專利名稱：鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸青藤堿是從中藥青風(fēng)藤中提取的生物堿單體青藤堿的鹽酸鹽，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制、降壓、抗心律失常等藥理作用。目前已有正清風(fēng)痛寧片、正清風(fēng)痛寧注射液等制劑應(yīng)用于臨床，用于治療各種風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛等各種風(fēng)濕病及抗心律失常，取得了較好療效。青藤堿具有抗炎止痛以及抗心律失常的作用。臨床主要應(yīng)用于治療各種風(fēng)濕性疾病和心血管方面的疾病。尤其是在治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面應(yīng)用極為普遍，是目前治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效藥物。鹽酸青藤堿制劑現(xiàn)已上市的劑型有片劑、注射劑、 緩釋制劑。臨床觀察表明該藥的口服療程以1個(gè)月左右為宜，劑量以每次2-4片(40-80mg) 為佳。肌肉注射采用臀部肌肉注射藥液的方法，每日1次，每次注藥100!1^0支)，10次為 1療程，共治療3個(gè)療程。注射劑雖避免了胃腸不良反應(yīng)，患者用藥不便、疼痛；普通片服用量大，次數(shù)多。緩釋片可以獲得較穩(wěn)定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應(yīng)、提高患者用藥的順應(yīng)性。對(duì)于老年人及吞咽困難的患者則鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑更為方便適用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有較為穩(wěn)定的釋藥速率和較高的累積釋藥率、服用后能獲得較穩(wěn)定的血藥濃度水平、有效減少病患者服藥次數(shù)并能減少毒副作用，并且利于吞咽困難的患者服用的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸制劑。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是本發(fā)明提供的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，是由含有鹽酸青藤堿的藥物樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑制備而成；其中，所述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤堿藥物樹脂與包衣材料制成，所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。所述鹽酸青藤堿藥物樹脂通過靜態(tài)交換法制備而成，具體參數(shù)為選擇100-200 目粒徑的JK006離子交換樹脂，鹽酸青藤堿濃度為8-16mg · mL—1，水浴溫度為30-40°C。其中，所述鹽酸青藤堿濃度優(yōu)選12mg · mL—1，所述水浴溫度優(yōu)選35°C。所述的包衣材料是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；并且所述包衣材料中還加入增塑劑。其中，所述的包衣材料優(yōu)選丙烯酸樹脂RS100，增塑劑優(yōu)選聚乙二醇400。所述鹽酸青藤堿藥物樹脂與丙烯酸樹脂RS100的重量比優(yōu)選4 1，丙烯酸樹脂 RS100濃度優(yōu)選15%，聚乙二醇濃度優(yōu)選15%。所述的助懸劑制優(yōu)選卡波姆934p。本發(fā)明還提供了一種鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)鹽酸青藤堿藥物樹脂的制備稱取經(jīng)處理好的干燥鈉型樹脂，再稱取鹽酸青藤堿加水配制成鹽酸青藤堿溶液，共同置于反應(yīng)罐中，控制溫度并攪拌，過濾，濾渣水洗三遍，干燥得藥物樹脂復(fù)合物；(2)鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊的制備將司盤80攪拌下混溶于液體石蠟中形成連續(xù)相；將包衣材料和增塑劑溶解于丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入鹽酸青藤堿藥物樹脂， 混合均勻后加入至連續(xù)相中，在30°C水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌，固化3小時(shí)，過濾，以石油醚洗去殘留溶劑，烘干得到鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊；(3)鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑的制備在1. 0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤堿緩釋混懸劑。其中，制備IOOOg的鹽酸青藤堿藥物樹脂包括以下步驟稱取鹽酸青藤堿217g加水溶解成12mg · ml/1的溶液，再稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置于反應(yīng)罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時(shí)。過濾，濾渣用去離子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥約15小時(shí)即得鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物。