專利名稱：膠原產(chǎn)生促進劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膠原產(chǎn)生促進劑，涉及刺激在皮膚的真皮層上存在的成纖維細胞的膠原產(chǎn)生促進劑。
背景技術(shù)：
目前已知，膠原在全身的所有臟器中存在，特別是在皮膚中，真皮干燥重量的約 70%為膠原，還已知，不僅具有保持皮膚的收縮性、柔軟性、保濕性等功能，而且正常地維持各種細胞的形態(tài)，對于代謝以及粘附等也產(chǎn)生影響。另外，皮膚通常暴露于外界，隨著年齡增加而喪失彈力和張力，出現(xiàn)皺紋、下垂等老化現(xiàn)象。這些現(xiàn)象可以認為是由于在皮膚中存在的膠原的量隨著老化減少而產(chǎn)生。大量報道了為了消除這樣的皺紋和下垂，而使用了具有膠原產(chǎn)生促進作用的物質(zhì)的膠原產(chǎn)生促進劑(專利文獻1)。以往已知在真皮中存在的成纖維細胞產(chǎn)生膠原，該促進劑對于成纖維細胞以促進膠原產(chǎn)生的方式發(fā)揮作用。專利文獻1 日本特開2008-260747號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供使皮膚組織中含有的膠原量增加的新型膠原產(chǎn)生促進劑。本發(fā)明(1)為一種膠原產(chǎn)生促進劑，其特征在于，以磷酸鈣微粒作為有效成分。本發(fā)明( 為上述發(fā)明(1)所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒為羥基磷灰石微粒。本發(fā)明C3)為上述發(fā)明(1)或( 所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒的平均粒徑為10 lOOOnm。本發(fā)明(4)為上述發(fā)明(1) (3)中任一項所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒為燒結(jié)體。本發(fā)明(5)為上述發(fā)明(4)所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述燒結(jié)體通過包括如下工序的方法而制得混合工序，將含有磷酸鈣的一次粒子與抗熔接劑混合；和燒結(jié)工序，將通過所述混合工序得到的混合粒子暴露于燒結(jié)溫度下。本發(fā)明(6)為上述發(fā)明(1) (5)中任一項所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其含有選自醇類、糖類、蛋白質(zhì)類、氨基酸類、水溶性維生素類、脂溶性維生素類、脂質(zhì)、粘多糖類、表面活性劑中的至少一種物質(zhì)。本發(fā)明(1)作用于成纖維細胞，發(fā)揮促進膠原產(chǎn)生的效果。另外，實現(xiàn)改善皺紋和下垂等老化現(xiàn)象，和在組織中將進一步損壞的膠原纖維再構(gòu)使其改善成正常的組織的效^ ο根據(jù)本發(fā)明O)，作用于成纖維細胞，實現(xiàn)促進膠原產(chǎn)生的效果。
根據(jù)本發(fā)明(3)，磷酸鈣微粒的平均粒徑非常小，因此，通過在皮膚的表面涂布，實現(xiàn)使肌理的狀態(tài)變好的效果。根據(jù)本發(fā)明G)，通過形成燒結(jié)體，實現(xiàn)觀察到顯著的膠原產(chǎn)生量的增加作用的效果。
根據(jù)本發(fā)明(5)，磷酸鈣微粒即使通過燒結(jié)，粒子之間也難以熔接，而保持一次粒子的狀態(tài)，因此，能夠在粒徑小的狀態(tài)下得到燒結(jié)體，因而，實現(xiàn)能夠發(fā)揮更高的膠原產(chǎn)生促進作用的效果。根據(jù)本發(fā)明(6)，通過含有這些物質(zhì)，實現(xiàn)向真皮迅速的滲透的促進、收斂、保濕、 抗炎癥等效果。


圖1是表示被試者1的皮膚的表面的狀態(tài)的圖。圖2是表示被試者2的皮膚的表面的狀態(tài)的圖。
具體實施例方式本最佳方式的膠原產(chǎn)生促進劑包含磷酸鈣微粒。此外，作為任意的構(gòu)成要素， 優(yōu)選包含醇類、糖類、蛋白質(zhì)類、氨基酸類、水溶性維生素類、脂溶性維生素類、脂質(zhì)、粘多糖類、表面活性劑。作為本最佳方式的磷酸鈣微粒，例如可以列舉出羥基磷灰石 (Ca10 (PO4)6(OH)2)、氟磷灰石(Caltl(PO4)6F2) Xa10(PO4)6C12等。另外，該磷酸鈣中可以含有鈣離子和/或氫氧根離子和/或磷酸根離子的一部分用鍶離子、鋇離子、鈉離子、碳酸氫根離子、碳酸根離子、氟化物離子、氯化物離子等取代后的化合物或磷酸三鈣(Cii3(PO4)2)、偏磷酸鈣(Ca(PO3)2)、磷酸八鈣(OCP)。上述例示中，優(yōu)選為羥基磷灰石。另外，在本最佳方式中的磷酸鈣粒子(磷酸鈣的粒子)的表面上優(yōu)選存在Caltl (PO4)6(OH)215只要該Qiltl (PO4)6 (OH)2 在磷酸鈣的表面上存在，則優(yōu)選，只要相對于磷酸鈣總量含有約0. 1重量％即可，更優(yōu)選含有50重量％以上。另外，在上述磷酸鈣微粒中可以含有對非晶質(zhì)的羥基磷灰石如后所述進行燒結(jié)時產(chǎn)生的磷酸三鈣等。本實施方式的磷酸鈣的與生物體組織的親和性以及在生物體環(huán)境中的穩(wěn)定性優(yōu)良。本最佳方式的磷酸鈣微粒的平均粒徑優(yōu)選為10 lOOOnm，更優(yōu)選為20 300nm， 進一步優(yōu)選為20 250nm。通過設定為這樣的粒徑的范圍，微粒從皮膚的表面向真皮層滲透，因此，即使為皮膚化妝品等外用劑，該磷酸鈣微粒也作用于真皮相中含有的成纖維細胞，從而能夠發(fā)揮膠原促進作用。通過形成20 250nm，表皮細胞的間隙為約250nm，因此， 發(fā)揮特別是變得容易從皮膚的表面向真皮層滲透的效果。