估治療有效劑量。也可以使用動物模型來確定適當(dāng)?shù)臐舛确秶褪┯猛緩?。然后這些信息可以用于確定人的有用劑量和施用途徑。人個(gè)體的精確有效劑量將取決于疾病狀況的嚴(yán)重度，個(gè)體的一般健康，個(gè)體的年齡、體重、性別，飲食，施用的時(shí)間和頻率，藥物組合，反應(yīng)敏感性和對治療的耐受/應(yīng)答。可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定該量，而且該量在醫(yī)生的判斷能力范圍內(nèi)。本發(fā)明的藥物組合物包含醫(yī)藥領(lǐng)域的操作者熟悉且已經(jīng)使用的活性成分。因此它們的獲得是非常容易的，因?yàn)樗鼈兪乾F(xiàn)在市場上已經(jīng)銷售了很長時(shí)間的產(chǎn)品，而且是適合施用于人的等級。本文使用的術(shù)語“治療有效量”涉及治療、改善目標(biāo)疾病或病癥，或者顯示可檢測的治療效果所需的治療劑的量。對于任何化合物，可以在細(xì)胞例如贅生細(xì)胞的培養(yǎng)分析中，或者在動物(通常為小鼠或大鼠)模型中初步評估治療有效劑量。也可以使用動物模型來確定適當(dāng)?shù)臐舛确秶褪┯猛緩健Ｈ缓筮@些信息可以用于確定人的有用劑量和施用途徑。人個(gè)體的精確有效劑量將取決于疾病狀況的嚴(yán)重度，個(gè)體的一般健康，個(gè)體的年齡、體重、性別，飲食，施用的時(shí)間和頻率，藥物組合，反應(yīng)敏感性和對治療的耐受/應(yīng)答?？梢酝ㄟ^常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定該量，而且該量在醫(yī)生的判斷能力范圍內(nèi)。組合物可以單獨(dú)施用于患者，或者可以與其他試劑、藥物或激素組合施用。該藥物也可以包含藥學(xué)可接受的載體，用于施用治療劑。這些載體包括抗體和其他多肽、基因和其他治療劑例如脂質(zhì)體，條件是載體本身不會誘導(dǎo)產(chǎn)生對接受該組合物的個(gè)體有害的抗體，并且可以在沒有異常毒性的情況下施用。適當(dāng)?shù)妮d體可以是較大的、代謝緩慢的大分子例如蛋白質(zhì)、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚氨基酸、氨基酸共聚物和無活性病毒顆粒。對藥學(xué)可接受載體的詳細(xì)討論可參見Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co.，N. J. 1991)。在治療組合物中，藥學(xué)可接受的載體還可以包含液體例如水、鹽水、甘油和乙醇。此外，在這些組合物中可以存在輔料，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等。這些載體能將該藥物組合物配制成用于患者攝取的片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿、糊劑、混懸液等。一旦配制好，本發(fā)明的組合物可以直接施用于個(gè)體。所治療個(gè)體可以是動物； 特別是人。根據(jù)本發(fā)明，可以治療人類兒科個(gè)體。本發(fā)明的藥物可以通過很多途徑來施用，包括但不限于，口服、靜脈、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)皮或經(jīng)皮膚使用、皮下、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、腸內(nèi)、局部、舌下、陰道內(nèi)、 直腸途徑或在手術(shù)處理后局部施用于患病組織。給藥治療可以是單劑量方案或多劑量方案。現(xiàn)在通過非限制性的實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，可以對物質(zhì)和方法做出很多改變而不脫離本發(fā)明的目的和興趣。下文的實(shí)施例并不意欲限制如上述或如下文權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1卡鉑聯(lián)合乙?；鵏-肉毒堿對于治療NCI-H460非小細(xì)胞肺癌的抗癌效果在CDl裸小鼠的右側(cè)腹皮下(s. c.)接種NCI-H460癌細(xì)胞(3χ106/100 μ L/小鼠)。 在癌注射3天后開始治療。將小鼠再分為下列實(shí)驗(yàn)組(8只小鼠/組)僅接受無菌水的載體組；卡鉬 40mg/kg, i. p. q4d/wx3w ；乙?；?L-肉毒堿(200mg/kg po，qdx5/wx3w) + 卡鉬。 在給予組合的藥物前即刻施用乙?；鵏-肉毒堿。為評價(jià)抗癌活性，用游標(biāo)卡尺測定腫瘤直徑。使用算式TV (mm3)=[長度(mm) χ寬度(mm)2]/2，其中寬度和長度分別是各癌的最短和最長直徑。根據(jù)下式用腫瘤體積抑制率 (TVI% )來評價(jià)分子的效力％ TVI = 100-[(所治療小鼠的平均癌重量/對照組的平均
17癌重量)χ 100]，通過式LCK = (T-C) /3. 32x DT計(jì)算Log10細(xì)胞殺死數(shù)(LCK)，其中T和C 分別是治療⑴和對照(C)腫瘤達(dá)到Icm3所需的平均時(shí)間，DT是對照腫瘤的倍增時(shí)間。當(dāng)腫瘤達(dá)到約2cm3的體積時(shí)，通過頸脫位法處死小鼠。記錄在整個(gè)研究中的體重。在抗CDl裸小鼠移植的NCI-H460非小細(xì)胞肺癌時(shí)，以40mg/10ml/kg ip q4d/wx3w 單獨(dú)遞送的卡鉬能使腫瘤體積減小約48%，但是當(dāng)它與乙?；鵏-肉毒堿聯(lián)合時(shí)，在腫瘤體積抑制方面顯示出增強(qiáng)。TVI為79%。在組合組沒有觀察到毒性增強(qiáng)。所得結(jié)果報(bào)告于下表1。表1卡鉑聯(lián)合和不聯(lián)合乙酰某L-肉毒堿對干NCI-H460非小細(xì)胞J市癌的杭腫瘤效果
權(quán)利要求