將藥物樹脂復(fù)合物置于20%聚乙二醇400溶液中，攪拌30分鐘，過濾，干燥即得。用IOOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂制備鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊包括以下步驟將 550g司盤80攪拌下混溶于137g液體石蠟中形成連續(xù)相；將80g丙烯酸樹脂RS100溶解于 530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入IOOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物，再與連續(xù)相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時(shí)，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘干得到鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊。附圖簡(jiǎn)要說明

圖1是本發(fā)明鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸制劑的制備工藝流程圖；圖2為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)不同型號(hào)樹脂對(duì)載藥量的影響曲線圖；圖3為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)藥物濃度對(duì)載藥量的影響示意圖；圖4為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)藥物濃度對(duì)藥物利用率的影響示意圖；圖5為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)溫度對(duì)載藥量的影響示意圖；圖6為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)溫度對(duì)藥物利用率的影響示意圖；圖7為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)粒徑對(duì)載藥量的影響示意圖；圖8為本發(fā)明靜態(tài)交換法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂時(shí)粒徑對(duì)藥物利用率的影響示意圖；圖9為本發(fā)明液體石蠟-丙酮-司盤80三組分體系相圖；圖10為本發(fā)明包衣工藝因素考察中攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響示意圖11為本發(fā)明包衣工藝因素考察中攪拌溫度對(duì)藥物釋放的影響示意圖；圖12為本發(fā)明包衣工藝因素考察中固化時(shí)間對(duì)藥物釋放的影響示意圖；圖13為本發(fā)明包衣處方因素考察中包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響示意圖；圖14為本發(fā)明包衣處方因素考察中增塑劑對(duì)藥物釋放的影響示意圖；圖15為本發(fā)明包衣處方因素考察中包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響示意圖；圖16為本發(fā)明包衣處方優(yōu)化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證示意圖；圖17為本發(fā)明藥物樹脂微囊粉末與助懸劑介質(zhì)的釋放度比較示意圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例以及處方研究、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明涉及鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑及其制備方法。1.處方組成與制備工藝1. 1 處方鹽酸青藤堿217gJK 006陽(yáng)離子交換樹脂783g_鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物IOOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物IOOOg丙烯酸樹脂RS10080g聚乙二醇40012g卡波姆9;34PIOOOg蒸餾水100L_制成 1000 瓶1. 2制備工藝稱取鹽酸青藤堿217g加水溶解成12mg -πιΓ1的溶液，再稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置于反應(yīng)罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時(shí)。過濾，濾渣用去離子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥約15小時(shí)即得鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物。將藥物樹脂復(fù)合物置于20%聚乙二醇4000溶液中，攪拌30分鐘，過濾，干燥即得。