專利名稱：：包含透明質(zhì)烷和治療抗體的治療組合物以及治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總地涉及細(xì)胞疾病或病癥、例如與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病和病癥的治療和預(yù)防方法。更具體地，本發(fā)明提供了包含治療抗體和透明質(zhì)烷的組合物和它們在治療或預(yù)防細(xì)胞疾病和病癥中的應(yīng)用?，F(xiàn)有技術(shù)在下文中提及的所有科學(xué)引文、專利、專利申請和生產(chǎn)商的技術(shù)說明書，都通過參考引用整體并入本文。癌癥是一種過度增殖細(xì)胞疾病，它發(fā)生在缺乏對細(xì)胞周期的正常遺傳或生化控制情況下細(xì)胞群體復(fù)制時(shí)。僅在美國，在1990-1994年有2，604，650人死于癌癥，影響的男性(53%)超過女性(47%)。最龐大的癌癥死亡是肺癌(約30%)、結(jié)腸和直腸癌(約11%)、乳癌(約8%)和前列腺癌(約6.5%)的結(jié)果。在女性中，最常見的癌癥是乳癌(31%)、肺癌(12%)、結(jié)腸和直腸癌(12%)、子宮癌(6%)和卵巢癌(4%)。在歷史上，癌癥治療通常需要包含手術(shù)、放射和化療中的一種或多種的治療方案。最近，已經(jīng)開發(fā)了針對癌癥靶物的治療抗體。這些抗體被用作腸胃外細(xì)胞毒素，且表現(xiàn)出劑量依賴性的功效和毒性。全身化療是可用于局部或播散的惡性疾病的主要治療。無論是治愈的還是姑息的化療，都需要多個(gè)治療周期，其中化療劑表現(xiàn)出劑量-響應(yīng)效應(yīng)，且細(xì)胞殺死與藥物暴露相關(guān)聯(lián)。開發(fā)胖瘤選擇性治療的大多數(shù)治療途徑聚焦在惡性和健康組織之間的形態(tài)和功能差異上。設(shè)計(jì)成利用形態(tài)差異的藥物依賴于癌細(xì)胞的快速增殖，所述快速增殖同時(shí)需要經(jīng)常由新血管形成過程滿足的有效的氧和營養(yǎng)供給。產(chǎn)生的腫瘤脈管系統(tǒng)是有缺陷的，這允許大分子穿透入血管外空間，且由于較差的肺瘤內(nèi)淋巴引流，在惡性部位內(nèi)會存在大化合物的優(yōu)先積累。對腫瘤細(xì)胞在代謝上有效且能動的功能要求，會導(dǎo)致許多腫瘤特異性受體的過表達(dá)，這些受體可以用作通過針對這些表位的特異性配體主動遞送抗癌劑的選擇性靶物?？朔F(xiàn)有癌癥療法的較差特異性的一種機(jī)制是，使用針對腫瘤特異性的受體或分子的抗體，此外治療抗體在許多疾病的治療和預(yù)防中具有成為有效試劑的潛力。人源化的和去免疫的(deimmunized)抗體具有巨大潛力，盡管通常需要以高劑量遞送，且生產(chǎn)成本昂貴。有效的抗體靶向的一個(gè)前提是，抗體應(yīng)該能穿透組織。另外，優(yōu)選地具有局部控制釋放方法，將抗體遞送到疾病部位。但是，當(dāng)將抗體與遞送栽體結(jié)合時(shí)，經(jīng)常產(chǎn)生配制方面的挑戰(zhàn)。抗體穿透是肺瘤-相關(guān)治療抗體的一個(gè)具體問題，研究也已經(jīng)證實(shí)，高親和力片段會停留在腫瘤周圍，而中等和低親和力片段似乎得到更好的穿透。在這樣的情況下，抗體的非特異性靶向成為一個(gè)問題。隨著單克隆抗體的開發(fā)已經(jīng)從小鼠抗體轉(zhuǎn)移至嵌合的、人源化的和去免疫的抗體，已經(jīng)觀察到抗-抗體應(yīng)答的降低，但是，在臨床環(huán)境中，存在重復(fù)或長期治療的潛在問題?？贵w療法的另一個(gè)可能的副作用是細(xì)胞因子釋放，這通過免疫效應(yīng)細(xì)胞的募集來介導(dǎo)。因此，需要開發(fā)可以提高功效或降低抗體或抗體片段的副作用的抗體制劑。發(fā)明概述在本說明書中，除非上下文另有要求，詞語"包含"或變體例如"包括"，應(yīng)當(dāng)理解為包括所述元件或整數(shù)或元件或整數(shù)的集合，而不是排除任何其它的元件或整體或者元件或整體的集合。本發(fā)明部分地基于透明質(zhì)烷(HA)和其衍生物和合成和化學(xué)修飾形式和鹽與治療抗體或其片段、類似物、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式相組合用于促進(jìn)抗體向患病部位的有效遞送的應(yīng)用，這會產(chǎn)生對增殖性細(xì)胞疾病的最低毒性但是有效的治療方案。因此，本發(fā)明提供了抗體制劑和對細(xì)胞疾病和病癥的治療和預(yù)防方法。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種制劑，其包含HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽，和治療抗體或其片段、類似物、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式，以及可選地一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。由于HA以高濃度施用，存在HA的持續(xù)不斷的內(nèi)化作用，這意味著在HA的體積域內(nèi)平衡的任意抗體被共同內(nèi)化，導(dǎo)致藥物或藥物組合物的濃縮的細(xì)胞內(nèi)釋放。另夕卜，HA與非內(nèi)化受體的結(jié)合，可以促進(jìn)HA/治療抗體糖萼的形成，后者可以確保抗體延長時(shí)間停留在細(xì)胞表面，導(dǎo)致增強(qiáng)的對抗體表位的可用性。根據(jù)本發(fā)明，與在沒有HA的情況下使用抗體相比，HA和抗體的組合會產(chǎn)生提高的抗體功效。"提高的功效"包括增強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖或?qū)Π┘?xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致更低的腫瘤負(fù)荷的效力。本發(fā)明的抗體制劑被提議用于治療或預(yù)防細(xì)胞疾病。本發(fā)明部分地基于下述測定，即HA和其衍生物、合成或化學(xué)修飾形式和鹽，不僅會抑制細(xì)胞本身，而且也允許在標(biāo)準(zhǔn)的、更低和更高的劑量安全地施用選定的抗體來治療受試者，包括人和動物。體內(nèi)施用透明質(zhì)烷和抗體的組合，也會增強(qiáng)這些試劑對難治細(xì)胞的治療作用，從而預(yù)防多藥抗性的隨后出現(xiàn)。通過HA的提供細(xì)胞內(nèi)化作用的備選途徑(即通過溶酶體加工系統(tǒng))的能力，HA和治療抗體的組合會敏化否則通過固有或獲得的抗性機(jī)理而對治療抗性的細(xì)胞。本發(fā)明預(yù)見到的抗體包括對與細(xì)胞疾病有關(guān)、或具有與細(xì)胞疾病有關(guān)的潛力的靶細(xì)胞類型特異性的任意抗體。這樣的抗體的實(shí)例包括:ABX-EGF;阿侖單抗；Apoliz畫b;貝伐單抗；Cantuzumab;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-l;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔-ibritu邁omab。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種抗體制劑，其包含HA和西妥昔單抗。另一個(gè)具體實(shí)施方案提供了一種抗體制劑，其包含HA和貝伐單抗。另一個(gè)具體實(shí)施方案提供了一種抗體制劑，其包含HA和赫賽汀。另一個(gè)方面提供了一種制劑，其包含HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式和選自表1中的列表的抗體。這些制劑可選地另外包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約360Da-20，000kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約360Da-2000kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約20kDa-1,500kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的模態(tài)分子量(modalmolecularweight)范圍是約860kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式和抗體不是共價(jià)結(jié)合的。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中所述組合物的pH范圍是pH2.5-10.5。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中所述組合物的pH范圍是pH5.0-8.5。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體、其片段、衍生物、部分、嵌合體或完全去免疫形式用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體、其片段、衍生物或部分選自下述抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuzumab;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hAM;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔-ibritumomab。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中細(xì)胞增殖性疾病是下述疾病中的任一種癌癥，腫瘤性疾病或涉及組織炎癥或炎性因子釋放的任意疾病。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中細(xì)胞增殖性疾病會導(dǎo)致下述的一種或多種腫瘤，贅生物，不受控制的過度增殖或轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中細(xì)胞增殖性疾病存在于一個(gè)或多個(gè)器官或組織中，包括乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)組織、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮細(xì)胞、胃組織、腸、外分泌、內(nèi)分泌、淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、頭組織和頸組織。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中細(xì)胞增殖性疾病發(fā)生在哺乳動物中。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體是西妥昔單抗。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體是貝伐單抗。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體是赫賽汀。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體是人源化的。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及用于治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌的制劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中哺乳動物選自靈長類動物，?？苿游铮苿游?，馬科動物，貓科動物和豬類動物o本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中靈長類動物是人。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中組合物是口服、局部或腸胃外形式。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中口服形式以下述形式呈現(xiàn)片劑，丸劑，膠嚢，錠劑，含片，粉劑，顆粒，乳劑，液體，水或油性懸浮液，藥劑，糖漿，酏劑或噴霧劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中局部形式采用下述形式給藥霜劑，洗劑，乳劑，凝膠，薄膜，噴霧劑，糊劑或軟骨劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中腸胃外形式通過下述方式給藥皮下注射，氣霧劑，靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、顱內(nèi)的、胸骨內(nèi)的注射或輸注技術(shù)，以液體、軟骨劑、栓劑或陰道栓的形式。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其與第二種試劑或組合物一起用于治療細(xì)胞增殖性疾病，其中所述第二種試劑是化療劑或治療抗體。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中所述第二種試劑或組合物是依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或甲氨蝶呤或吉西他濱。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中抗體、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增強(qiáng)。