1.烷酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽在預(yù)防或治療哺乳動物，特別是人的增殖性疾病或者與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病中用作一種或多種化學(xué)治療藥活性增強(qiáng)劑的用途，其中所述化學(xué)治療藥選自烷化劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉬化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；VEGF 抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；EGFR激酶抑制劑；mTOR激酶抑制劑；胰島素樣生長因子I抑制劑；Raf激酶抑制劑；單克隆抗體；蛋白酶體抑制劑；HDAC抑制劑；毒素和亞胺類；且烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽以高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/天；最優(yōu)選高于Ig/天的劑量施用于成年人。
2.烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽在預(yù)防或治療哺乳動物，特別是人的增殖性疾病或者與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病中用作一種或多種化學(xué)治療藥被腫瘤細(xì)胞吸收增強(qiáng)的增強(qiáng)劑的用途，其中所述化學(xué)治療藥選自長春新堿；長春瑞濱；PS341 ；R11577;硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博來霉素；埃博霉素類B ；替莫唑胺；5-FU ；吉西他濱；奧沙利鉬；順鉬； 卡鉬；多柔比星；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)_苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I-苯基-乙基)-胺；依維莫司；伊馬替尼；埃羅替尼，貝伐單抗，西妥昔單抗，7-叔丁氧基亞胺基甲基喜樹堿和萬珂和所述烷?；鵏-肉毒堿衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽是以高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/ 天；最優(yōu)選高于Ig/天的劑量施用于成年人。
3.烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽和化學(xué)治療藥聯(lián)合在制備預(yù)防或治療哺乳動物，特別是人的增殖性疾病或者與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述化學(xué)治療藥選自烷化劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉬化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；VEGF 抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；EGFR激酶抑制劑；mTOR激酶抑制劑；胰島素樣生長因子I抑制劑；Raf激酶抑制劑；單克隆抗體；蛋白酶體抑制劑；HDAC抑制劑；毒素和亞胺；且所述烷酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽以高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/天；最優(yōu)選高于Ig/天的劑量施用于成年人。
4.烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽和化學(xué)治療藥聯(lián)合在制備預(yù)防或治療哺乳動物，特別是人的增殖性疾病或者與持續(xù)的血管發(fā)生有關(guān)或由持續(xù)的血管發(fā)生觸發(fā)的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述化學(xué)治療藥選自長春新堿；長春瑞濱；PS341 ；R11577 ；硼替佐米；沙利度胺；LY355703 ；博來霉素；埃博霉素類B ；替莫唑胺；5-FU ；吉西他濱；奧沙利鉬；順鉬； 卡鉬；多柔比星；{6-[4-G-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-I-苯基-乙基)-胺；依維莫司；伊馬替尼；埃羅替尼，貝伐單抗，西妥昔單抗，7-叔丁氧基亞胺基甲基喜樹堿和萬珂；且所述烷?；鵏-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽以高于0. 5g/天，優(yōu)選高于0. Sg/天；最優(yōu)選高于Ig/天的劑量施用于成年人。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中所述烷?；鵏-肉毒堿選自乙?；⒈；?、戊酰基、異戊?；投□；鵏-肉毒堿，優(yōu)選乙?；鵏-肉毒堿.。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中所述所述烷?；鵏-肉毒堿的藥學(xué)可接受的鹽選自氯鹽、溴鹽、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸葡萄糖鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基乙磺酸鎂鹽、甲磺酸鹽、酒石酸膽堿鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療贅生物.