將550g司盤80攪拌下混溶于137g液體石蠟中形成連續(xù)相；將80g丙烯酸樹脂 RS100溶解于530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入 IOOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物，再與連續(xù)相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時(shí)，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘干得到鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋微囊。在1. 0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤堿緩釋混懸劑。本發(fā)明的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸制劑的制備工藝流程如圖1所示。2.制備工藝研究2. 1鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物的制備2. 1. 1樹脂的預(yù)處理
市售樹脂用無水乙醇浸泡12小時(shí)后用去離子水洗至無醇味，用Imol · L—1的鹽酸溶液浸泡12小時(shí)，去離子水洗至中性，再用lmol -L"1的氫氧化鈉溶液浸泡12小時(shí)，去離子水洗至中性，然后在烘箱內(nèi)40°C干燥12小時(shí)以上，儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?. 2靜態(tài)交換法制備藥物樹脂精密稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂適量置250mL錐形瓶中，加入12mg · mL—1的鹽酸青藤堿溶液IOOmL,充分混勻，置恒溫水浴振蕩器中振蕩，于各設(shè)定時(shí)間點(diǎn)取出一定體積的溶液，測(cè)定藥物濃度，至藥物濃度基本不變時(shí)，反應(yīng)即達(dá)平衡。按公式(1)、(2)計(jì)算藥物交換量和藥物利用率Q=k^1⑴
C -CEt =^^x 100%(2)
Co其中隊(duì)為t時(shí)刻藥物的交換量，C0為初始藥物濃度(mg · mL—1)，Ct為t時(shí)刻的藥物濃度(mg · mL—1)，We為樹脂質(zhì)量(g)，V為藥物溶液體積(mL)，民為t時(shí)刻藥物利用率。2. 3靜態(tài)交換法因素考察2. 3. 1不同型號(hào)樹脂對(duì)靜態(tài)吸附的影響取40 100目JK 006、HZ006和D155三種樹脂各lg，分別置于IOOmL的濃度為
5mg · mL-1的鹽酸青藤堿溶液中恒溫水浴振蕩，定時(shí)取樣，以交換量對(duì)時(shí)間作圖。由圖可知 JK 006樹脂的載藥量大于其他兩種型號(hào)樹脂，其結(jié)果見圖2。2. 3. 2溶液濃度對(duì)靜態(tài)吸附的影響取40 100目之間的JK 006樹脂，其他條件不變，分別考察了藥物濃度為8、12、 16mg ^mL-1時(shí)對(duì)靜態(tài)吸附的影響。其結(jié)果見圖3和圖4。由圖3和圖4可知，藥物濃度增大，樹脂載藥量增大，但藥物利用率逐漸降低。2. 3. 3溫度對(duì)靜態(tài)吸附的影響其他條件不變，分別考察了水浴溫度為30°C、35°C、40°C時(shí)對(duì)靜態(tài)吸附的影響。其結(jié)果見圖5和圖6。由圖5和圖6可知，體系溫度越高，樹脂載藥量降低，但平衡時(shí)間縮短， 藥物利用率有一定降低，但變化不明顯。2. 3. 4粒徑對(duì)靜態(tài)吸附的影響其他條件不變，分別考察了樹脂粒徑為40-100目、100-200目、200-300目以上時(shí)
對(duì)靜態(tài)吸附的影響。其結(jié)果見圖7和圖8。由圖7和圖8可知，樹脂粒徑對(duì)載藥量和藥物利用率影響都不大，但粒徑越小平衡時(shí)間越快。綜上實(shí)驗(yàn)結(jié)果靜態(tài)法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂的參數(shù)可選定為樹脂型號(hào) JK006，溫度35°C，載藥量及藥物利用率均較高，且交換平衡的時(shí)間較快；樹脂粒徑對(duì)載藥量和藥物利用率影響都不大，但混懸粒子越細(xì)口感會(huì)越好，因此選擇100-200目的粒徑。藥物濃度增大載藥量增大較明顯，但當(dāng)增高到一定濃度之后，載藥量不再增加，12mg · mL-1的藥物濃度時(shí)載藥量和藥物利用率均較高，因此選擇該濃度制備藥物樹脂。2. 4藥物樹脂的包衣處方工藝研究以鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物為囊心物，以丙烯酸樹脂RS100為包衣材料，聚乙二醇400為增塑劑，司盤80、液體石蠟和丙酮的乳化體系，用乳劑-溶劑揮發(fā)法制備鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋微囊，以達(dá)到更好控制藥物釋放的目的，并考察了各工藝因素和包衣液處方因素對(duì)包衣過程和釋藥的影響。2. 4. 1藥物樹脂的浸漬取藥物樹脂適量，加入20%的聚乙二醇400溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，干燥即得。2. 4. 2三元相圖乳劑系統(tǒng)的選擇乳化-溶劑揮發(fā)法是從乳狀液中揮發(fā)掉分散相溶劑以成囊的一種方法，其溶劑系統(tǒng)一般包括三部分連續(xù)相、分散相、乳化劑。本實(shí)驗(yàn)以液體石蠟為連續(xù)相，丙酮為分散相， 司盤80為乳化劑，配制一系列不同比例(1 9、2 8、3 7、4 6、5 5、6 4、7 3、 8 2、9 1)的液體石蠟和司盤80混合液，依次向其滴加丙酮溶液，振搖，觀察物系變化 澄清-渾濁-分層，記錄初渾濁點(diǎn)和分層點(diǎn)時(shí)的丙酮質(zhì)量，計(jì)算各組分的質(zhì)量百分比，以 origin軟件繪制三元相圖，結(jié)果見圖9。