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中在施用所述試劑之前或之后，施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中在施用所述試劑之前，施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中在施用所述試劑之后，施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中口服施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中以約0.01-約40mg/kg體重的量，施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其中以約0.1-約27mg/kg體重的量，施用HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其與第二種組合物一起用于治療細(xì)胞增殖性疾病，其中所述第二種組合物包含化療劑或治療抗體。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其與第二種組合物一起用于治療細(xì)胞增殖性疾病，其中所述第二種組合物包含HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽和化療劑或治療抗體。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種制劑，其包含西妥昔單抗和HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽以及第二種組分-依立替康。在一個(gè)相關(guān)的方面，本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞疾病的方法，該方法包括，在改善所述細(xì)胞疾病的癥狀的條件下和持續(xù)時(shí)間內(nèi)，給有此需要的受試者施用治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式和HA或其類似物、衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明預(yù)見到治療或預(yù)防患有細(xì)胞疾病的受試者的方法，所述方法包括，給所述受試者施用一種抗體制劑，其包含HA和西妥昔單抗。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞疾病的方法，所述方法包括，給所述受試者施用一種抗體制劑，其包含HA和貝伐單抗。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞疾病的方法，所述方法包括，給所述受試者施用一種抗體制劑，其包含HA和赫賽汀。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞疾病的方法，所述方法包括，在改善所述細(xì)胞疾病的癥狀的條件下和持續(xù)時(shí)間內(nèi)，給有此需要的受試者施用治療抗體或其片段、類似物、衍生物、部分、嵌合體或完全去免疫形式和HA或其類似物、衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是360Da-20，000kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約360Da-2000kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約20kDa-l，500kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的模態(tài)分子量范圍是約860kDa。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式和抗體未共價(jià)結(jié)合。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述組合物的pH范圍是pH2.5-10.5。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分選自下述抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuz飄b;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumi1iximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbh薩FGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔一ibritumomab。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病是下述疾病中的任一種癌癥，腫瘤性疾病或涉及組織炎癥或炎性因子釋放的任意疾病。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病會導(dǎo)致下述的一種或多種腫瘤，贅生物，不受控制的過度增殖或轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病存在于一個(gè)或多個(gè)器官或組織中，包括乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)組織、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮細(xì)胞、胃組織、腸、外分泌、內(nèi)分泌、'淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、頭組織和頸組織。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病發(fā)生在哺乳動物中。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述抗體是西妥昔單抗。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述抗體是貝伐單抗。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述抗體是赫賽汀。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌的方法。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物，牛科動物，犬科動物，馬科動物，貓科動物和豬類動物。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述靈長類動物是人。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中口服、局部或腸胃外施用所述治療。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述口服施用的形式是片劑，丸劑，膠嚢，錠劑，含片，粉劑，顆粒，乳劑，液體，水或油性懸浮液，藥劑，糖漿，酏劑或噴霧劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述局部施用的形式是霜劑，洗劑，乳劑，凝膠，薄膜，噴霧劑，糊劑或軟骨劑。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述腸胃外施用是通過皮下注射，氣霧劑，靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、顱內(nèi)的、胸骨內(nèi)的注射或輸注技術(shù)，以液體、軟骨劑、栓劑或陰道栓的形式。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式在施用抗體、其片段、衍生物或部分的同時(shí)、依次、之前、相組合、期間或之后施用。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中第二種組合物包含化療劑或治療抗體。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中第二種組合物包含HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽和化療劑或治療抗體。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述第二種試劑或組合物包含與依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或曱氨蝶呤或吉西他濱一起配制的HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述第二種試劑或組合物包含與表1列出的任何抗體一起配制的HA。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述第二種試劑或組合物包含依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或甲氨蝶呤或吉西他濱。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述第二種試劑或組合物包含下組中的任何抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuz函b;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔一ibritumomab。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述第二種試劑或組合物包含治療方案FOLFOX(氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑)，F(xiàn)OLFIRI(包含依立替康，亞葉酸和氟尿嘧咬)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸)。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種方法，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增強(qiáng)。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或完全去免疫形式與HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽相組合在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防細(xì)胞疾病的藥物中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明的抗體制劑可以用于治療或預(yù)防結(jié)腸癌。另外，本發(fā)明的制劑還可以包含一種或多種其它的治療劑，例如抗癌劑，抗病毒劑，抗細(xì)菌劑，抗真菌劑，或進(jìn)一步促進(jìn)對細(xì)胞疾病或病癥的治療或預(yù)防的任何其它試劑。在另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的抗體制劑作為聯(lián)合治療的一部分來施用。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案提供了一種包含透明質(zhì)烷和西妥昔單抗的制劑，其與包含透明質(zhì)烷和第二種抗體或化療劑或治療方案的第二種制劑組合施用。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種包含透明質(zhì)烷和貝伐單抗的制劑，其與包含透明質(zhì)烷和第二種抗體或化療劑或治療方案的第二種制劑組合施用。本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案涉及一種包含透明質(zhì)烷和赫賽汀的制劑，其與包含透明質(zhì)烷和第二種抗體或化療劑或治療方案的第二種制劑組合施用。同樣，制劑還可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的栽體、賦形劑和/或稀釋劑。本發(fā)明還預(yù)見到主題制劑的遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述HA和抗體分開保存，并在即將給藥前混合。在該實(shí)施方案中，所述HA和抗體可以通過單個(gè)身體組織-侵入性進(jìn)入裝置或多個(gè)身體組織-侵入性進(jìn)入裝置來施用，所述裝置例如但不限于注射器和針頭。因此，同時(shí)或以任意次序依次施用HA和抗體是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明還提供了治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式與HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽相組合在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防細(xì)胞疾病的藥物中的應(yīng)用。附圖筒述圖1A和B是解釋治療攜帶人結(jié)腸癌異種移植物的小鼠的過程中腫瘤體積百分比變化的圖解表示，其中用與西妥昔單抗一起配制的透明質(zhì)烷(HyERB)或作為唯一試劑的西妥昔單抗(ERB)治療小鼠。圖1A顯示了HyERB(150/0.25)和ERB(0.25)單一療法在攜帶LIM1215人結(jié)腸異種移植物的棵鼠中的抗肺瘤活性。圖IB證實(shí)了治療期間(32天)ERB(0.5)和HyERB(150/0.5)的腫瘤反應(yīng)。圖中標(biāo)有'a，的點(diǎn)指示治療組之間的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p<0.05，t檢驗(yàn))。圖2是攜帶人結(jié)腸癌異種移植物的小鼠的凈體重％變化的圖解表示，其中在治療期間32天，用與西妥昔單抗一起配制的透明質(zhì)烷(HyERB)(150/0,5)或ERB(0.5)治療小鼠。圖中標(biāo)有'a，的點(diǎn)指示治療組之間的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(;7=<0.05，t檢驗(yàn))。