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述贅生物是惡性贅生物或癌。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述贅生物是原發(fā)性腫瘤。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述贅生物的特征在于所述腫瘤細(xì)胞具有野生型(而非突變型)P53基因。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述癌選自非小細(xì)胞肺癌；小細(xì)胞肺癌；胃腸癌； 神經(jīng)膠質(zhì)瘤；肉瘤；卵巢癌；骨髓瘤；女性子宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；頭和頸癌；間皮瘤 ’腎癌； 子宮癌；膀胱和尿道癌；白血?。磺傲邢侔?；皮膚癌；黑素瘤；白血病；淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述癌是兒科癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述兒科癌選自急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎樣/橫紋肌癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性癌、腦癌、星形細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、室管膜瘤、兒童成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、中間分化的松果體薄壁組織癌、幕上原始神經(jīng)外胚層癌和成松果體細(xì)胞瘤、乳腺癌、支氣管癌、良性腫瘤癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎樣/橫紋肌癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性癌、子宮頸癌、脊索瘤、結(jié)腸直腸癌、顱咽管瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、室管膜瘤、食道癌、顱外生殖細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞性(肝)癌、 霍奇金淋巴瘤、腎癌、喉癌、白血病、急性成淋巴細(xì)胞性/髓細(xì)胞性白血病、肝癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、間皮瘤、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征、急性髓細(xì)胞性白血病、鼻咽癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤、中間分化的松果體薄壁組織癌、 成松果體細(xì)胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層癌、腎細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌和陰道癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述所述烷酰基L-肉毒堿或其藥學(xué)可接受的鹽以高于0. 250g/天，優(yōu)選高于0. 4g/天；最優(yōu)選高于0. 5g/天的劑量施用于兒科患者。
15.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中所述烷?；鵏-肉毒堿和/或化學(xué)治療藥的施用途徑可以選自口服、胃腸外、靜脈、肌內(nèi)、動脈內(nèi)、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)皮或經(jīng)皮膚、皮下、 腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、腸內(nèi)、局部、舌下、陰道內(nèi)、直腸途徑或在手術(shù)處理后局部施用于所述患病組織。
16.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中烷酰基L-肉毒堿和化學(xué)治療藥是同時(shí)、順序或分別，以及，以單劑量方案或以多劑量方案施用的。
17.根據(jù)權(quán)利要求3或4的應(yīng)用，其中施用于人的化學(xué)治療藥的劑量比所述相同化學(xué)治療藥單獨(dú)施用的推薦劑量減少20% -30%。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自乙?；?、丙?；⑽祯；?、異戊?；投□；鵏-肉毒堿的烷?；鵏-肉毒堿聯(lián)合選自下列的一種或多種化學(xué)治療藥在治療贅生物中的應(yīng)用所述化學(xué)治療藥選自喜樹堿衍生物；烷化劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；VEGF抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；EGFR激酶抑制劑；mTOR激酶抑制劑；胰島素樣生長因子I抑制劑；Raf激酶抑制劑；單克隆抗體；蛋白酶體抑制劑；HDAC抑制劑；毒素和亞胺類。
文檔編號A61K31/282GK102215838SQ200980146199
公開日2011年10月12日 申請日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者C·卡瓦扎, C·皮薩諾, P·卡米納迪 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司