選擇乳化區(qū)內(nèi)的液體石蠟、丙酮和司盤80的比例為溶劑系統(tǒng)。根據(jù)圖9的結(jié)果，選擇B部分乳化區(qū)中一個(gè)比例為溶劑系統(tǒng)，本實(shí)驗(yàn)選擇液體石蠟-丙酮-司盤80(1 3 4)為溶劑系統(tǒng)。2. 4. 3包衣工藝因素的考察2. 4. 3. 1攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同攪拌速度下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同攪拌速度對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見圖10。根據(jù)圖10中結(jié)果可知以中等攪拌速度為好。攪拌速度過慢時(shí)，溶液中的藥物樹脂相互粘連成大顆粒，從而使得藥物釋放不完全。2. 4. 3. 2攪拌溫度對(duì)藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同溫度下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同溫度對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見圖11。由圖11可知，溫度升高，藥物釋放速率變慢，在40°C時(shí)藥物的累計(jì)釋放量很少； 25°C時(shí)前期釋放量較大?？赡軠囟仍降停芙釸S100的丙酮揮發(fā)慢，部分包衣材料還溶解在分散相(丙酮)中，包衣膜變薄，則形成的微囊釋藥較快；溫度越高，丙酮揮發(fā)快，可能包衣膜越致密，從而導(dǎo)致藥物釋放不完全。2. 4. 3. 3固化時(shí)間對(duì)藥物釋放的影響固定其他包衣因素，在不同固化時(shí)間下進(jìn)行微囊化包衣，考察不同時(shí)間對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見圖12。由圖12可知，固化時(shí)間越長(zhǎng)，包衣膜越致密，相互碰撞的幾率增大，相互粘連成大粒子幾率增大，則釋放越不完全。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)選擇固化時(shí)間為3小時(shí)為佳。2. 4. 4包衣處方因素的考察2. 4. 4. 1包衣材料的選擇一般選擇水透性良好、不被水溶解的高分子材料做為藥物樹脂的包衣材料， 常用的高分子包衣材料為聚丙烯酸樹脂RS100(Eudragit RS100)和聚丙烯酸樹脂 RL100 (Eudragit RL100)，本實(shí)驗(yàn)采用了聚丙烯酸樹脂RS100為衣膜材料。2. 4. 4. 2包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響
固定包衣處方其他因素，選擇包衣液濃度分別為10^^15^^20%對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見圖13。由圖13可知，隨著包衣液濃度的增加，藥物釋放速度越慢，可能隨著包衣液濃度的增大，單位時(shí)間隨分散相蒸發(fā)所形成的膜就越致密，包衣膜厚度也越大，形成的孔隙小， 微囊的滲透性降低，藥物釋放變緩慢。2. 4. 4. 3增塑劑濃度對(duì)藥物釋放的影響固定包衣處方其他因素，稱取聚乙二醇400相當(dāng)于包衣材料重量10%、15%、20% 的量，分別對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同增塑劑用量對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見圖 14。由圖14可知，增塑劑對(duì)藥物釋放有影響。2. 4. 4. 4包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響固定包衣處方其他因素，選擇藥物樹脂與包衣材料比例分別為1 1、2 1、4 1 對(duì)藥物樹脂進(jìn)行微囊化包衣，考察不同包衣材料用量對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見圖15。由圖15可知，包衣材料與藥物樹脂的比例對(duì)藥物釋放有一定影響。2. 4. 4. 5包衣液處方優(yōu)化根據(jù)包衣處方單因素考察結(jié)果及參考文獻(xiàn)資料，進(jìn)一步用正交試驗(yàn)優(yōu)化包衣液處方，以聚乙二醇400用量A(相當(dāng)于包衣材料的量)、包衣液濃度B、藥物樹脂與包衣材料比例C為三因素，L9(34)正交表設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，考察微囊體外釋放度，因素水平如表1所示。表1因素與水平
因素水平聚乙二醇400 (A) (%)包衣液濃度(B ) ( % ) 藥物樹脂包衣材料(C )
1 210 1510 1:1 15 2:132020 4:1將選定的三因素三水平按L9 (34)正交設(shè)計(jì)表實(shí)驗(yàn)，制備鹽酸青藤堿緩釋微囊進(jìn)行釋放度考察，考察2、6、12小時(shí)的釋放度，采用加權(quán)評(píng)分法，將2、6、12小時(shí)的釋放度轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行考察，2小時(shí)的釋放度1)30^^6小時(shí)的釋放度(L2)60%、12小時(shí)的釋放度 (L3) 90% 為指標(biāo)。指標(biāo)V值為=V= 100-|^-30% I X100+|L2-70% | X100+|L3-90% | X 100。 V值越大，緩釋效果越好。正交試驗(yàn)分析結(jié)果見表2表2正交試驗(yàn)結(jié)果分析