變動系數(shù)優(yōu)選為20%以下，更優(yōu)選為18%以下，進一步優(yōu)選為15%以下。需要說明的是，平均粒徑以及變動系數(shù)使用電子顯微鏡，對于至少100個以上的一次粒子測定粒徑進行計算即可。需要說明的是，“變動系數(shù)”是表示能夠通過標準偏差+平均粒徑X 100(% )計算的粒子間的粒徑的偏差的值。作為磷酸鈣微粒的形狀，沒有特別的限定，例如可以為粒子狀，也可以為棒狀。需要說明的是， 在為棒狀的情況下，所述平均粒徑為通過該粒子的長徑測定的粒徑。本最佳方式的磷酸鈣微粒優(yōu)選為對磷酸鈣進行燒結(jié)(煅燒)而成的磷酸鈣燒結(jié)體 (也稱為磷酸鈣陶瓷)。特別優(yōu)選通過后述的分散煅燒法進行燒結(jié)。通過使用磷酸鈣微粒燒結(jié)體，與未燒結(jié)體比較，實現(xiàn)膠原產(chǎn)生促進作用顯著提高的效果。另外，磷酸鈣微粒燒結(jié)體與非晶質(zhì)的磷酸鈣比較，結(jié)晶性高，在生物體中溶解性低。因此，能夠在生物體內(nèi)長期維持生物體活性，因此，容易長期發(fā)揮膠原產(chǎn)生促進效果。磷酸鈣微粒燒結(jié)體通過使非晶質(zhì)的磷酸鈣燒結(jié)而得到。具體而言，例如通過后述的方法進行燒結(jié)，能夠得到磷酸鈣微粒燒結(jié)體。 另外，優(yōu)選使用磷酸鈣微粒的結(jié)晶性高的高結(jié)晶性磷酸鈣。該磷酸鈣的結(jié)晶性的程度可以通過X射線衍射法(XRD)進行測定。具體而言，表示各結(jié)晶面的峰的半峰寬越窄則結(jié)晶性越高。在此，本發(fā)明的高結(jié)晶性磷酸鈣的“高結(jié)晶性”是指在d = 2. 814處的半峰寬為0.8 以下(優(yōu)選為0.5以下)。優(yōu)選本最佳方式的膠原產(chǎn)生促進劑中含有醇類、糖類、蛋白質(zhì)類、氨基酸類、水溶性維生素類、脂溶性維生素類、脂質(zhì)、粘多糖類、表面活性劑。作為醇類，例如可以列舉出乙醇、甘油等。通過含有醇類，提高磷酸鈣微粒的分散穩(wěn)定性，促進向真皮層中的迅速滲透。另外，也發(fā)揮皮膚的清洗、收斂、保濕效果。作為糖類， 例如可以列舉出水解氫化淀粉等。通過含有糖類，提高保濕效果、抗炎癥效果。作為蛋白質(zhì)類，例如可以列舉出膠原。通過含有蛋白質(zhì)類，能夠形成磷酸鈣的載體，促進向真皮層中轉(zhuǎn)運。作為氨基酸類，例如可以列舉出谷氨酸、精氨酸、或者它們的鈉鹽等。通過含有氨基酸類，可以促進膠原產(chǎn)生。作為水溶性維生素類，例如可以列舉出磷酸抗壞血酸鎂等。通過含有水溶性維生素類，促進膠原產(chǎn)生，能夠期待與磷酸鈣的協(xié)同效果。作為脂溶性維生素類， 例如可以列舉出維生素A。通過含有脂溶性維生素類，能夠促進粘多糖類的產(chǎn)生，潤滑皮膚。 作為脂質(zhì)，例如可以列舉出神經(jīng)酰胺或磷脂質(zhì)類。通過含有脂質(zhì)，發(fā)揮保濕效果。作為粘多糖類，例如可以列舉出透明質(zhì)酸等。通過含有粘多糖類，發(fā)揮保濕效果。作為表面活性劑， 例如可以列舉出聚乙二醇、硬脂酸衍生物。通過含有表面活性劑，微粒或維生素A等脂溶性成分的分散性提高。本最佳方式的磷酸鈣微粒，沒有特別的限定，適宜在化妝品、整形外科用制劑、齒科用制劑中配合?；瘖y品的種類沒有特別的限定，作為其具體例，可以列舉出洗面奶、化妝水、美容液、軟膏、雪花膏、乳液、潤膚霜、面膜、口紅、入浴劑等。本最佳方式的化妝品中的磷酸鈣微粒的配合量可以根據(jù)化妝品的種類或提取物的生理活性等適當調(diào)節(jié)，優(yōu)選為 0.01 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 1 15質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 1 10質(zhì)量％。醇類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 01 70質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 01 50質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 01 30質(zhì)量％。糖類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 01 70質(zhì)量％，更優(yōu)選為 0.01 50質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0.01 30質(zhì)量％。蛋白質(zhì)類的配合料，沒有特別的限定， 優(yōu)選為0.01 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.01 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0.01 10質(zhì)量％。 氨基酸類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 01 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 01 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 01 10質(zhì)量％。水溶性維生素類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為 0.001 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.001 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0.001 10質(zhì)量％。