專利名稱：新的胃促胰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些新的化合物，制備化合物的方法，其組合物，中間體及衍生物，以 及用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法。更具體來說，本發(fā)明化合物是用于治 療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
背景技術(shù)：
絲氨酸蛋白酶代表很廣的一類蛋白酶解酶，其參與生理過程例如凝血、補(bǔ)體激活、 吞噬作用和受損細(xì)胞組織的更新。人胃促胰酶(chymase) (EC. 3. 4. 21. 39)是一種葡糖基化 單體胰凝乳蛋白酶類絲氨酸蛋白酶(MW = 30kDa)，其主要位于肥大細(xì)胞分泌顆粒中。據(jù)信 胃促胰酶具有很多功能，包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的降解、血管緊張素I裂解成血管緊張素 II (除了在大鼠中)，以及基質(zhì)蛋白酶和細(xì)胞因子的激活。內(nèi)源性地，胃促胰酶通過serpin α 1-抗胰凝乳蛋白酶和α 1-蛋白酶調(diào)控。雖然胃促胰酶的精確病生理作用尚未確定，但是據(jù)表明胃促胰酶涉及微血管滲 漏、嗜中性白細(xì)胞聚集、刺激粘液分泌以及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。強(qiáng)效的胃促胰酶選擇性抑制劑 可能參與肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病例如哮喘、肺炎癥和慢性阻塞性肺病(COPD)。因?yàn)槲复僖让?可能在心臟和血管壁血管緊張素II的產(chǎn)生中起作用，抑制劑可具有作為血管壁損傷和炎 癥(動(dòng)脈粥樣硬化/再狹窄)以及心臟肥大的抗高血壓治療劑的潛在用途。因此，胃促胰 酶的小分子抑制劑可能是有用的治療劑。Beers 等人的 US 專利 5，508，273 和 Bioorganic & Med. Chem. Lett.，1995，5 (16)， 1801-1806描述了用于治療骨消耗疾病的膦酸化合物。特別是，已描述了下式所示的用作骨 破壞酸磷酸酶抑制劑的1-萘基甲基膦酸衍生物 因此，本發(fā)明的目的是提供膦酸和次膦酸化合物，所述化合物是絲氨酸蛋白醇抑 制劑，特別是胃促胰酶抑制劑，可用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥。本發(fā)明的另一 個(gè)目的是提供制備膦酸或次膦酸化合物的方法，其組合物，中間體及衍生物。本發(fā)明的另一 個(gè)目的是提供治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽

式(ι)其中R1選自氫和Ch烷基；
選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基、當(dāng)η是0并且R2或R3當(dāng)中有一個(gè)是苯基時(shí)的環(huán)丙基和苯并稠合的環(huán)烷基，并且環(huán)A任選被R2和R3取代；R2是1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、甲氧基、C2_6 烷氧基、CV6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH (CV6)烷基、_N和_6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳 氧基、鹵素、羥基和硝基；此外，當(dāng)環(huán)A是雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)基時(shí)，R2任選是氧代基； 并且其中R2的任何含有芳基的取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基、CV6 烷氧基、C2_6鏈烯基、C1^6烷硫基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧 基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；并且其中R2的任何上述含有CV6烷基或C2_6烷氧基的取代基任選被獨(dú)立地選自下 列的取代基取代-NR"R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素和羥基；其中R11和R12獨(dú)立地為氫；任 選被羥基、芳基、"C( = 烷氧基或-NR15R16取代的Cp6烷基；或芳基；R15和R16是獨(dú)立地選自氫、C1^6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、C2_6鏈烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、 CV6 烷硫基、-OCF3、-OCH2 (C2_6)鏈烯基、-NH2、-NH(CV6)烷基、"N(C1^6) 二烷基、-NHC ( = 0) Cy,-N(C1^6 烷基)C( = 0)Cy、-(NC( = 0))2NH2、_C( = 0)C1^4 烷氧基、-C( = 0)NR17R18^-C(= 0) NH 環(huán)烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)環(huán)烷基、-C ( = 0)NHCy、-C( = 0) Nd6 烷基)Cy、-C (= 0) Cy,-OC ( = 0) C1^6 烷基、-OC ( = 0) NR19R20,-C ( = 0)0 芳基、-C ( = 0) 0 雜芳基、-CO2H、脲 基、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有Cp6烷基或CV6烷氧基的取代基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選 