圖3是攜帶人結(jié)腸癌異種移植物的小鼠的％存活的圖解表示，其中用與西妥昔單抗一起配制的透明質(zhì)烷(HyERB)(150/0.5)或ERB(0.5)治療小鼠。在治療開始后第120天達(dá)到實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，其中將％存活表示為小鼠死亡的天數(shù)除以.120x100。存活數(shù)據(jù)可以視作增加的治療指數(shù)的替代指標(biāo)。圖4A和B是接受與西妥昔單抗一起配制的HA(HyERB)和與依立替康一起配制的HA(HyCAMP)聯(lián)合治療的小鼠的圖解表示。圖4A顯示了至治療開始后第32天(最后一次注射日)的治療。圖4B顯示了直至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)(治療開始后第300天)的相同實(shí)驗(yàn)。注'a，表示組間差異顯著(P=<0.05，t檢驗(yàn))的區(qū)域。圖5是直至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)(治療開始后第300天)在與西妥昔單抗一起配制的HA(HyERB)和與依立替康一起配制的HA(HyCAMP)聯(lián)合治療中凈體重％變化的圖解表示。圖6是直至實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)(治療開始后第300天)在與西妥昔單抗一起配制的HA(HyERB)和與依立替康一起配制的HA(HyCAMP)聯(lián)合治療中%小鼠存活的圖解表示。圖7是解釋用依立替康/5-氟尿嘧啶/亞葉酸(IFL+鹽水)、IFL+貝伐單抗(BEV)和IFL+HyBEV(與貝伐單抗一起配制的HA)治療開始后直至治療結(jié)束(第32天)，小鼠治療過程中腫瘤體積百分比變化的圖解表示。'a，指示IFL+BEV和IFL+HyBEV反應(yīng)之間的差異是顯著的(p-<0.05，t檢驗(yàn))。圖8是用依立替康/5-氟尿嘧啶/亞葉酸(IFL+鹽水)、IFL+貝伐單抗(BEV)和IFL+HyBEV(與貝伐單抗一起配制的HA)治療開始后，I凈體重％變化的圖解表示。與IFL+BEV和IFL+HyBEV相比，從第25至134天IFL+鹽水組之間的差異是顯著的。對于相同的階段，盡管觀察到接受IFL+HyBEV的小鼠的體重增加優(yōu)于接受IFL+BEV的小鼠的趨勢，這些差異不顯著。發(fā)明詳述在本說明書和下面的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，詞語"包含"或變體例如"包括"，應(yīng)當(dāng)理解為包括所述整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的集合，而不是排除任何其它的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。在下文中提及的所有科學(xué)引文、專利、專利申請和生產(chǎn)商的技術(shù)說明書，都通過參考引用整體并入本文。本說明書中對任意現(xiàn)有技術(shù)的描述，現(xiàn)在和將來都不應(yīng)視作承認(rèn)或任何形式暗示該現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成任意國家普通的一般知識的一部分。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，本發(fā)明不限于特定的制劑組分，生產(chǎn)方法，生物材料或試劑，用藥法等，因?yàn)檫@些可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，無意進(jìn)行限制。如在本說明書中所使用的，單數(shù)形式"一"、"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)方面，除非上下文另有清楚說明。因而，例如，提及的"一種制劑"包括單一制劑以及2種或多種制劑；提及的"一種試劑"包括單一試劑以及2種或多種試劑；提及的"所述癌細(xì)胞"包括單個(gè)癌細(xì)胞或癌細(xì)胞群或組織；依此類推。術(shù)語"化合物"、"活性劑"、"試劑"、"藥理活性劑"、"藥劑"、"治療的"、"有活性的"和"藥物"在本文中可互換地用于指抗體或其它相互作用分子，其有待與或與HA或其化學(xué)合成衍生物一起配制，用于治療或預(yù)防細(xì)胞疾病和病癥。該術(shù)語也包括本文具體提及的那些活性劑的藥學(xué)可接受的和藥理活性的成分。當(dāng)使用術(shù)語"活性劑"、"試劑"、"化合物"、"藥理活性劑"、"藥劑"、"治療的"、"有活性的"和"藥物"時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為這包括所述抗體或HA的活性實(shí)體本身以及藥學(xué)可接受的、藥理活性的鹽、嵌合體和重組形式。提及的"試劑"、"化學(xué)試劑"、"化合物"、"藥理活性劑"、"藥劑"、"治療的"、"有活性的"和"藥物"包括2種或多種活性劑的組合。"組合"也包括多部分例如2部分組合物，其中所述試劑分開提供，并分開給予或分配，或在分配前混合到一起。例如，多部件藥物包可以具有分開保存的2種或多種試劑。因此，本發(fā)明的該方面包括聯(lián)合治療。聯(lián)合治療包括共同施用抗體和HA，或抗體、HA和其它。本文使用的術(shù)語試劑的"有效量"和"治療有效量"是指，足以提供希望的治療或生理效應(yīng)或結(jié)果的試劑量。這樣的效應(yīng)或結(jié)果包括細(xì)胞疾病癥狀的減輕或改善。不希望的作用例如副作用，有時(shí)與希望的治療效果一起出現(xiàn)；因此，從業(yè)人員在確定適當(dāng)?shù)?有效量"時(shí)，會平衡潛在益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)。需要的確切量隨受試者而異，取決于受試者的物種、年齡和一般狀況，給藥模式等。因而，不可能規(guī)定確切的"有效量"。但是，在任意個(gè)案中適當(dāng)?shù)?有效量"可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定。通常，所述一種或多種試劑以足以減輕炎癥和/或細(xì)胞增殖的量和條件下施用。本發(fā)明的組合物和方法可用于增加細(xì)胞對抗體的敏感性，例如在表1中例舉的用于治療細(xì)胞增殖性疾病的那些抗體。更具體地，本發(fā)的敏感性。通過增;功效且沒有;隨對非癌細(xì)胞的毒性^本發(fā)明提供了尤其適用于治療細(xì)胞疾病例如癌癥和用于預(yù)防和減小由細(xì)胞毒性引起的復(fù)發(fā)和死亡的機(jī)會的組合物和方法。本文使用的術(shù)語"受試者"是指具有需要抗體治療的疾病或狀況的任意人或動物，其中所述抗體具有與預(yù)期相比降低的功效。通常，所述受試者患有細(xì)胞增殖病癥，例如，癌癥，贅生細(xì)胞生長等。"癌癥"包括腫瘤或肉瘤以及血液癌例如白血病。為了本發(fā)明的目的，受試者包括、但不限于，哺乳動物(例如靈長類動物包括人，?？苿游?，犬科動物，馬科動物，貓科動物和豬類動物)，優(yōu)選人。"細(xì)胞增殖病癥"是指，一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞表現(xiàn)出異常生長，通常是可導(dǎo)致贅生物或癌癥的異常生長。細(xì)胞增殖病癥包括，例如，肺瘤性疾病，癌癥(例如，乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮、胃、腸、外分泌、內(nèi)分泌、淋巴、造血系統(tǒng)或頭和頸組織的癌癥)，纖維變性病癥等。一般而言，腫瘤性疾病是這樣的病癥，其中細(xì)胞的異常增殖導(dǎo)致稱作贅生物或癌癥的組織腫塊。贅生物在結(jié)構(gòu)和行為方面具有不同程度的異常。有些贅生物是良性的，而其它的則是惡性的或癌性的。腫瘤性疾病的有效治療代表著對尋找癌癥預(yù)防或治療方法的有價(jià)值的貢獻(xiàn)。本發(fā)明的化合物和方法也被提議用于治療與抗體和化療治療有關(guān)的其它疾病，例如神經(jīng)變性病癥，激素失衡等。因此，本發(fā)明包括改善與細(xì)胞增殖、贅生物、癌癥等有關(guān)的病癥的癥狀的方法，包括在病癥部位用HA和抗體治療具有該病癥的受試者，其量足以抑制或改善細(xì)胞的增殖或病癥。本文使用的"癌癥"是指特征在于不受控制的細(xì)胞生長(例如，細(xì)胞腫塊的形成)的疾病和病癥組，這些細(xì)胞都不分化成特化的和不同的細(xì)胞?？梢允褂帽景l(fā)明的方法治療的癌癥包括、但不限于，ABL1原癌基因，AIDS相關(guān)癌癥，聽神經(jīng)瘤，急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性髄細(xì)胞性白血病，嚢性腺樣癌，腎上腺皮質(zhì)癌，特發(fā)性骨髓外化生，脫發(fā)，alveolarsoft-part肉瘤，膽門癌，血管肉瘤，再生障礙貧血，星形細(xì)胞瘤，運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，基底細(xì)胞癌(皮膚)，膀胱癌，骨癌，腸癌，腦干膠質(zhì)瘤，腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，乳房癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)肺瘤，類癌瘤，子宮頸瘤，兒童期腦腫瘤，兒童期癌癥，兒童期白血病，兒童期軟組織肉瘤，軟骨肉瘤，絨毛膜癌，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，慢性髓細(xì)胞性白血病，結(jié)腸直腸癌，皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，隆凸性皮膚纖維肉瘤，結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤，導(dǎo)管癌，內(nèi)分泌癌，子宮內(nèi)膜癌，室管膜瘤，食管癌，尤因肉瘤，肝外膽管癌，眼癌，眼睛黑素瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，輸卵管癌，范科尼貧血，纖維肉瘤，膽囊癌，胃癌，胃腸癌，胃腸類癌瘤，泌尿生殖器癌，生殖細(xì)胞肺瘤，妊娠性滋養(yǎng)細(xì)胞病，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，婦科癌，血液學(xué)惡性腫瘤，毛細(xì)胞白血病，頭和頸癌，肝細(xì)胞癌，遺傳性乳癌，組織細(xì)胞增多病，霍奇金病，人乳頭瘤病毒，葡萄胎，高鈣血癥，下咽部癌，眼內(nèi)黑素瘤，胰島細(xì)胞癌，卡波西肉瘤，腎癌，胰島細(xì)胞-組織細(xì)胞增多病，喉癌，平滑肌肉瘤，白血病，李弗勞明綜合征，唇癌，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，淋巴水腫，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，男性乳房癌，惡性腎類橫紋腫瘤，髓母細(xì)胞瘤，黑素瘤，梅克爾細(xì)胞癌，間皮瘤，轉(zhuǎn)移癌，口腔癌，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征，蕈樣肉芽腫病，骨髓增生異常綜合征，骨髓瘤，骨髄增生障礙，鼻癌，鼻咽癌，腎胚細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)纖維瘤病，nijmegen染色體斷裂綜合征，非黑素瘤皮膚癌，非小細(xì)胞肺癌-(nsclc)，眼癌，食管癌，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤，造口術(shù)卵巢癌，胰腺癌，鼻旁癌，甲狀旁腺癌癥，腮腺癌，陰莖癌，外周神經(jīng)外胚層腫瘤，垂體癌，紅細(xì)胞增多癥，前列腺癌，罕見癌癥和相關(guān)病癥，腎細(xì)胞癌，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，橫紋肌肉瘤，先天性血管萎縮性皮膚異色病，唾液腺癌，肉瘤，神經(jīng)鞘瘤，塞扎里綜合征，皮膚癌，小細(xì)胞肺癌(sclc)，小腸癌，軟組織肉瘤，脊髄腫瘤，鱗狀細(xì)胞癌-(皮膚)，胃癌，滑膜肉瘤，睪丸癌，胸腺癌，甲狀腺癌，移行細(xì)胞癌-(膀胱)，移行細(xì)胞癌-(腎盂-/-輸尿管)，滋養(yǎng)層癌，尿道癌，泌尿系統(tǒng)癌，uroplakin，子宮肉瘤，子宮癌，陰道癌，外陰癌，瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥或腎母細(xì)胞瘤。如上所述，術(shù)語"癌癥"覆蓋了腫瘤、肉瘤和白血病，所有這些術(shù)語可以互換使用。通過將有效量的化合物加入合適的藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載體中，將本發(fā)明的化合物用于藥物組合物中。也可以預(yù)防地使用本發(fā)明的化合物和方法。本文使用的術(shù)語"抗體"是指免疫球蛋白分子或其免疫活性部分即抗原-結(jié)合部分，包括其部分、結(jié)構(gòu)域抗體、片段、嵌合體和去免疫形式。免疫球蛋白分子的免疫活性部分的實(shí)例包括scFV和dcFV片段，F(xiàn)(ab)和F(ab')2片段，它們分別通過用酶例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶處理抗體來產(chǎn)生。抗體可以是多克隆的、單克隆的、重組的，例如，嵌合的、人源化的、去免疫的全人、非人(例如鼠)或單鏈抗體?？梢詫⒖贵w偶聯(lián)到毒素或成像試劑上。具體而言，本發(fā)明的抗體是對患有細(xì)胞增殖病癥(例如癌癥)的受試者具有治療作用的抗癌抗體。在具體實(shí)施方案中，所述抗體是在表l中列出的那些。在其它實(shí)施方案中，所述抗體會結(jié)合在表l中列出的靶物。在其它實(shí)施方案中，所述抗體是治療抗體，它們會結(jié)合參與癌癥發(fā)病機(jī)理的蛋白，并對受試者具有有益效應(yīng)。