脂溶性維生素類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 001 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 001 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 001 10質(zhì)量％。脂質(zhì)的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 001 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 001 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 001 10質(zhì)量％。粘多糖類的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 01 70質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 01 50質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0. 01 30質(zhì)量％。表面活性劑的配合料，沒有特別的限定，優(yōu)選為0. 001 30質(zhì)量％，更優(yōu)選為0. 001 20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選為0.001 10質(zhì)量％。本最佳方式的化妝品中，只要沒有妨礙磷酸鈣微粒的膠原產(chǎn)生促進作用，則可以使用化妝品的制造中通常使用的各種主劑以及助劑、其他任意的助劑。本最佳方式的化妝品中，能夠與磷酸鈣微粒一起作為化妝品構(gòu)成成分利用的添加劑，可以使用化妝品中使用的公知的添加劑，例如可以列舉出收斂劑、殺菌/抗菌劑、美白劑、紫外線吸收劑、保濕劑、 細胞賦活劑、消炎/抗過敏劑、抗氧化/活性氧消去劑等。需要說明的是，在制造化妝品的情況下，對于其他制造原料的選擇幾乎沒有限制，油脂類、蠟類、烴類、脂肪酸類、醇類、酯類、 表面活性劑、香料等通常的基材或助劑均可以使用。此外，作為整形外科用制劑，可以列舉出通過注入到由于受傷等在皮膚上能出現(xiàn)凹陷的部分中，使自身組織的缺損部位再生的軟組織充填劑等。作為齒科用制劑，可以列舉出在進行植入治療等后適用于出現(xiàn)間隙的部位、容易固定基材和牙齒等的齒肉固定劑等。《制造方法》下面，對于本最佳方式的磷酸鈣微粒的制造方法進行說明。磷酸鈣微?？梢酝ㄟ^濕式法、干式法、水解法、水熱法等公知的制造方法人工地制造，另外，也可以是由骨、齒等得到的來自天然的磷酸鈣微粒。另外，也可以是制造粒徑大的磷酸鈣粒子、通過眾所周知的方法進行粉碎而成的磷酸鈣微粒。磷酸鈣微粒優(yōu)選通過使無定形的磷酸鈣燒結(jié)而得到。另外，作為燒結(jié)溫度的下限值，更優(yōu)選為500°C以上。燒結(jié)溫度低于500°C時，有時燒結(jié)不充分。另一方面，作為燒結(jié)溫度的上限值，更優(yōu)選為1800°C以下，進一步優(yōu)選為1250°C以下，特別優(yōu)選為1200°C以下。燒結(jié)溫度高于1800°C時，有時磷酸鈣發(fā)生分解。因此，通過使燒結(jié)溫度為上述范圍內(nèi)，能夠制造在生物體內(nèi)難以溶解的(結(jié)晶性高)磷酸鈣。另外，作為燒結(jié)時間，沒有特別的限定，可以適當設定。需要說明的是，通過燒結(jié)也有時粒子之間發(fā)生熔接，但在這樣的情況下，可以將燒結(jié)后的粒子粉碎后使用。本最佳方式的磷酸鈣微粒，特別優(yōu)選通過后述的方法來制造。即，本最佳方式的磷酸鈣微粒的制造方法，優(yōu)選包括至少由混合工序和燒結(jié)工序構(gòu)成的分散煅燒(燒結(jié))法的方法。通過該分散煅燒法得到的微粒由于直接反映一次粒子的粒徑，因此，容易調(diào)節(jié)至上述范圍的平均粒徑。另外，本最佳方式的制造方法可以包括一次粒子生成工序、除去工序。 這些工序例如以一次粒子生成工序、混合工序、燒結(jié)工序、除去工序的順序來進行。(一次粒子生成工序)該一次粒子生成工序只要是能夠生成磷酸鈣微粒的工序，則沒有特別的限定，根據(jù)制造的高結(jié)晶性磷酸鈣微粒的原料適當選擇并采用即可。例如如果在常溫下在氫氧化鈣漿料中滴加磷酸，則磷酸鈣(CaP)的粒子沉淀。關(guān)于生成如本最佳方式的磷酸鈣微粒這樣微細(納米尺寸)并且粒徑均勻的(粒度分布窄的)一次粒子群的方法，沒有特別的限定，例如可以利用日本特開2002-137910號公報記載的方法。即，在表面活性劑/水/油系乳相中使鈣溶液以及磷酸溶液可溶并混合， 在表面活性劑的濁點以上使其反應，由此，可以合成磷酸鈣(羥基磷灰石)微粒(一次粒子)。另外，此時，通過改變上述表面活性劑的官能團以及親水性/疏水性比的比例，能夠控制磷酸鈣微粒的大小。如果簡便地說明制造上述磷酸鈣微粒的原理，如下。在表面活性劑/水/油系乳相中使鈣溶液以及磷酸溶液可溶并混合、使其反應來合成磷酸鈣微粒的方法中，在表面活性劑的膠束中磷酸鈣的核生長，粒子生長。此時，通過使反應溫度變化(所述表面活性劑為非離子型的表面活性劑的情況下，設定為表面活性劑的濁點以上)，能夠控制膠束的熱力學穩(wěn)定性。即，提高反應溫度成為降低形成表面活性劑的膠束的力?？梢哉J為，如果這樣，則在膠束這樣的框中受到限制的磷酸鈣的粒子生長的驅(qū)動力比維持膠束的框的驅(qū)動力大。由此，可以利用該機制來控制粒子的形狀。在制作表面活性劑的膠束的情況下，表面活性劑的官能團(親水性部位)以及分子內(nèi)的親水性/疏水性比很重要，通過該差異，膠束的穩(wěn)定性、濁點也不同。另外，表面活性劑的濁點根據(jù)種類而不同。