權(quán)利要求
1.一種鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于由含有鹽酸青藤堿的藥物樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑制備而成；所述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤堿藥物樹脂與包衣材料制成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于所述鹽酸青藤堿藥物樹脂通過靜態(tài)交換法制備而成，具體參數(shù)為選擇100-200目粒徑的JK006離子交換樹脂，鹽酸青藤堿濃度為8-16mg · mL—1，溫度為30-40°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于所述鹽酸青藤堿濃度為12mg · mL—1，溫度為35°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述包衣材料是以下物質(zhì)的一種或一種以上的混合物明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂；并且所述包衣材料中還加入增塑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于其中所述包衣材料為丙烯酸樹脂RS100，增塑劑為聚乙二醇400。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于鹽酸青藤堿藥物樹脂與丙烯酸樹脂RS100的重量比為4 1，丙烯酸樹脂RS100濃度為15%，聚乙二醇濃度為15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，其特征在于所述助懸劑為卡波姆934p。
8.—種鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)鹽酸青藤堿藥物樹脂的制備稱取經(jīng)處理好的干燥鈉型樹脂，再稱取鹽酸青藤堿加水配制成鹽酸青藤堿溶液，共同置于反應(yīng)罐中，控制溫度并攪拌，過濾，濾渣水洗三遍，干燥得藥物樹脂復(fù)合物；(2)鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊的制備將司盤80攪拌下混溶于液體石蠟中形成連續(xù)相；將包衣材料和增塑劑溶解于丙酮中形成分散相，邊攪拌邊加入鹽酸青藤堿藥物樹脂，混合均勻后加入至連續(xù)相中，在30°C水浴中以中等轉(zhuǎn)速攪拌，固化3小時(shí)，過濾，以石油醚洗去殘留溶劑，烘干得到鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊；(3)鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑的制備在1.0%卡波姆934p溶液中加入適量羥苯甲酯，加入上述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊，分散均勻，每瓶按IOOml分裝，即得鹽酸青藤堿緩釋混懸劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于制備IOOOg的鹽酸青藤堿藥物樹脂具有以下步驟稱取鹽酸青藤堿217g加水溶解成12mg .mL-1的溶液，再稱取經(jīng)預(yù)處理的干燥鈉型樹脂JK006 (100-200目)783g同置于反應(yīng)罐中，控制溫度為35°C，攪拌約5小時(shí)。過濾， 濾渣用去離子水洗三遍，于40°C烘箱中干燥約15小時(shí)即得鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物；將藥物樹脂復(fù)合物置于20%聚乙二醇400溶液中，攪拌30分鐘，過濾，干燥即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于用IOOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂制備鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊包括以下步驟將550g司盤80攪拌下混溶于137g液體石蠟中形成連續(xù)相；將80g丙烯酸樹脂RS100溶解于530mL丙酮中，攪拌加入12g聚乙二醇400形成分散相；分散相中攪拌加入1OOOg鹽酸青藤堿藥物樹脂復(fù)合物，再與連續(xù)相混合，在30°C水浴中以中速攪拌，固化3小時(shí)，過濾，石油醚洗去濾渣殘留溶劑，烘干得到鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑，由含有鹽酸青藤堿的藥物樹脂微囊與藥學(xué)上常用的助懸劑制備而成；所述鹽酸青藤堿藥物樹脂微囊是由鹽酸青藤堿藥物樹脂與包衣材料制成；所述包衣材料為透水性好的藥用高分子材料或高分子難溶性藥用輔料，本發(fā)明還公開了一種鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑的制備方法，本發(fā)明的鹽酸青藤堿藥物樹脂緩釋混懸劑具有載藥量大，藥物利用率高的良好效果。
文檔編號(hào)A61P19/04GK102151244SQ201010113470
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者劉姹, 周偉, 周桂蓮, 楊大堅(jiān), 陳新滋 申請(qǐng)人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司