嵌合的、人源化的、去免疫的、但是最優(yōu)選完全人抗體，是對人患者的治療性治療所期望的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>也可以將抗體(或其片段)綴合到治療部分上，例如細(xì)胞毒素、治療劑或放射性離子。細(xì)胞毒素或細(xì)胞毒性試劑包括對細(xì)胞有害的任意試劑。實(shí)例包括紫杉醇，細(xì)胞松弛素B,短桿菌肽D，溴化乙錠，依米丁，絲裂霉素，依托泊苷，tenoposide,長春新堿，長春堿，秋水仙堿，多柔比星，柔紅霉素，二鞋基炭疽菌素二酮，米托蒽醌，光輝霉素，放線菌素D，l-去氫睪酮，糖皮質(zhì)激素，普魯卡因，丁卡因，利多卡因，普萘洛爾，嘌呤霹素，maytansinoids，例如美登醇(參見美國專利號5,208,020)，CC-1065(參見美國專利號5,475,092，5，585，499，5，846，545)和其類似物或同系物。治療劑包括、但不限于，抗代謝物(例如甲氨蝶呤，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，阿糖胞苷和5-氟尿嘧啶氨烯咪胺)，烷化劑(例如氮芥，塞替派，苯丁酸氮芥，CC-1065，美法侖，卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)，環(huán)磷酰胺，白消安，二溴甘露醇，鏈唑霉素，絲裂霉素C和順二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑)，蒽環(huán)類抗生素(例如柔紅霉素(以前稱作道諾霉素)和多柔比星)，抗生素(例如更生霉素(以前稱作放線菌素)，博來霉素，光輝霉素和氨茴霉素(AMC))，DM-1，和抗-有絲分裂劑(例如長春新堿，長春堿，紫杉醇和maytansinoids)。放射性離子包括、但不限于，碘，釔和鐠。本發(fā)明的方法在一個(gè)實(shí)施方案中包括，(1)在施用抗體之前、一起或之后，施用HA;或(2)施用HA和抗體的組合。本文使用的術(shù)語"治療有效量"是指能有效產(chǎn)生希望的治療反應(yīng)的本發(fā)明化合物的量。例如，預(yù)防癌癥或治療宿主中癌癥的癥狀，或有效治療癌癥的量。具體的"治療有效量"隨待治療的具體病癥、患者的身體狀況、待治療的哺乳動物類型、治療持續(xù)時(shí)間、并行治療的性質(zhì)(如果存在)和使用的具體制劑和抗體等因素而變化。本文使用的"藥用栽體"是用于將HA和/或化療劑遞送給動物或人的藥學(xué)可接受的溶劑、懸浮劑或媒介。載體可以是液體或固體，并根據(jù)計(jì)劃的給藥方式進(jìn)行選擇。本文使用的術(shù)語"細(xì)胞"包括、但不限于動物細(xì)胞，尤其哺乳動物細(xì)胞(例如人細(xì)胞，小鼠細(xì)胞或大鼠細(xì)胞)。本發(fā)明也提供了組合物，其包含一種或多種抗癌抗體和HA的衍生物、片段和/或鹽。HA的許多衍生物和片段已經(jīng)描述在文獻(xiàn)中，意在包括在本發(fā)明的制劑和方法中。也可以化學(xué)修飾或合成HA。HA可以稱作"聚合物"，"透明質(zhì)酸"，"透明質(zhì)酸鹽"或"透明質(zhì)烷"。作為一種聚合分子，HA分子可以表現(xiàn)出一系列不同的分子量。因此，HA制劑可以包含不同分子量的分子。HA的幾乎任意平均模態(tài)分子量制劑，可以在本發(fā)明的方法中是有效的，本發(fā)明不限于HA的任意特定大小或大小范圍。具有1-2百萬Da的模態(tài)分子量的HA，被認(rèn)為是特別有用的，盡管本發(fā)明不限于此。HA的有用分子量實(shí)例包括大致下述Da值360，370，380，390，400，410，420，430，440，450,460，470，480,490，500，510，520，530，540，550，560,570，580，590，600，610，620，630，640，650，660，670，680，690，700，710，720，730，740，750，760，770，780，790，800，810，820，830，840，850，860，870，880,890，900，910，920，930，940，950，960，970，980，990，1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070,10801090，1100，1110，1120，1130，1140，1150，1160，1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310，1320，1330，1340，1350，1360，1370，1380，1390，l權(quán)，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480，1490，1500，1510，1520，1530，1540，1550，1560，1570，1580，1590，1600，1610，1620,1630，1640，1650，1660，1670，1680，1690，1700，1710，1720，1730，1740，1750，1760，1770，1780，1790，1800，1810，1820，1830，1840，1850，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>6040，6050，6060，6070，6080，6090，6100，6110，6120，6130，6140，6150，6160，6170，6180，6190，6200，6210，6220，6230，6240，6250，6260，6270，6280，6290，6300，6310，6320，6330，6340，6350，6360，6370，6380，6390，6權(quán)，6410，6420，6430，6440，6450，6460，6470，6480，6490,6500，4510，6520，4530，6540，6550，6560，6570，6580，6590，6600，6610，6620，6630，6640，6650，6660，6670，6680，6690，6700，6710，6720，6730，6740,6750，6760,6770，6780，6790，6800，6810，6820，6830，6840，6850，6860，6870，6880，6890，6900，6910，6920，6930，6940，6950，6960，6970，6980，6990，7000，7010，7020，7030，7040，7050，7060，7070,7080，7090，7100，7110，7120，7130，7140，7150，7160，7170，7180，7190，7200，7210，7220，7230，7240，7250，7260，7270，7280，7290，7300，7310，7320，7330，7340，7350，7360，7370，7380，7390，7400，7410，7420，7430，7440，7450，7460，7470，7480，7490，7500，7510，7520，7530，7540，7550，7560，7570，7580，7590，7600，7610，7620，7630，7640，7650，7660，7670，7680，7690，7700，7710，7720，7730,7740，7750，7760,7770，7780，7790，7800，7810，7820，7830，7840，7850，7860，7870，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24590，24600，24670，24680，24690，24760，24770，24780，24850，24860，24870，24940，24950，24960，24970，24980，24990，25000，30000，35000，40000，45000,50000，55000,60000，65000，70000，75000，80000，85000，90000，95000,100000，200000，300000，400000，500000，600000，700000，800000，900000，1000000，11000000，12000000，13000000，14000000，15000000，16000000，17000000，18000000，19000000，20000000Da。示例性的HA衍生物是在美國專利號6,620,927(巰基修飾的透明質(zhì)酸衍生物)；美國專利號6，552，184(透明質(zhì)酸的交聯(lián)化合物和其衍生物)；美國專利號6,579,978(透明質(zhì)酸的硫酸化化合物和其衍生物)；美國專利號6,831,172(交聯(lián)的透明質(zhì)酸和其半琥珀?；苌?；美國專利號6,027,741(石危酸化的透明質(zhì)酸和其酯)；歐洲專利號0138572(透明質(zhì)酸片段HYALECTIN和HYALASTINE);美國專利號4,851,521(不同芳族脂族和/或芳脂族醇的透明質(zhì)酸酯)；美國專利號5，202，431(透明質(zhì)酸的部分酯)；美國專利號5，676,964(交聯(lián)的透明質(zhì)酸聚合物)和歐洲專利號0265116(交聯(lián)的透明質(zhì)酸酯)中描述的那些。除了透明質(zhì)酸的片段和衍生物以外，合成衍生物即半合成衍生物可以用于本發(fā)明的組合物和方法中。HA的示例性的半合成衍生物是HA與脂族、芳脂族、雜環(huán)和環(huán)脂族系醇的酯，稱作"HYAFF"，它們描述在美國專利號4，851，521,4，965，353，和5，202，431，歐洲專利號0341745和歐洲專利號0216453中。上述每篇專利的內(nèi)容特別通過參考引用并入本文。本發(fā)明的HA和抗體組合物和方法可以以劑量單位制劑經(jīng)口、局部或腸胃外施用，所述劑量單位制劑含有常規(guī)無毒的藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、輔劑和介質(zhì)。本發(fā)明預(yù)見到的組合物和方法包括口服形式，其呈現(xiàn)為片劑，丸劑，膠嚢，錠劑，含片，粉劑，顆粒，乳劑，液體，水或油性懸浮液，藥劑，糖漿，酏劑或噴霧劑。口服使用的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以便生成藥學(xué)上美觀的和可口的制劑。片劑含有與適用于生產(chǎn)片劑的無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑混合在一起的活性成分。這些賦形劑可以是，例如，(1)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，乳糖，磷酸鉤或磷酸鈉；(2)造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣，或通過已知技術(shù)包衣，以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以使用美國專利號4，256，108;4，160，452和4，265，874所述的技術(shù)，進(jìn)行包衣，形成用于控制釋放的滲透治療片劑。另外，本發(fā)明預(yù)見到的方法和組合物包括局部形式，其作為霜劑、洗劑、乳劑、凝膠、薄膜、噴霧劑、糊劑或軟骨劑來施用。此外，本發(fā)明預(yù)見到的組合物和方法包括腸胃外給藥，如本文使用的，包括皮下注射劑，氣霧劑，靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、顱內(nèi)的和胸骨內(nèi)的注射、給藥和輸注技術(shù)。腸胃外制劑或組合物可以是液體、軟骨劑、栓劑或陰道栓的形式。就體內(nèi)應(yīng)用而言，用于本發(fā)明方法中的HA以及抗體可以通過獨(dú)立地或一起注射或通過隨時(shí)間逐漸灌注，腸胃外地給藥。給藥可以是靜脈內(nèi)地、腹膜內(nèi)地、肌肉內(nèi)地、皮下地、腔內(nèi)地、或透皮地。就體外研究而言，可以將試劑加入或溶于適當(dāng)?shù)纳锟山邮艿木彌_液中，并加給細(xì)胞或組織。腸胃外給藥制劑包括無菌的水性或非水性溶液、懸浮液以及乳液。非水性溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油、以及可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯。含水載體包括水，醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外介質(zhì)包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉，乳酸林格氏靜脈內(nèi)介質(zhì)包括液體和營養(yǎng)素補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑(例如基于林格氏葡萄糖的那些)等。還可能存在防腐劑以及其它添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑、生長因子和惰性氣體等。本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種化療劑或試劑，以減輕疼痛。預(yù)見到本發(fā)明可以用于治療與細(xì)胞增殖病癥有關(guān)的病理情況，所述細(xì)胞增殖病癥包括，例如，贅生物，癌癥(例如乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮、胃、腸、外分泌、內(nèi)分泌、淋巴、造血系統(tǒng)或頭和頸組織的癌癥)，纖維變性病癥等。本發(fā)明的化合物和方法也可以用于治療與癌癥治療有關(guān)的其它疾病，例如神經(jīng)變性病癥，激素失調(diào)等。因此，本發(fā)明包括改善與細(xì)胞增殖、贅生物、癌癥等有關(guān)的病癥的方法，包括在病癥部位用HA和抗體治療具有該病癥的受試者，其量足以抑制或改善細(xì)胞的增殖或病癥。一般地，在此使用的術(shù)語"治療"是指作用于受試者、組織或細(xì)胞，以獲得希望的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用。該作用可以是預(yù)防性的，用來完全或部分預(yù)防細(xì)胞增殖病癥或其體征或癥狀，和/或可以是治療性的，用來部分或完全治愈可歸因于例如異常細(xì)胞增殖的病癥和/或不良作用。