因此，通過適當變更表面活性劑的種類，能夠改變上述表面活性劑的官能團以及親水性/疏水性比的比例，從而可以控制磷酸鈣微粒的大小。需要說明的是，上述方法中使用的表面活性劑的種類，沒有特別的限定，可以從上述日本特開平5-17111號公報中公開的其他種類的公知的陰離子、陽離子、兩性離子、非離子性表面活性劑中適當選擇來使用。這些表面活性劑中，為非離子型的表面活性劑的情況下，由于具有表面活性劑的濁點，利用上述機制的結(jié)晶的形狀控制變?nèi)菀住８唧w而言，作為非離子性表面活性劑，可以利用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烯丙基醚、聚氧乙烯烷基烯丙基醚、聚氧乙烯衍生物、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺等。另外，作為陽離子表面活性劑，可以利用十八酰胺鹽酸鹽、十二烷基三甲基氯化銨、烷基苯二甲基氯化銨等季銨鹽等，作為陰離子表面活性劑，可以利用十二烷基醇硫酸酯鈉、油醇硫酸酯鈉等高級醇硫酸酯鹽類，十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨等烷基硫酸鹽類，十二烷基苯磺酸鈉、十二燒基萘磺酸鈉等烷基芳基磺酸鹽類等，作為兩性表面活性齊 ，可以利用烷基甜菜堿型、烷基酰胺甜菜堿型、氧化胺型等。上述表面活性劑使用1種或組合使用2種以上。其中，從濁點、溶解性的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選使用五乙二醇十二烷基醚。另外，作為上述方法中可以利用的油相，例如可以列舉出甲苯、二甲苯、己烷、十二烷、環(huán)己烷等烴類，氯苯、氯仿等鹵化烴類，乙醚等醚類，丁醇等醇類，甲基異丁基酮、環(huán)己酮等酮類等，這些溶劑，根據(jù)所使用的表面活性劑，水的溶解度小，為了溶解上述表面活性劑的任意一種選擇1種或2種。其中，從水的溶解度、表面活性劑的溶解性的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選使用十二烷。此外，反應溫度、反應時間、原料的添加量等可以根據(jù)一次粒子的組成來適當?shù)剡x擇最佳的條件來采用。但是，反應溫度的上限，由于是水溶液的反應，因此優(yōu)選溶液不沸騰的溫度，更優(yōu)選為90°C以下。另外，可以包括用水等清洗本工序中生成的一次粒子的工序、通過離心分離、過濾等回收一次粒子的工序。(混合工序)該混合工序為混合一次粒子和抗熔接劑的工序。在通過上述一次粒子生成工序得到的一次粒子群的粒子間預先隔著抗熔接劑，由此，能夠防止之后的燒結(jié)工序中的一次粒子之間的熔接。需要說明的是，將通過該混合工序得到的一次粒子與抗熔接劑的混合物稱為“混合粒子”。在此，作為“抗熔接劑”，只要是能夠防止一次粒子間的熔接的物質(zhì)，則沒有特別的限定，優(yōu)選在之后的燒結(jié)工序的燒結(jié)溫度下為不揮發(fā)性。這是由于，在燒結(jié)溫度條件下為不揮發(fā)性，因此，不會在燒結(jié)工序中從一次粒子間消失，能夠確實地防止一次粒子之間的熔接。但是，無需在燒結(jié)溫度下具有100%的不揮發(fā)性，只要是在燒結(jié)工序結(jié)束后在一次粒子間殘存10%以上的程度的不揮發(fā)性即可。另外，抗熔接劑可以是在燒結(jié)工序結(jié)束后通過熱而化學分解的物質(zhì)。即，如果在燒結(jié)工序結(jié)束后殘存，則不需要在燒結(jié)工序的開始前后為相同的物質(zhì)(化合物)。另外，抗熔接劑優(yōu)選為在溶劑、特別是水系溶劑中溶解的物質(zhì)。作為如上所述的抗熔接劑，如果使用溶劑中溶解的抗熔接劑，則僅僅通過將混合有抗熔接劑的磷酸鈣微粒在純水等水系溶劑中混懸，就能夠除去抗熔接劑(例如碳酸鈣等)。特別如果是水系溶劑中溶解的抗熔接劑，則在除去抗熔接劑時不需要使用有機溶劑，因此，不需要在除去工序中與使用有機溶劑對應的設備、有機溶劑廢液處理。因此，可以說能夠更簡便地從磷酸鈣微粒中除去抗熔接劑。作為上述溶劑，沒有特別的限定，例如作為水系溶劑，可以列舉出水、乙醇、甲醇等，作為有機溶劑，可以列舉出丙酮、甲苯等。另外，為了提高抗熔接劑在水中的溶解性，上述水系溶劑可以含有草酸鹽、乙二胺、雙吡啶、乙二胺四乙酸鹽等鰲合物。另外，為了提高抗熔接劑在水中的溶解性，上述水系溶劑也可以含有氯化鈉、硝酸銨、碳酸鉀等電解質(zhì)離子。在此，抗熔接劑在溶劑中的溶解度越高，除去效率越高，因此優(yōu)選。關(guān)于優(yōu)選的溶解度，如果將溶劑IOOg中的溶質(zhì)的量(g)設定為溶解度，則優(yōu)選為0. Olg以上，進一步優(yōu)選為Ig以上，最優(yōu)選為IOg以上。作為上述抗熔接劑的具體例，可以列舉出氯化鈣、氧化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣、檸檬酸鈣等鈣鹽(或者絡合物)，氯化鉀、氧化鉀、硫酸鉀、硝酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀等鉀鹽，氯化鈉、氧化鈉、硫酸鈉、硝酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等鈉鹽等。需要說明的是，關(guān)于在該混合工序中使一次粒子與抗熔接劑混合的方法，沒有特別的限定，可以是在固體的一次粒子中混合固體的抗熔接劑后、使用攪拌機進行混合的方法，也可以是在抗熔接劑的溶液中使一次粒子分散的方法。但是，由于難以均勻地混合固體和固體，因此，為了在一次粒子間均勻并且確實地存在抗熔接劑，可以說后者是優(yōu)選的方法。在采用后者的方法的情況下，優(yōu)選使分散有一次粒子的抗熔接劑溶液干燥。這是由于， 能夠長期保持均勻地混合有一次粒子和抗熔接劑的狀態(tài)。在后述的實施例中，在碳酸鈣飽和水溶液中分散羥基磷灰石(HAp) —次粒子0. 5g，在80°C下使其干燥，從而獲得混合粒子。另外，該混合工序可以為如下工序?qū)趥?cè)鏈上具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氨基或者這些鹽中的任一種的高分子化合物的溶液與上述一次粒子混合，再添加金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)。通過采用上述工序，高分子化合物在磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}表面上吸附，由此，能夠確實地防止在抗熔接劑混合過程中的磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}之間的接觸，然后，通過添加鈣鹽，能夠在磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}表面上確實地使抗熔接劑析出。需要說明的是，在以下的說明中，將在側(cè)鏈上具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氨基或者這些鹽中的任一種的高分子化合物簡單地稱為“高分子化合物”。上述高分子化合物只要是在側(cè)鏈上具有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氨基或者這些鹽中的任一種的化合物，則沒有特別的限定。例如作為在側(cè)鏈上具有羧基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚甲基丙烯酸鈉、羧甲基纖維素、苯乙烯-馬來酸酐共聚物等，作為在側(cè)鏈上具有硫酸基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酸烷基硫酸酯、聚甲基丙烯酸烷基硫酸酯、聚苯乙烯硫酸等，作為在側(cè)鏈上具有磺酸基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酸烷基磺酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚苯乙烯磺酸等，作為在側(cè)鏈上具有磷酸基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酸烷基磷酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磷酸酯、聚苯乙烯磷酸、聚丙烯酰氨基甲基膦酸等，作為在側(cè)鏈上具有膦酸基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酸烷基膦酸酯、聚甲基丙烯酸烷基膦酸酯、聚苯乙烯膦酸、聚丙烯酰氨基甲基膦酸、聚乙烯基烷基膦酸等，作為在側(cè)鏈上具有氨基的高分子化合物，可以列舉出聚丙烯酰胺、聚乙烯基胺、聚甲基丙烯酸氨基烷基酯、聚氨基苯乙烯、多肽、 蛋白質(zhì)等。需要說明的是，在該混合工序中，可以使用上述高分子化合物中的任一種，也可以混合使用多種高分子化合物。需要說明的是，上述高分子化合物的分子量沒有特別的限定，優(yōu)選為IOOg/摩爾以上且IOOOOOOg/摩爾以下，進一步優(yōu)選為500g/摩爾以上且500000g/摩爾以下，最優(yōu)選為IOOOg/摩爾以上且300000g/摩爾以下。如果低于上述優(yōu)選的范圍，則進入一次粒子間的比例減少，阻止一次粒子之間的接觸的比例降低。另外，如果超過上述優(yōu)選的范圍，則高分子化合物的溶解度降低、含有該高分子化合物的溶液的粘度增高等操作性變差，因此不優(yōu)選。需要說明的是，含有高分子化合物的溶液優(yōu)選為水溶液。這是由于，磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}燒結(jié)體粒子在強酸性條件下溶解。需要說明的是，如果是含有高分子化合物的水溶液的PH為5以上且14以下、HAp粒子不溶的條件，則沒有特別的限定。含有該高分子化合物的水溶液，只要將高分子化合物在蒸餾水、離子交換水等中溶解，用氨水溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀等水溶液調(diào)節(jié)PH即可。另外，上述水溶液中含有的高分子化合物的濃度，優(yōu)選為0. 001 % w/v以上且50% w/v以下，進一步優(yōu)選為0. 005% w/v以上且30% w/v以下，最優(yōu)選為0.01% w/v以上且 10% w/v以下。如果低于上述優(yōu)選的范圍，則進入一次粒子間的量少，阻止一次粒子之間的接觸的比例降低。另外，如果超過上述優(yōu)選的范圍，則高分子化合物的溶解變困難、含有該高分子化合物的溶液的粘度增高等操作性變差，因此不優(yōu)選。本發(fā)明中的混合工序中，將含有上述高分子化合物的溶液、和一次粒子混合。該混合例如可以在該溶液中投入一次粒子，通過攪拌操作等，使該一次粒子分散即可。通過該操作，在上述本發(fā)明的磷酸鈣的制造方法中，在一次粒子的表面上吸附上述高分子化合物，從而可以在該一次粒子的表面上附加羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氨基或者這些鹽中的任一種。此時，該羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或者氨基在溶液中以離子的狀態(tài)存在。接著，如果在混合有含有高分子化合物的溶液和一次粒子的溶液中進一步添加金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)，則在上述一次粒子的表面上存在的羧酸根離子、硫酸根離子、磺酸根離子、磷酸根離子、膦酸根離子、氨基離子、與金屬離子 (堿金屬離子和/或堿土金屬離子和/或過渡金屬離子)結(jié)合，在一次粒子的表面上生成羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽。該金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽作為上述抗熔接劑發(fā)揮作用。因此，在其表面上生成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽的一次粒子為所謂的“混合粒子”。需要說明的是，由于該金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽沉淀，因此，在回收該沉淀物后，使其干燥，用于后述的燒結(jié)工序即可。所述干燥例如可以列舉出在減壓條件下(優(yōu)選為IXlO5Pa以上且IXlO-5Pa以下，進一步優(yōu)選為1 X IO3Pa以上且1 X KT3Pa以下，最優(yōu)選為1 X IO2Pa以上且1 X KT2Pa以下)進行加熱 (優(yōu)選為0°C以上且200°C以下，進一步優(yōu)選為20°C以上且150°C以下，最優(yōu)選為40°C以上且120°C以下)的方法。需要說明的是，上述干燥中，從能夠降低干燥溫度的方面出發(fā)，優(yōu)選在減壓條件下，也可以在大氣壓條件下進行。作為上述堿金屬鹽，沒有特別的限定，例如可以利用氯化鈉、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、 溴化鈉、碘化鈉、碘酸鈉、氧化鈉、過氧化鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硒酸鈉、亞硝酸鈉、硝酸鈉、磷化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氯化鉀、次氯酸鉀、亞氯酸鉀、溴化鉀、碘化鉀、碘酸鉀、氧化鉀、過氧化鉀、硫酸鉀、硫代硫酸鉀、硒酸鉀、亞硝酸鉀、硝酸鉀、磷化鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀寸。另外，作為上述堿土金屬鹽，例如可以利用氯化鎂、次氯酸鎂、亞氯酸鎂、溴化鎂、 碘化鎂、碘酸鎂、氧化鎂、過氧化鎂、硫酸鎂、硫代硫酸鎂、硒酸鎂、亞硝酸鎂、硝酸鎂、磷化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、氯化鈣、次氯酸鈣、亞氯酸鈣、溴化鈣、碘化鈣、碘酸鈣、氧化鈣、過氧化鈣、硫酸鈣、硫代硫酸鈣、硒酸鈣、亞硝酸鈣、硝酸鈣、磷化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣等。另外，作為上述過渡金屬鹽，例如可以利用氯化鋅、次氯酸鋅、亞氯酸鋅、溴化鋅、 碘化鋅、碘酸鋅、氧化鋅、過氧化鋅、硫酸鋅、硫代硫酸鋅、硒酸鋅、亞硝酸鋅、硝酸鋅、磷化鋅、碳酸鋅、氫氧化鋅、氯化鐵、次氯酸鐵、亞氯酸鐵、溴化鐵、碘化鐵、碘酸鐵、氧化鐵、過氧化鐵、硫酸鐵、硫代硫酸鐵、硒酸鐵、亞硝酸鐵、硝酸鐵、磷化鐵、碳酸鐵、氫氧化鐵等。另外， 也可以為鎳化合物。需要說明的是，在混合有含有高分子化合物的溶液和一次粒子的溶液中添加的金屬鹽(堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽)可以為1種，也可以為2種以上的混合物。另夕卜，金屬鹽(堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬)可以為固體的狀態(tài)，從能夠均勻地添加、以及能夠控制所添加的濃度等理由出發(fā)，優(yōu)選以水溶液的形式添加。另外，所添加的金屬鹽 (堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)的量(濃度)，只要是與在一次粒子表面上存在的羧酸根離子、硫酸根離子、磺酸根離子、磷酸根離子、膦酸根離子、氨基離子結(jié)合而產(chǎn)生金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽的條件，則沒有特別的限定，進行適當研究后來確定即可。需要說明的是，通過上述工序在一次粒子的表面上生成的金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽，在后述的燒結(jié)工序中產(chǎn)生熱分解，形成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的氧化物。例如在一次粒子的表面上生成聚丙烯酸鈣的情況下，通過燒結(jié)工序得到氧化鈣。需要說明的是，由于該金屬氧化物(堿金屬氧化物和/或堿土金屬氧化物(例如氧化鈣)和/或過渡金屬氧化物)為水溶性，因此，能夠通過后述的除去工序簡單地除去。需要說明的是，由于聚丙烯酸鈉在水中可溶，因此，在本混合工序中可以作為抗熔接劑直接利用，由于聚丙烯酸鈣在水中不溶，因此，優(yōu)選暫時僅僅將聚丙烯酸吸附到一次粒子表面上后，添加鈣鹽等，由此，使聚丙烯酸鈣在一次粒子表面上析出。另外，在高溫(約 3000C以上)下對一次粒子進行預燒時，高分子化合物發(fā)生分解，因此，為了在預燒后也作為抗熔接劑發(fā)揮作用，可以說優(yōu)選使高分子化合物的金屬鹽在一次粒子的表面上析出。但是，在高分子化合物不分解的(不軟化的)溫度下對一次粒子進行預燒(熱處理)的情況下，特別不需要使高分子化合物的金屬鹽在一次粒子的表面上析出。(燒結(jié)工序)該燒結(jié)工序是將通過上述混合工序得到的混合粒子暴露于燒結(jié)溫度下、使該混合粒子中含有的一次粒子形成為高結(jié)晶性磷酸鈣微粒(燒結(jié)體粒子)的工序。由于在一次粒子的粒子間存在抗熔接劑，因此，即使暴露于燒結(jié)工序中的高溫條件下時，也能夠防止一次粒子之間的熔接。