在此所使用的"治療，，包括對脊推動物、哺乳動物特別是人的細(xì)胞增殖病癥進(jìn)行任何治療或預(yù)防，并且包括(a)預(yù)防易患該病癥但還沒有,皮診斷患有該病癥的受試者發(fā)生該病癥；(b)抑制該病癥，即阻止它的發(fā)展或(c)減輕或改善該病癥，即造成該病癥的消退。本發(fā)明包括各種用于改善細(xì)胞增殖病癥(包括贅生物，癌癥等)的藥物組合物。如下制備根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的藥物組合物使用載體、賦形劑和添加劑或助劑，將HA、其類似物、衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或其鹽和一種或多種抗體(例如抗癌抗體，例如在表1中指出的那些)或HA和一種或多種抗體的組合，制備成適合向受試者給藥的形式。本發(fā)明也包括，HA與一種或多種抗體以及一種或多種非抗體-化療劑(例如，紫杉醇，鎮(zhèn)痛藥，麻醉劑，激素或抗生素等)的組合。額外地或替代地，所述制劑可以包含疼痛緩解劑。常用的"載體"或"助劑"包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇以及其它糖、滑石粉、乳蛋白、明膠、淀粉、維生素、纖維素及其衍生物、動物油和植物油、聚乙二醇及溶劑例如無菌水、醇、甘油和多元醇。靜脈內(nèi)介質(zhì)包括液體和營養(yǎng)素補(bǔ)充劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑和惰性氣體。其它藥學(xué)可接受的載體包括如例如ie邁/z^o/7's戶力flr邁"ei/〃ea/iyc/e/zces，15thed.Easton:MackPublishingCo.:1405-1412，1461-1487，1975和r力eW"/o加/,or節(jié)hiyiTT.，14thed.Washington:AmericanPharmaceuticalAssociation,1975中所述的水溶液、無毒賦形劑，包括鹽，防腐劑，緩沖劑等，其內(nèi)容通過參考引用并入本文。藥物組合物的pH值和各組分的準(zhǔn)確濃度根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)知識進(jìn)行調(diào)節(jié)。參見Goodman和Gilman's7Xe戶力"鵬C(/o^7cfl/勘s/s尸or7力erspei/〃"(第7版)。優(yōu)選以劑量單位的形式制備和施用所述的藥物組合物。固體劑量單位可以是片劑、膠嚢和栓劑。對于患者的治療，根據(jù)化合物的活性、給藥方式、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及患者的年齡和體重，可以使用不同的日劑量。但是，在某些情況下，更高或更低的日劑量也許是合適的。日劑量的給藥可以通過兩種方式進(jìn)行以單個(gè)劑量單位的形式單次給藥，或者以特定時(shí)間間隔施用若千較小劑量單位和多次施用分劑量?？梢砸灾委熡行┝烤植炕蛉硎┯帽景l(fā)明的藥物組合物。該應(yīng)用的有效量將取決于疾病的嚴(yán)重程度和患者的體重和一般情況。通常，體外使用的劑量可以為藥物組合物的原位給藥用量提供有用的指導(dǎo)，并且可以使用動物模型來確定治療具體病癥的有效劑量。各種考慮事項(xiàng)描述在例如Langer，Sc/加ce^/義'1527，1990中。口服用制劑可以是硬明膠膠嚢形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高呤土混合在一起。它們還可以是軟明膠膠嚢形式，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄攬油混合在一起。水性混懸液通常含有與適于制備水性混懸液的賦形劑混合在一起的活性物質(zhì)。這些賦形劑可以是(l)懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；(2)分散劑或潤濕劑，其可以是(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如heptadecaethylenoxycetanol;(d)環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇的偏酯形成的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或(e)環(huán)氧乙烷與來源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯形成的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。所述的藥物組合物可以是無菌注射含水懸浮液或含油懸浮液的形式?？梢愿鶕?jù)已知的方法，使用合適的分散劑或潤濕劑以及上述懸浮劑配制這種懸浮液。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介質(zhì)和溶劑中，可以使用的是水、林格溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在注射劑制備中使用脂肪酸，例如油酸。HA以及本發(fā)明的抗體還可以以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式施用，例如小型單層囊泡、大型單層嚢泡和多層嚢泡。脂質(zhì)體可以由多種磷脂制備，例如膽固醇、硬脂酰胺或磷酯酰膽堿。本發(fā)明化合物的劑量水平大約是但不限于每公斤體重約0.5mg到約1Omg的數(shù)量級，優(yōu)選的劑量范圍在每公斤體重每天約5mg到約20mg之間(每位患者每天約0.3g-約1.2g)?？梢耘c載體材料混合制備單一劑量的活性成分的量，將隨所治療的主體和具體的給藥方式而改變。例如，人口服制劑可以含有約5mg-lg的活性化合物以及合適和方便量的載體物質(zhì)，其中栽體物質(zhì)可以占總組合物的約5—95%。劑量單位形式通常含有約5mg-500mg的組合活性成分或單一活性成分。然而，可以理解，任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括所使用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速度、藥物聯(lián)用以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。另外，有些本發(fā)明的化合物可以與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物。在本發(fā)明范圍內(nèi)包括這樣的溶劑化物。本發(fā)明的制劑可以作為單一療法(參見表2中的實(shí)例)或聯(lián)合療法來施用，以提供有效的治療。意在包括任意化學(xué)相容的化療劑(包括抗體和非抗體治療劑)的組合。下面表3提供了本發(fā)明預(yù)見到的聯(lián)合治療類型的實(shí)例的非限制性列表。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*參見上面表2，例如這包括HA和西妥昔單抗(HyERB)，HA和貝伐單抗(HyBEV)等本發(fā)明的抗體制劑可以與多種標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相組合。這樣的標(biāo)準(zhǔn)的治療包括，例如，F(xiàn)0LF0X(氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑)，F(xiàn)0LFIRI(包含依立替康，亞葉酸和氟尿嘧啶)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸)。這些標(biāo)準(zhǔn)的治療是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的?，F(xiàn)在參考下面的非限制性實(shí)施例，進(jìn)一步描述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解，下面的實(shí)施例僅僅是解釋性的，不應(yīng)當(dāng)以任何方式視作對上述本發(fā)明普遍性的限制。更具體地，盡管關(guān)于癌癥詳細(xì)描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本文的發(fā)現(xiàn)不限于癌癥的治療。例如，HA/抗體組合物可以用于治療其它病癥，例如致病因子的感染?？梢赃M(jìn)行下面的實(shí)施例來測試在HA之后或與HA相組合施用的抗體的治療細(xì)胞增殖病癥的功效。在這些實(shí)驗(yàn)中使用的細(xì)胞系可從例如位于美國馬納薩斯(Manassas,VA)的美國典型培養(yǎng)物中心(ATCC)得到。下述實(shí)施例僅僅是可以進(jìn)行的一組實(shí)驗(yàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，可以在許多不同類型的癌癥上測試任意給定的抗體，在實(shí)施例中使用的癌細(xì)胞的具體類型僅僅是可以使用的多種細(xì)胞類型之一。下面的非限制性實(shí)例解釋了本發(fā)明。本文提及的所有文件通過參考引用整體并入本文。實(shí)施例1HA和抗癌抗體對癌細(xì)胞的體外作用下面的實(shí)施例闡明了本領(lǐng)域技術(shù)人員如何對比用HA配制的表1所列的任一種抗體治療過度增殖性疾病例如癌癥的作用。在100%v/v空氣的濕度控制培養(yǎng)箱中，在37。C，在裝有添加了10%v/v胎牛血清(FCS)和抗生素/抗霉菌試劑的LeibovitzL-15培養(yǎng)基的175cm2培養(yǎng)瓶中，作為單細(xì)胞層培養(yǎng)癌細(xì)胞系并傳代培養(yǎng)。為了實(shí)驗(yàn)，在添加了10%v/vFCS的90%LeibovitzL-15培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞系。當(dāng)匯合時(shí)，在HBSS中洗滌培養(yǎng)物1次，在0.25%w/v胰蛋白酶/O.05%w/vEDTA中胰蛋白酶處理。通過加入15mL鹽水+0.2ml細(xì)胞懸浮液，用自動化細(xì)胞計(jì)數(shù)器(ZM-2Coulter計(jì)數(shù)器)計(jì)數(shù)細(xì)胞懸浮液。重新懸浮細(xì)胞，達(dá)到5,000-50，000細(xì)胞/ml培養(yǎng)基的數(shù)目。通過向每個(gè)孔中加入lml細(xì)胞懸浮液，將細(xì)胞接種進(jìn)48-孔平板(lcm2表面積)o讓細(xì)胞貼壁24小時(shí)，然后去除培養(yǎng)基，洗滌單細(xì)胞層。實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基包含生長培養(yǎng)基，后者含有與透明質(zhì)烷一起配制的抗癌抗體，其用作單一治療或與標(biāo)準(zhǔn)化療劑相組合。將細(xì)胞暴露于用作單一治療或與標(biāo)準(zhǔn)化療劑相組合的幾種HA/抗體制劑不同的時(shí)間，且以不同的濃度。溫育和生長階段后，用HBSS洗滌細(xì)胞單層，并進(jìn)行胰蛋白酶處理。通過加入鹽水+細(xì)胞懸浮液，用自動化細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)細(xì)胞懸浮液。將結(jié)果表達(dá)為無藥物對照的％，它計(jì)算為細(xì)胞計(jì)數(shù)X100無藥物對照中的細(xì)胞或根據(jù)實(shí)驗(yàn)，表達(dá)為藥物對照的％，它計(jì)算為細(xì)胞計(jì)數(shù)X100藥物對照中的細(xì)胞通過比較對50%細(xì)胞群體產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用所需的HA抗體和/或化療劑組合的濃度(IC5。)，確定治療功效的增加。實(shí)施例2^邊效J"處一趟^浙^戎痛^琳#糸力^歡基于來自實(shí)施例1中體外藥物敏感性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，評價(jià)與抗癌抗體一起配制的透明質(zhì)烷用于治療癌癥的體內(nèi)治療功效。如前面實(shí)施例l所述，培養(yǎng)細(xì)胞系，并傳代培養(yǎng)。為了注射進(jìn)小鼠，使細(xì)胞生長至80%匯合，胰蛋白酶處理，通過離心洗滌2次，計(jì)數(shù)，并重新懸浮于無血清的LeibovitzL-15培養(yǎng)基中。將6-8周齡的無胸腺CBA/WEHI棵鼠維持在特定的無病原體條件下，隨意獲取滅菌的食物和水。每只小鼠接受一次50nl含有約5xl06細(xì)胞的注射。通過測量3個(gè)垂直直徑(did2(y，每周測量腫瘤。使用下式估計(jì)腫瘤體積(1/6)71((11(12(13)當(dāng)腫瘤體積達(dá)到50-100mmS時(shí)，開始抗癌抗體和HA的治療。根據(jù)各個(gè)小鼠質(zhì)量，制備與HA—起配制的抗癌抗體的各個(gè)注射液，其目的是遞送治療有效劑量給每只小鼠。在應(yīng)用治療的當(dāng)天，將動物稱重，并測量腫瘤體積。通過尾靜脈，注射動物。實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)發(fā)生在1.腫瘤塊大得使動物不能移動；2.動物不再吃食或飲水，且已經(jīng)經(jīng)歷急劇的體重減輕；或3.胂瘤大小大于10%體重。在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥，麻醉動物，收集血液，然后使用頸脫位法殺死動物。殺死小鼠后，立即切離胂瘤、肝臟、心臟、脾、膀胱、左右腎、子宮、肺、胃、腸、腦和淋巴結(jié)，置于福爾馬林和氯化十六烷基吡啶中。將組織固定16-24h，然后進(jìn)行組織學(xué)處理。將固定化的組織逐步脫水至100%乙醇，埋入石蠟塊中，切片后，置于玻璃顯微鏡載玻片上。使用蘇木精核染劑和伊紅胞質(zhì)染劑對組織切片染色，會突出指示治療毒性的任何病理特征。