該燒結(jié)工序中的燒結(jié)溫度，只要以高結(jié)晶性磷酸鈣微粒的硬度達到所期望的硬度的方式適當設定即可，例如，更優(yōu)選為100°c 1800°C的范圍內(nèi)，進一步優(yōu)選為150°C 1500°C，最優(yōu)選為200°C 1200°C。需要說明的是，對于燒結(jié)時間，只要以所期望的高結(jié)晶性磷酸鈣微粒的硬度等為基準適當設定即可。在后述的實施例中，在800°C下進行1小時燒結(jié)。需要說明的是，在該燒結(jié)工序中使用的裝置等，沒有特別的限定，根據(jù)制造規(guī)模、 制造條件等，適當選擇市售的煅燒爐來采用即可。(除去工序)該除去工序是除去在通過燒結(jié)工序得到的高結(jié)晶性磷酸鈣微粒的粒子間混合存在的抗熔接劑的工序。關(guān)于除去的手段以及方法，只要根據(jù)上述混合工序中采用的抗熔接劑而適當采用即可。例如在使用具有溶劑溶解性的抗熔接劑的情況下，通過使用不溶解磷酸鈣微粒的溶劑(非溶解性)并且溶解抗熔接劑的(溶解性)溶劑，能夠僅將抗熔接劑溶解而除去。作為所使用的溶劑，只要是滿足上述要素的溶劑，則沒有特別的限定，可以為水系溶劑，也可以為有機溶劑。例如作為水系溶劑，可以列舉出水、乙醇、甲醇等，作為有機溶劑，可以列舉出丙酮、甲苯等。另外，上述水系溶劑為了提高抗熔接劑在水中的溶解性，可以包含草酸鹽、乙二胺、雙吡啶、乙二胺四乙酸鹽等鰲合物。另外，上述水系溶劑為了提高抗熔接劑在水中的溶解性，可以含有氯化鈉、硝酸銨、碳酸鉀等電解質(zhì)離子。但是，由于在該除去工序中不需要與使用有機溶劑對應的設備、不需要有機溶劑廢液處理、制造作業(yè)的安全性高、對于環(huán)境的風險低等理由，因此優(yōu)選所使用的溶劑為水系溶劑。需要說明的是，在高結(jié)晶性磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}燒結(jié)體粒子的情況下，由于在PH4.0以下的條件下溶解高結(jié)晶性磷酸鈣{羥基磷灰石(HAp)}燒結(jié)體粒子，因此，優(yōu)選在pH4. 0 pH12. 0下進行除去工序。但是，可以在使用溶劑除去抗熔接劑的情況下，使通過燒結(jié)工序得到的含有抗熔接劑的磷酸鈣在溶劑中混懸，然后，通過過濾或者離心分離，僅回收磷酸鈣粒子。在最佳方式的磷酸鈣的制造方法中，上述操作并不限于1次，也可以進行2次以上。通過進行上述操作多次，可以說磷酸鈣的抗熔接劑的除去率進一步提高。但是，由于制造工序變復雜、制造
11成本增高、磷酸鈣的回收率降低等理由，不優(yōu)選進行必要以上的上述操作。由此，上述操作的次數(shù)以作為目標的抗熔接劑的除去率為基準適當確定即可。需要說明的是，本工序中可以進一步包括為了使粒徑均勻而進行分級的工序。除了使用上述溶劑除去抗熔接劑的方法之外，通過在抗熔接劑中使用磁性體，可以使用磁鐵來除去抗熔接劑。更具體而言，在使通過燒結(jié)工序得到的含有抗熔接劑的磷酸鈣粒子(粗磷酸鈣粒子)群在適當?shù)娜軇?水等)中混懸而分散后，對該混懸液施加磁力， 僅使抗熔接劑吸附到磁鐵上，從而僅回收沒有吸附的磷酸鈣粒子。另外，特別是可以如下方法在溶劑中沒有混懸，將粗磷酸鈣粒子進行粉碎而形成粉體后，通過磁鐵使抗熔接劑分離。但是，形成混懸液的方法，可以說磷酸鈣粒子與抗熔接劑容易剝離，抗熔接劑的除去率高。需要說明的是，能夠采用該方法的磷酸鈣粒子，優(yōu)選為非磁性體或者弱磁性體。《性質(zhì)》通過上述本最佳方式的磷酸鈣粒子的制造方法制造的磷酸鈣粒子，根據(jù)抗熔接劑的作用，防止一次粒子之間的熔接，因此，其過半數(shù)保持一次粒子的狀態(tài)。由此，使該高結(jié)晶性磷酸鈣粒子在溶劑中混懸時，高結(jié)晶性磷酸鈣粒子的過半數(shù)可以在由單晶構(gòu)成的一次粒子或者由所述單晶構(gòu)成的一次粒子通過離子的相互作用集合而成的粒子塊(單晶一次粒子)中分散。本最佳方式的磷酸鈣粒子的過半數(shù)為由單晶構(gòu)成的一次粒子、或由所述單晶構(gòu)成的一次粒子通過離子的相互作用集合而成的粒子塊(單晶一次粒子)，在溶劑中分散性良好，由于沒有形成二次粒子，因此，其表面積也高。在此，作為對磷酸鈣微粒是否以一次粒子存在進行評價的方法，例如將利用電子顯微鏡觀察測定粒徑的結(jié)果、與利用動態(tài)光散射法以在溶劑中混懸的狀態(tài)測定粒徑的情況下的結(jié)果進行對比，由此，如果兩者的結(jié)果幾乎一致，則可以判斷本最佳方式的磷酸鈣粒子的大部分為一次粒子的狀態(tài)，另外，如果與利用電子顯微鏡觀察的粒徑的測定結(jié)果相比，利用動態(tài)光散射法的粒徑測定的結(jié)果更大，則判斷引起一次粒子之間的熔接，形成二次粒子。需要說明的是，作為使本最佳方式的磷酸鈣粒子分散的溶劑，只要是不溶解磷酸鈣粒子的溶劑，則沒有特別的限定。例如可以列舉出水、甲醇、乙醇等醇類，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮等酮類，N, N-二甲基甲酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等亞砜類，甲苯、二甲苯、己烷、十二烷、環(huán)己烷等烴類，氯苯、氯仿等鹵化烴類，乙醚、二噁烷等醚類等，這些溶劑可以根據(jù)使用目的選擇1種或2種來使用。 基于由動態(tài)光散射法求得的粒徑分布圖，通過求出與由電子顯微鏡求得的一次粒子的粒徑幾乎一致的粒徑的粒子的比例，能夠計算出由單晶構(gòu)成的一次粒子、或由所述單晶構(gòu)成的一次粒子通過離子的相互作用集合而成的粒子塊(單晶一次粒子)的比例。需要說明的是，有時根據(jù)磷酸鈣原料、抗熔接劑的種類、燒結(jié)的條件等而不同，根據(jù)上述本最佳方式的高結(jié)晶性磷酸鈣粒子的制造方法，至少50%以上以單晶一次粒子存在，在更優(yōu)選的情況下60%以上能夠以單晶一次粒子存在，在最優(yōu)選的條件下70%以上能夠以單晶一次粒子存在。(用法用量)本最佳方式的膠原產(chǎn)生促進劑向應用部位上的送達方法，例如可以列舉出在適當部位上的直接涂布、經(jīng)皮吸收、皮下注射、外科的方法。
本最佳方式的膠原產(chǎn)生促進劑，一日2次，一次150mg (其中含有磷酸鈣1. 5mg)，通過以化妝品的形式使用來發(fā)揮功效。實施例制造例1 (磷酸鈣微粒的制造)(一次粒子生成工序)作為連續(xù)油相，使用十二烷[CH3 (CH2) 10CH3]，作為非離子性表面活性劑，使用濁點 31°C的五乙二醇十二烷基醚[CH3 (CH2)ltlCH2O (CH2CH2O)4CH2CH2OH]。在室溫下，制備含有上述非離子性表面活性劑0. 5g的連續(xù)油相40ml。接著，在上述制備的連續(xù)油相中添加2. 5mol/ 1氫氧化鈣[Ca(OH)2]分散水溶液10ml，制備油包水型溶液(W/0溶液)。在攪拌上述W/0 溶液的同時，向其中添加1. 5mol/l磷酸二氫鉀[(KH2PO4)]溶液10ml。另外，在室溫下攪拌 24小時的同時使其反應。接著，通過離心分離將所得到的反應物進行分離清洗，由此，獲得羥基磷灰石(HAp) —次粒子群。(混合工序)在含有1. Og聚丙烯酸鈉(ALDRICH公司制、重均分子量15000g/摩爾)的pH12. 0 的水溶液IOOml中分散1. Og的羥基磷灰石(HAp) —次粒子群，由此，在相同粒子表面上吸附聚丙烯酸鈉。該水溶液的PH使用株式會社堀場制作所制造的pH計D-MSE進行測定。接著，通過在上述制備的分散液中添加0. 12mol/l的硝酸鈣[Ca(NO3)2]水溶液 100ml，在相同一次粒子表面上使聚丙烯酸鈣析出。該聚丙烯酸鈣為抗熔接劑。作為其結(jié)果， 回收所產(chǎn)生的沉淀物，在減壓下(約0. IPa)、80°C下使其干燥，由此，獲得混合粒子。(燒結(jié)工序)將上述混合粒子裝入坩堝中，在燒結(jié)溫度800°C下進行1小時燒結(jié)。此時，聚丙烯酸鈣發(fā)生熱分解，得到氧化鈣[CaO]。燒結(jié)工序結(jié)束后的氧化鈣[CaO]的殘存率為25%以上。(除去工序)為了提高抗熔接劑在水中的溶解性，制備50mmol/l硝酸銨[NH4NO3]水溶液。接著， 在上述制備的水溶液500ml中使由上述工序得到的燒結(jié)體混懸，通過離心分離進行分離清洗，再在蒸餾水中混懸，同樣地通過離心分離進行分離清洗，由此，除去抗熔接劑以及硝酸銨，回收高結(jié)晶性羥基磷灰石(HAp)微粒。關(guān)于通過這些工序得到的羥基磷灰石微粒的詳細的信息，以下進行總結(jié)。XRD 的半峰寬0. 2(d = 2. 814)形狀球狀平均粒徑(通過電子顯微鏡)J8nm變動系數(shù)14%制造例2 (未煅燒)除了將一次粒子生成工序中的反應溫度設定為30°C以外，在與制造例1相同的條件下僅僅進行一次粒子生成工序，而不進行之后的混合工序和燒結(jié)工序等之后的工序，由此，得到制造例2的未煅燒的羥基磷灰石微粒。以下，對于該羥基磷灰石微粒的詳細的信息進行記載。XRD 的半峰寬0. 8(d = 2. 814)
形狀粒子形狀平均粒徑(通過電子顯微鏡)42nm變動系數(shù)17%<成纖維細胞的I型膠原產(chǎn)生促進作用試驗>將正常人成纖維細胞在含有試樣0. 5%的FBS-DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)M小時后，用 ELISA定量培養(yǎng)基中的膠原量。該實驗在各自的條件下反復進行6次(η = 6)。在陽性對照(P. C.)中使用抗壞血酸磷酸鎂(VCPMg)。需要說明的是，所使用的試樣為在制造例1中制造的煅燒的羥基磷灰石、和在制造例2中使用的未煅燒的羥基磷灰石。將結(jié)果示于表1。 在此，表1中的“mean”表示在測定中得到的膠原量的實測值(平均值)，“SD”表示標準偏差，“p (t-test) ”表示通過“t-test”得到的ρ值{通常如果為0. 05 (嚴格意義上為0. 01) 以下，則表示是具有差異的值，相反，在為大于0. 05的值的情況下，表示幾乎沒有差異}。
權(quán)利要求
1.一種膠原產(chǎn)生促進劑，其特征在于，以磷酸鈣微粒作為有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒為羥基磷灰石微粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒的平均粒徑為 10 lOOOnm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述磷酸鈣微粒為燒結(jié)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其中，所述燒結(jié)體通過包括如下工序的方法而制得混合工序，將含有磷酸鈣的一次粒子與抗熔接劑混合；和燒結(jié)工序，將通過所述混合工序得到的混合粒子暴露于燒結(jié)溫度下。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項所述的膠原產(chǎn)生促進劑，其含有選自醇類、糖類、蛋白質(zhì)類、氨基酸類、水溶性維生素類、脂溶性維生素類、脂質(zhì)、粘多糖類、表面活性劑中的至少一種物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供使皮膚組織中包含的膠原量增加的新型膠原產(chǎn)生促進劑。一種膠原產(chǎn)生促進劑，其特征在于，以磷酸鈣微粒作為有效成分。
文檔編號A61K47/36GK102458423SQ200980160540
公開日2012年5月16日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者小粥康充, 河邊卡爾和重 申請人:株式會社索夫塞拉