從每只動物收集引流腫瘤區(qū)域的淋巴結(jié)。檢查蘇木精和伊紅染色的淋巴結(jié)，其中顯微鏡檢查每個(gè)淋巴結(jié)中腫瘤細(xì)胞的存在。顯微鏡檢查CEA免疫染色的淋巴結(jié)，其中計(jì)數(shù)任何陽性染色的淋巴結(jié)，并視作淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。通過測徑器測量，每天或每周監(jiān)視腫瘤體積，并如前所述計(jì)算腫瘤體積。為了證實(shí)任何重量變化，將動物體重相對于在治療開始時(shí)的體重標(biāo)準(zhǔn)化體重(不包括腫瘤)-在治療開始時(shí)的體重(不包括腫瘤)在治療開始時(shí)的體重(不包括腫瘤)X100浴##器^^#辨參#為了確定治療不會誘發(fā)器官萎縮或膨大，在死后取出器官并稱重。將每個(gè)器官的質(zhì)量計(jì)算為總凈體重的％，并與對照組的器官質(zhì)量進(jìn)行比較。將總動物存活時(shí)間計(jì)算為開始治療后動物存活的時(shí)間(天或周)。實(shí)施例3^斧邊銀x^處考西妄爭卓戎但i^7i^治;^乂潛靡膚^戎妒膚^為了評價(jià)透明質(zhì)烷對治療劑量的西妥昔單抗治療棵鼠結(jié)腸癌(無論是作為單一療法還是與依立替康或它的透明質(zhì)烷制劑相組合(HyCAMP))的功效的影響，具體考慮下述功效參數(shù)原發(fā)胂瘤體積癌癥轉(zhuǎn)移與下述項(xiàng)目有關(guān)的治療毒性o體重o器官質(zhì)量o存活時(shí)間^發(fā)品和^/"厲品在研究中使用的實(shí)驗(yàn)品和劑量如下:*透明質(zhì)酸(800-900kD模態(tài)分子量)；劑量150mg/kg或26.6mg/kg西妥昔單抗(Erbitux;或ERB);劑量0.5mg/kg鹽酸依立替康(Camptosar或CPT-11);劑量50mg/kgHyERB(150/0.25)，含有150mg/kgHA&0,25mg/kg西妥昔單抗HyERB(150/0.5)，含有150mg/kgHA&0.5fflg/kg西妥昔單抗HyCAMP(26,6/50)，含有26,6mg/kgHA&50mg/kg依立替康乂潛j^f勿^;系在75cm2培養(yǎng)瓶內(nèi)的添加了5%v/v胎牛血清、lOpg/ml牛胰島素、ImM氫化可的松和抗細(xì)菌/抗霉菌原液的RPMI1640培養(yǎng)基中，以單層常規(guī)培養(yǎng)人結(jié)腸癌細(xì)胞系LIM1215結(jié)腸癌細(xì)胞系。為了產(chǎn)生原發(fā)肺瘤并注射進(jìn)小鼠，使細(xì)胞生長至80%匯合，在0.05%胰蛋白酶/O.01%w/vEDTA溶液中胰蛋白酶處理，通過在BeckmanTJ-6臺式離心機(jī)中以4t)0^r離心10min洗滌2次，使用Coulter計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)，然后以2x108細(xì)胞/ml重新懸浮于RPMI1640培養(yǎng)基中。選擇該細(xì)胞系是由于它的CD44受體，它只對依立替康的反應(yīng)性，或當(dāng)與HA—起配制時(shí)(HyCAMP)，與異種移植物模型中的依立替康化療相比，通過TGF-a/EGF-R自分泌環(huán)控制細(xì)胞增殖。將無胸腺CBA/WEHI雌性棵鼠維持在特定的無病原體條件下，隨意獲取滅菌的食物和水。每只小鼠接受一次50-10(^1含有1x107細(xì)胞的注射。使用26-號針，將細(xì)胞注射進(jìn)就在第一個(gè)乳頭下的乳房脂肪墊中。在腫瘤體積達(dá)到50-100nW的范圍后約4-8周，開始治療(i)鹽水，(ii)HA，(Ui)西妥昔單抗(ERB)，(iv)包含HA&西妥昔單抗的制劑(HyERB)，(v)西妥昔單抗/依立替康，和(vi)HA&西妥昔單抗/HA&依立替康(HyERB/HyCAMP)。在第1和4天，通過靜脈內(nèi)推注遞送治療，共5周。在7天周期的第1天，施用依立替康或HyCAMP，共5周。觀察小鼠的腫瘤再生長120天。下面的表4提供了在開始治療時(shí)每個(gè)治療組的劑量組分和平均腫瘤體積。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*每個(gè)治療組8只動物。^浙舉^^斧^住務(wù)斧將6-8周齡的無胸腺CBA/WEHI雌性棵鼠維持在特定的無病原體條件下，隨意荻取滅菌的食物和水。已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)激可以是患者對化療的應(yīng)答的主要因素，因此要確保向每個(gè)籠子中分配相同數(shù)目的小鼠。秀參?？紖柦閊^滋,將小鼠隨機(jī)分配進(jìn)6個(gè)治療組中的每一個(gè)中(n-8/組)。將各個(gè)小鼠置于注射盒中，使用26-號針頭，通過尾靜脈進(jìn)行治療給藥。為了確保每次施用的劑量的準(zhǔn)確度，使用4個(gè)小數(shù)位的分析天平稱量注射前后的注射器。在下面表5中列出了每組的給藥方案。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>無菌的西妥昔單抗原液(Erbitux)作為含有100mg、終體積50mL(2mg/mL)的單個(gè)小瓶來購買。GEO異種移植物模型中的臨床前數(shù)據(jù)表明，下述給藥方案被認(rèn)為會最佳地延遲腫瘤生長每3天注射0.25-1mg，共5劑。在相同異種移植物模型中的每次注射0.25mg、每周2次(第1和4天)、持續(xù)5周、以及每次注射0.25-、0.5-和lmg、每周2次(第l和4天)、持續(xù)3周的替代方案，表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性。這些劑量因此也被選為本研究中治療的參照點(diǎn)，其中小鼠接受0.35mg/注射的劑量。將20mg/ml依立替康的無菌原液在0.9%(w/v)無熱原注射級NaCl中稀釋至4mg/mL,用于制備與HA—起配制的依立替康注射液。根據(jù)各小鼠質(zhì)量，制備各注射液，其目的是遞送50mg/kg依立替康(相當(dāng)于人治療劑量208mg/m2;MIMS1999)。制備單批10mg/mL溶液，并包裝進(jìn)一次性lOOmL無菌玻璃瓶中，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)和微生物學(xué)檢驗(yàn)。通過混合一部分4mg/ml依立替康原液和透明質(zhì)烷溶液至相當(dāng)于150mg/kg小鼠質(zhì)量的HA終濃度和50mg/kg依立替康，制備與依立替康一起配制的透明質(zhì)烷[HyCAMP(150/50)]。通過混合一部分2mg/mL西妥昔單抗原液和透明質(zhì)烷溶液至相當(dāng)于150mg/kg小鼠質(zhì)量的HA終濃度和0.5mg/kg西妥昔單抗，制備與西妥昔單抗一起配制的透明質(zhì)烷[HyERB(150/0.5)]通過尾靜脈，定量施用治療。在注射前后稱量注射器，并記錄重量。使用下式計(jì)算施用的劑量注射體積(ml)-注射前注射器的質(zhì)量(g)-注射后注射器的質(zhì)量(g)注射溶液濃度(mg/ml)=原液濃度X稀釋因子注射質(zhì)量(fflg)=注射溶液濃度(mg/ml)X注射體積(ml)給藥劑量(mg/kg)=注射質(zhì)量(mg)X1000小鼠質(zhì)量(g)琳重、/^膚沐浙希^溈趁肩時(shí)J^瘋開始治療后，每天觀察動物，包括實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)當(dāng)天，并記錄。將動物稱重，測量腫瘤體積，通過記錄能量水平和胃腸道毒性的證據(jù)例如腹瀉，監(jiān)視動物健康。通過計(jì)算凈體重，監(jiān)視體重減輕，所述凈體重通過減去腫瘤重量來估計(jì)，所述腫瘤重量計(jì)算為1gx腫瘤體積(cm3)。為了證實(shí)任意體重變化，將動物體重相對于在治療開始時(shí)的體重標(biāo)準(zhǔn)化體重(不包括腫瘤)-在治療開始時(shí)的體重(不包括胖瘤)x100在治療開始時(shí)的體重(不包括腫瘤)在其發(fā)終^殺yg動參在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，通過腹膜內(nèi)注射0.lml戊巴比妥(60mg/ml)，麻醉動物，收集血液，然后使用頸脫位法殺死動物。^Vf^^傳器gV^僅桌和義理殺死小鼠后，立即切離腫瘤、肝臟、心臟、脾、膀胱、左右腎、子宮、肺、胃、腸、腦和淋巴結(jié)，稱重，置于10%福爾馬林緩沖液中。將組織固定16-24h,然后進(jìn)行組織學(xué)處理。將固定化的組織逐步脫水至100%乙醇，埋入石蠟塊中，2-4nm切片后，置于玻璃顯微鏡載玻片上。使用蘇木精核染劑和伊紅胞質(zhì)染劑對組織切片染色。檢查器官切片中指示治療毒性的特征和腫瘤細(xì)胞的存在。使用參數(shù)t檢驗(yàn)分析，通過統(tǒng)計(jì)分析，對比治療和對照組數(shù)據(jù)。正態(tài)分布失敗后，使用下述方式，實(shí)施非參數(shù)分析*Mann-Whitney秩和*單向人nova將數(shù)據(jù)分析分成6個(gè)部分*腫瘤體積(源數(shù)據(jù)是記錄在觀察單上的測量值。水合值(HydrationValue)所需的肺瘤質(zhì)量數(shù)據(jù)源自動物尸檢單)參起始肺瘤體積(定義為在開始治療當(dāng)天(即第1天)的腫瘤體積(mm3))作為凈體重百分比的起始腫瘤體積(使用下式計(jì)算起始腫瘤體積(cm3)X100第1天的體重(g)爭在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的腫瘤體積，定義為在死亡當(dāng)天的腫瘤體積(mm3)。對于發(fā)現(xiàn)死亡的動物，使用在最后一次觀察時(shí)測得的腫瘤體積。在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)腫瘤體積的百分比變化-使用下式計(jì)算終點(diǎn)腫瘤體積(腿3)-起始腫瘤體積(mm3)X100起始腫瘤體積(mm3)%T/C-使用下式計(jì)算治療組在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)腫瘤體積的％變化X100對照組在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)腫瘤體積的％變化贈迷顛為、類研究結(jié)束后，基于它們的腫瘤進(jìn)展的程度，將每個(gè)治療組的小鼠分入4類中的一類。各自的分類和標(biāo)準(zhǔn)如下(Maucher&vonAngerer，/ca"cer502—4，1994):<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>乎游>^潛琳初使用下式計(jì)算平均腫瘤體積每只小鼠腫瘤體積(mm3)的總和小鼠數(shù)對于治療階段的每周，繪制隨時(shí)間而變化的土SEM。器餅#為了研究可能的治療誘導(dǎo)的器官萎縮或膨大，在死后取出器官并稱重。記錄包括小鼠和腫瘤質(zhì)量的源數(shù)據(jù)，其中在數(shù)據(jù)分析中沒有包括發(fā)現(xiàn)死亡的任何動物。將每個(gè)器官的質(zhì)量計(jì)算為在尸檢時(shí)凈體重的％，并與僅鹽水對照組的器官質(zhì)量相對比。源數(shù)據(jù)是記錄的測量值。在數(shù)據(jù)分析中沒有包括發(fā)現(xiàn)死亡的任何動物。^發(fā)終,法#凈雄J"^^f必使用下式計(jì)算x100在治療開始時(shí)的體重(不包括腫瘤)使用下式計(jì)算每只小鼠在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)凈體重的％變化的總和小鼠數(shù)繪制隨時(shí)間而變化的土SEM。存活將總動物存活時(shí)間計(jì)算為在開始治療(指定為第1天)后，動物生存的時(shí)間，按天計(jì)。單一療法西妥昔單抗作為單一療法或與透明質(zhì)烷一起配制#一#法,對玷西姿者卓戎和^^750.25和0.5mg/kg西妥昔單抗的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，與或不與150mg/kgHA一起配制。單一療法方案發(fā)生在開始治療后120天。圖1A和B顯示了在不同劑量的西妥昔單抗(分別是0.25和0.5mg/kg)隨時(shí)間的腫瘤體積的百分比變化。當(dāng)對比西妥昔單抗(0.25)和西妥昔單抗(0.5)數(shù)據(jù)時(shí)，肺瘤反應(yīng)是劑量依賴性的。含有HA的西妥昔單抗(O.25)制劑[HyERB(150/0.25)]沒有表現(xiàn)出腫瘤反應(yīng)的顯著差異，但是當(dāng)檢查腫瘤生長曲線時(shí)，發(fā)現(xiàn)HyERB(150/0.25)會導(dǎo)致更慢的腫瘤生長。用ERB(0.25)治療的腫瘤在第58天時(shí)達(dá)到腫瘤體積的400%增加，而用HyERB(150/0.25)治療的動物在第90天時(shí)達(dá)到等同的腫瘤大小，從而導(dǎo)致腫瘤生長延遲32天(35%)。接受含有HA的西妥昔單抗(O.5)[HyERB(150/0.5)]的小鼠表現(xiàn)出甚至更大的反應(yīng)，其中腫瘤顯著小于西妥昔單抗(0.5)治療組。HyERB(150/0.5)治療造成勝過ERB(O.5)治療的細(xì)胞毒性反應(yīng)(即腫瘤體積的減小)(圖1B),這是以前在治療抗體研究中沒有觀察到的反應(yīng)。直至第15天，HyERB(150/0.5)和ERB(0.5)治療組之間腫瘤反應(yīng)的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。因此，這些數(shù)據(jù)證實(shí)，將HA與西妥昔單抗一起配制可以增加治療抗體的功效。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，體重減輕經(jīng)常是動物健康和疾病進(jìn)展的指標(biāo)。在圖2中顯示了用ERB(0.5)和HyERB(150/0.5)治療的組。這些數(shù)據(jù)表明，HyERB(l50/0.5)治療在第15和22天統(tǒng)計(jì)上高于ERB(O.5)，表明當(dāng)與HA—起配制抗體時(shí)，朝向降低的疾病進(jìn)展的趨勢。卓一^法.'西姿者卓戎^^^話W多詢在圖3中顯示了小鼠存活數(shù)據(jù)。對于HyERB(150/0.5)組，l只小鼠在第99天被人道地殺死，因?yàn)槟[瘤體積超過了1000鵬、對于ERB(0.5)治療組，1只小鼠在第53天在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)前被人道地殺死，1只在第85天殺死，因?yàn)槟[瘤體積超過了1000mm3。由于治療方案結(jié)束，殺死剩余的小鼠。對于HyERB組，觀察到由于疾病進(jìn)展的降低而增加的存活。聯(lián)合治療HyERB(150/0.5)/HyCAMP(26.6/50)和ERB(0.5)/CAMP(50)聯(lián)合浴疔.'對化^合浴^;^^vt琳初^歡力圖4A和B顯示了接受下述聯(lián)合治療的小鼠的腫瘤體積的百分比變化與西妥昔單抗一起配制的HA聯(lián)同與依立替康一起配制的HA(HyERB/HyCAMP)，和與依立替康一起配制的西妥昔單抗(ERB/CPT-11)。圖4A顯示了治療至第32天(最后一次注射日)腫瘤體積的百分比變化。圖4B顯示了到實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)第300天的數(shù)據(jù)。與ERB/CAMP數(shù)據(jù)相比，接受聯(lián)合治療HyERB/HyCAMP的小鼠表現(xiàn)出明顯更早的肺瘤反應(yīng)(圖4A)。在圖4B中可以看到HyERB/HyCAMP組合隨著時(shí)間段到實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)第300天的廣泛優(yōu)越的功效，這在腫瘤生長曲線中清楚地指明。用西妥昔單抗/依立替康(ERB/CAMP)治療的動物到第135天表現(xiàn)出600%的肺瘤體積平均增加，而用HyERB/HyCAMP治療的動物沒有達(dá)到該程度的腫瘤生長，甚至在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)第300天時(shí)。，潛迷顛》、類研究結(jié)束后，基于從腫瘤體積數(shù)據(jù)估計(jì)出的它們的肺瘤進(jìn)展的程度，將每個(gè)治療組的小鼠分入4類中的一類(表6)。在第92天，來自鹽水和HA組的所有腫瘤分類成靜止的(12.5%)或進(jìn)展的(87.5%)。在單一療法組HyERB和ERB治療之間對比，表明向抗體西妥昔單抗中加入HA導(dǎo)致從第92天胂瘤進(jìn)展向部分和完全緩解的顯著遷移。在聯(lián)合治療組HyERB/HyCAMP和ERB/CAMP之間對比，表明當(dāng)存在HA時(shí)，沒有靜止的或進(jìn)展的腫瘤；所有都為完全或部分緩解。相反，對于ERB/CAMP治療，在第120天，37.5%的腫瘤是進(jìn)展的。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)制劑中存在HA時(shí)，腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)向緩解。結(jié)論是，向聯(lián)合治療制劑中加入HA會顯著增加治療的功效。聯(lián)合治妙琳4病迷^1付崖瘋減小的體重減輕可轉(zhuǎn)化成增加的動物益處。圖5中的凈體重百分比變化，表明與ERB/CAMP相比，HyERB/HyCAMP組合的減小的腫瘤負(fù)荷。這些數(shù)據(jù)表明，向聯(lián)合治療制劑中加入HA會降低疾病進(jìn)展。^合浴^f.'^"存活辨教詢最顯著的是，與ERB/CAMP組相比，當(dāng)施用HyERB/HyCAMP制劑時(shí)動物存活的百分比(圖6)。對于HyERB/HyCAMP組，6只小鼠存活至第300天，在第211和218天人道地殺死各1只小鼠，因?yàn)槟[瘤體積超過了1000mm3。對于ERB/CAMP組，僅l只小鼠存活至第300天。在第134天殺死2只小鼠，在第141、169和281天各殺死1只小鼠，因?yàn)槟[瘤體積超過了1000mm3。在第211和29A天，由于代謝應(yīng)激(即體重減輕)，殺死小鼠。表6單一療法和聯(lián)合療法治療組中的腫瘤進(jìn)展分類<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)施例5^斧邊坊廣處對^嫂卓《64^"http://^治^入錄應(yīng);#^戎^，;#'勝^^參詢研究目的評價(jià)透明質(zhì)烷對治療劑量的貝伐單抗治療棵鼠結(jié)腸癌(作為單一療法或與依立替康和/或亞葉酸和/或5-FU相組合)的功效的影響。具體考慮下述功效參數(shù)原發(fā)腫瘤體積癌癥轉(zhuǎn)移與下述項(xiàng)目有關(guān)的治療毒性o體重o器官質(zhì)量〇存活材料和方法其發(fā)品^M^厲P^在研究中使用的實(shí)驗(yàn)品和劑量如下*透明質(zhì)酸(800-900kD模態(tài)分子量)；劑量150mg/kg貝伐單抗(Avastin;BEV);劑量5.0mg/kg鹽酸依立替康(Camptosar或CAMP);劑量50mg/kg*亞葉酸；劑量5mg/kg*5-氟尿嘧啶(5-FU);劑量100mg/kgHyBEV(150/0.5);這些制劑包含150mg/kgHA&0.5mg/kg貝伐單抗的組分在腫瘤體積達(dá)到50-100mm2的范圍后約4-8周，開始治療(i)鹽水，(ii)HA，(iii)包含HA與貝伐單抗的制劑(HyBEV)，(iv)貝伐單抗(BEV)，(v)HyBEV和依立替康/亞葉酸/5-FU(IFL)或(vi)BEV&依立替康/亞葉酸/5-FU(IFL)。在第1和4天，通過靜脈內(nèi)推注遞送治療，共5周。在7天周期的第l天，施用依立替康/亞葉酸/5-FU(IFL)，共5周，觀察小鼠的腫瘤再生長120-天。表7提供了在開始治療時(shí)每個(gè)治療組的劑量組分和平均腫瘤體積。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>*每個(gè)治療組8只動物。#注IFL化療一個(gè)周期后，由于2個(gè)治療組中的過度體重減輕，5-FU劑量從100mg/kg減至50mg/kg。剩余的4個(gè)周期是50mg/kg5-FU。秀敎和;^"厲介l時(shí)滋眉將小鼠隨機(jī)分配進(jìn)6個(gè)治療組中的每一個(gè)中(11=8/組)。將各個(gè)小鼠置于注射盒中，使用26-號針頭，通過尾靜脈進(jìn)行治療給藥。為了確保每次施用的劑量的準(zhǔn)確度，使用4個(gè)小數(shù)位的分析天平稱量注射前后的注射器。在表8中列出了每組的給藥方案。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*n=8/組無菌的貝伐單抗(Avastin)原液作為含有100mg、終體積4mL(25mg/mL)的單個(gè)小瓶來購買。根據(jù)各小鼠質(zhì)量，制備各注射液，其目的是遞送50mg/kg依立替康(相當(dāng)于人治療劑量208mg/m2;MIMS1999)。從干燥的透明質(zhì)烷(HA)批次，制備10mg/mL溶液，并包裝進(jìn)一次性100mL無菌玻璃瓶中。通過混合一部分25mg/mL原液貝伐單抗和HA溶液至150mg/kg小鼠質(zhì)量的HA終濃度和0.5mg/kg貝伐單抗，制備與貝伐單抗組合的透明質(zhì)烷(HyBEV)。以本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，施用溶液、制劑和IFL治療(即依立替康和亞葉酸和5FU)。通過尾靜脈，定量施用治療。關(guān)于該研究使用的所有其它材料、方法和計(jì)算，參見實(shí)施例4。這包括,人結(jié)腸癌細(xì)胞系"J、鼠腫瘤模型，動物維持和居住條件*體重、腫瘤體積和動物健康的監(jiān)視*在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)殺死動物腫瘤和身體器官的收集和處理數(shù)據(jù)分析，腫瘤進(jìn)展的分類，平均腫瘤體積，器官質(zhì)量，體重在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)凈體重的％變化在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)凈體重的平均％變化*存活結(jié)果和結(jié)論/凡與^嫂卓戎^丄M/"J^;^移控浙模費(fèi)圖7顯示了接受聯(lián)合治療IFL+BEV和IFL+HyBEV的小鼠的腫瘤體積的百分比變化。在IFL方案中包含HyBEV，會導(dǎo)致比IFL+BEV治療組明顯更早的腫瘤反應(yīng)(a:p<0.05)。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，向抗體中加入HA會增強(qiáng)功效。，膚迷產(chǎn)時(shí)為、類在實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)(134天)，基于根據(jù)Maucher&vonAngerer，1994上文從肺瘤體積數(shù)據(jù)估計(jì)出的它們的肺瘤進(jìn)展的程度，將肺瘤分入4類中的一類。數(shù)據(jù)顯示在表9中。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*IFL+鹽水(n=6);IFL+BEV(n=8);IFL+HyBEV(n=8)#治療的最后一天數(shù)據(jù)表明，IFL+鹽水保持腫瘤靜止直至第71天，但是，到第134天，所有腫瘤都進(jìn)展。在第92天對比IFL+BEV和IFL+HyBEV組，表明向治療中加入HA導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展向部分和完全緩解的遷移，這表明HA會增加功效。眾廯辜.*沐,邦崖瘋圖8中的凈體重百分比變化，顯示了從第25-134天，IFL+鹽水組明顯不同于IFL+BEV和IFL+HyBEV組。在相同的時(shí)期，盡管觀察到接受IFL+HyBEV的小鼠的體重增加優(yōu)于接受IFL+BEV的小鼠的趨勢，這些差異不是顯著的。該趨勢表明，HyBEV會增強(qiáng)動物健康。這些數(shù)據(jù)表明，HA通過降低毒性(已知的貝伐單抗毒性)，對胃腸道產(chǎn)生作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，本文所述的發(fā)明易于進(jìn)行特別描述的那些以外的變化和修改。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的變化和修改。本發(fā)明也包括在本說明書中單獨(dú)或一起提及或指出的所有步驟、特征、組合物和化合物，和任意2個(gè)或多個(gè)所述步驟或特征的任意和所有組合。文獻(xiàn)目錄歐洲專利號0265116歐洲專利號0138572Goodman和Gilman'sT^e戶力fli7Z7flco/og/ca/勘s/s尸or7力erfl/7ew〃"(7thed.)Langer,Sc/e"ce雄'1527，1990Maucher&vonAngerer，/ca/cer0/co/.502-4，1994MIMSan譜l，1999Remington'sPharmaceuticalSciences,15thed.Easton:MackPublishingCo.:1405-1412，1461-1487，1975TheNationalFormularyXIV.，14thed.Washington:AmericanPharmaceuticalAssociat美國專利號4，160，452美國專利號4，256，108美國專利號4，265,874美國專利號4，851，521美國專利號4，965，353美國專利號4，965，353美國專利號5，208，020美國專利號5，202，431美國專利號5，475，092美國專利號5，585，499美國專利號5,676，964美國專利號5，846，545美國專利號6，620，927美國專利號6，579,978美國專利號6，831，17權(quán)利要求1.一種制劑，其包含透明質(zhì)烷(HA)或其類似物或衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽，和治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式，以及可選地一種或多種藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或《務(wù)飾形式的分子量范圍是約360Da-20,000kDa。3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約360Da-2000kDa。4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或^"飾形式的分子量范圍是約20kDa-l，500kDa。5.權(quán)利要求l的制劑，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的模態(tài)分子量范圍是約860kDa。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的制劑，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式和抗體未共價(jià)結(jié)合。7.權(quán)利要求1的制劑，其中所述組合物的pH范圍是pH2.5-10.5。8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述組合物的pH范圍是pH5.0-8.5。9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體、其片段、衍生物、部分、嵌合體或完全去免疫形式用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病。10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分選自下述抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuz畫b;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuG1-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔-ibritumomab。11.權(quán)利要求9的制劑，其中所述細(xì)胞增殖性疾病是下述疾病中的任一種癌癥，腫瘤性疾病或涉及組織炎癥或炎性因子釋放的任意疾病。12.權(quán)利要求9的制劑，其中所述細(xì)胞增殖性疾病會導(dǎo)致下述的一種或多種腫瘤，贅生物，不受控制的過度增殖或轉(zhuǎn)移。13.權(quán)利要求9的制劑，其中所述細(xì)胞增殖性疾病存在于一個(gè)或多個(gè)器官或組織中，包括乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)組織、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮細(xì)胞、胃組織、腸、外分泌、內(nèi)分泌、'淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、頭組織和頸組織。14.權(quán)利要求9的制劑，其中所述細(xì)胞增殖性疾病發(fā)生在哺乳動物中。15.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體是西妥昔單抗。16.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體是貝伐單抗。17.權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體是人源化的。18.權(quán)利要求15，16或17的制劑，用于治療或預(yù)防結(jié)腸直腸癌。19.權(quán)利要求14的制劑，其中所述哺乳動物選自靈長類動物，牛科動物，犬科動物，馬科動物，貓科動物和豬類動物。20.權(quán)利要求19的制劑，其中所述靈長類動物是人。21.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述組合物是口服、局部或腸胃外形式。22.權(quán)利要求21的制劑，其中所述口服形式以下述形式呈現(xiàn)片劑，丸劑，膠嚢，錠劑，含片，粉劑，顆粒，乳劑，液體，水或油性懸浮液，藥劑，糖漿，酏劑或噴霧劑。23.權(quán)利要求21的制劑，其中所述局部形式采用下述形式給藥霜劑，洗劑，乳劑，凝膠，薄膜，噴霧劑，糊劑或軟骨劑。24.權(quán)利要求21的制劑，其中所述腸胃外形式通過下述方式給藥皮下注射，氣霧劑，靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、顱內(nèi)的、胸骨內(nèi)的注射或輸注技術(shù)，以液體、軟骨劑、栓劑或陰道栓的形式。25.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的制劑，其與第二種試劑或組合物一起用于治療細(xì)胞增殖性疾病，其中所述第二種試劑是化療劑或治療抗體。26.權(quán)利要求l-25中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增強(qiáng)。27.權(quán)利要求24的制劑，其中在施用所述試劑之前或之后，施用HA。28.權(quán)利要求24的制劑，其中在施用所述試劑之前，施用HA。29.權(quán)利要求24的制劑，其中在施用所述試劑之后，施用HA。30.權(quán)利要求24的制劑，其中口服施用HA。31.權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的制劑，其中以約0.01-約40mg/kg體重的量，施用HA。32.權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的制劑，其中以約O.1-約27mg/kg體重的量，施用HA。33.治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞疾病的方法，所述方法包括，在改善所述細(xì)胞疾病的癥狀的條件下和持續(xù)時(shí)間內(nèi)，給有此需要的受試者施用治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或去免疫形式和HA或其類似物、衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是360Da-20，000kDa。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約360Da-2000kDa。36.權(quán)利要求33的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的分子量范圍是約20kDa-l，500kDa。37.權(quán)利要求33的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式的模態(tài)分子量范圍是約860kDa。38.權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式和抗體未共價(jià)結(jié)合。39.權(quán)利要求33的方法，其中所述組合物的pH范圍是pH40.權(quán)利要求33-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分選自下述抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuzumab;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbh函FGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuz廳b;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔-ibritumomab。41.權(quán)利要求33-40中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病是下述疾病中的任一種癌癥，腫瘤性疾病或涉及組織炎癥或炎性因子釋放的任意疾病。42.權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病會導(dǎo)致下述的一種或多種腫瘤，贅生物，不受控制的過度增殖或轉(zhuǎn)移。43.權(quán)利要求33-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病存在于一個(gè)或多個(gè)器官或組織中，包括乳房、肺、前列腺、腎、皮膚、神經(jīng)組織、卵巢、子宮、肝、胰腺、上皮細(xì)胞、胃組織、腸、外分泌、內(nèi)分泌、淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、頭組織和頸組織。44.權(quán)利要求33-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病發(fā)生在哺乳動物中。45.權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體是西妥昔單抗046.權(quán)利要求33-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體是貝伐單抗。47.權(quán)利要求33-46中任一項(xiàng)的方法，用于治療或預(yù)防結(jié)腸直腸48.權(quán)利要求44的方法，其中所述哺乳動物選自靈長類動物，?？苿游?，犬科動物，馬科動物，貓科動物和豬類動物。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述靈長類動物是人。50.權(quán)利要求32-49中任一項(xiàng)的方法，其中所述施用是口服施用、局部施用或腸胃外施用。51.權(quán)利要求50的方法，其中所述口服施用的形式是片劑，丸劑，膠囊，錠劑，含片，粉劑，顆粒，乳劑，液體，水或油性懸浮液，藥劑，糖漿，酏劑或噴霧劑。52.權(quán)利要求50的方法，其中所述局部施用的形式是霜劑，洗劑，乳劑，凝膠，薄膜，噴霧劑，糊劑或軟骨劑。53.權(quán)利要求50的方法，其中所迷腸胃外施用是通過皮下注射，氣霧劑，靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、顱內(nèi)的、胸骨內(nèi)的注射或輸注技術(shù)，以液體、軟骨劑、栓劑或陰道栓的形式。54.權(quán)利要求33-53中任一項(xiàng)的方法，其中所述透明質(zhì)烷或其類似物或衍生物或合成或修飾形式在施用所述抗體、其片段、衍生物或部分的同時(shí)、依次、之前、相組合、期間或之后施用。55.權(quán)利要求33-54中任一項(xiàng)的方法，其中當(dāng)用于治療細(xì)胞增殖性疾病時(shí)，施用第二種試劑或組合物，其中所述第二種試劑是化療劑或治療抗體。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述第二種試劑或組合物包含與依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或甲氨蝶呤或吉西他濱一起配制的HA。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述第二種試劑或組合物包含與選自下述的任何抗體一起配制的HA:ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuz畫b;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumi1iximab;mAb3F8;niAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-0-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔一ibritumomab。58.權(quán)利要求55的方法，其中所述第二種試劑或組合物包含依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或甲氨蝶呤或吉西他濱。59.權(quán)利要求55的方法，其中所述第二種試劑或組合物包含選自下述的任何抗體ABX-EGF;阿侖單抗；Apolizumab;貝伐單抗；Cantuzumab;西妥昔單抗；cG250;cmc-544;達(dá)珠單抗；依帕珠單抗；erlotinib;吉姆單抗奧佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫單抗；IDEC159;英夫利昔單抗；Lumiliximab;mAb3F8;邁Abb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675,206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuG1-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔單抗；SGN-30;SGN-40;托西莫單抗；群司珠單抗(赫賽汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和釔-ibritumomab。60.權(quán)利要求55-59中任一項(xiàng)的方法，其中所述第二種試劑或組合物包含治療方案FOLFOX(氟尿嘧啶，亞葉酸和奧沙利鉑)，F(xiàn)OLFIRI(包含依立替康，亞葉酸和氟尿嘧咬)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸)。61.權(quán)利要求33-60中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗體、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增強(qiáng)。62.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的制劑或權(quán)利要求33-61中任一項(xiàng)的方法，其基本上如上文并參照實(shí)施例所定義。63.治療抗體或其片段、衍生物、部分、嵌合體或完全去免疫形式與HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽相組合在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防細(xì)胞疾病的藥物中的應(yīng)用。64.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制劑，其中所述抗體是赫賽汀。65.權(quán)利要求25的制劑，其中所述第二種試劑或組合物是依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亞葉酸或奧沙利鉑或甲氨蝶呤或吉西他濱。66.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)的制劑，其與第二種組合物一起用于治療細(xì)胞增殖性疾病，其中所述第二種組合物包含HA或其衍生物或合成或化學(xué)修飾形式或鹽和化療劑或治療抗體。67.權(quán)利要求66的制劑，其中所述制劑包含西妥昔單抗，且第二種組合物包含依立替康。全文摘要本發(fā)明總地涉及細(xì)胞疾病或病癥、例如與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病和病癥的治療和預(yù)防方法。更具體地，本發(fā)明提供了包含治療抗體和透明質(zhì)烷的組合物和它們在治療或預(yù)防細(xì)胞疾病和病癥中的應(yīng)用。文檔編號A61P35/00GK101287475SQ200680038090公開日2008年10月15日申請日期2006年9月4日優(yōu)先權(quán)日2005年9月7日發(fā)明者G·布朗里,T·布朗申請人:阿爾卡米亞腫瘤學(xué)股份有限公司