自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(環(huán)烷基)、-N(C1^6烷基)(環(huán)烷基)、-NHCy、-N(C1^6烷 基)Cy、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、-C( = 0)NR23R24、-OC( = 0)NR25R26, _C( = 0)0^ 烷氧基 和-C( = 0)Cy ；其中所述R17、R18、R19、R2°、R21、R22、R23、R24、R25、R26 是獨(dú)立地選自氫、C^6 烷基和芳基 的取代基，其中CV6烷基任選被下列基團(tuán)取代羥基、芳基、-C( = OKh烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6 烷基)或-N(Ch6) 二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任選 與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代而_6烷基、Cp6烷基C(= ο) CV6 烷基、-C1^6 烷基 c (= ο) CV6 烷氧基、CV6 烷基 c ( = ο)芳基、-C ( = ο) (CV6)烷基、-C (= 0) (CV6)烷氧基、-c( = 0)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基、CV6烷氧基、 CV6烷硫基、鹵素、羥基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)和-N(Cp6) 二烷基；并且其中雜環(huán)基任選被芳基、 1-3個(gè)鹵素原子或1-3個(gè)氧代基取代基取代；并且雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；并且其中R3的Cp6鏈烯基和Cp6炔基取代基任選被芳基或-C ( = 0) NR27R28取代； 其中所述R27和R28獨(dú)立地為氫；任選被羥基、芳基、_C( = OKh烷氧基、NH2JHd6烷基) 或-N(CV6) 二烷基取代的Cp6烷基；或芳基；并且R27和R28任選與它們所連接的原子一起形 成5-7元環(huán)；其中R3的芳基、雜芳基和環(huán)烷基取代基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自R14的取代基取 代；其中R14獨(dú)立地為氫、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6鏈烯基、CV6烷硫基、-NH2、-NH(CV6) 烷基、-N(Cp6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；并且R14的任一上述含有C^6烷基或Cp6烷氧基的取代基任選在末端碳原子上被 選自下列的取代基取代-NR29R3°、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素原子或羥基；其中R29和R3tl獨(dú)立 地為氫；任選被羥基、芳基、_C( = 0)(V4烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)或-N(Cp6) 二烷基取代 的Cp6烷基；或芳基；并且R29和R3°任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；η 是 或 1 ；W 是 0 或 S ；X是氫或CV3烷基；Y獨(dú)立地選自被-OSO2NH2或羥基取代的Cp6烷基；S03H、CO2H、雜芳基、-OC ( = 0) NH2和P ( = 0) OR5R6,條件是當(dāng)Y是CO2H時(shí)，A和Z必須都是二環(huán)環(huán)系；R5選自氫；任選被下列基團(tuán)取代的CV6烷基NH2、-NH(CV6)烷基、-N(Ch) 二烷基、
1.3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、C1^6烷基羰基氧基、C1^6烷氧基羰基氧基、CV6烷基羰基硫基、 (CV6)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、1-3個(gè)鹵素或羥基；和任選被下列基團(tuán)取代的 芳基而_6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷硫基、C2_6鏈烯基、-NH2、-NH(CV6)烷基、-N(Cp6) 二烷基、 芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當(dāng)R6是Cp8烷氧基時(shí)，R5和R6與 它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基時(shí)，R5不是被二(Cp6)烷基氨基-羰基取代的Cp6烷基；并且條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是
3.4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不是被C1^烷 基羰基硫基取代的Cp6烷基；R6選自C"烷基、C"烷氧基、C2_8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；
其中C"烷基、C"烷氧基和C2_8鏈烯基任選被選自下列的取代基取代烷氧 基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、NH2、-NH (CV6)烷基、-N沁_(dá)6) 二烷基、Cp6烷基羰基氧基、Cp6烷基 羰基硫基、CV6烷氧基羰基氧基、(CV6)烷基氨基羰基、二(C1J烷基氨基羰基、1-3個(gè)商素原 子和羥基；并且當(dāng)R6是C"烷基時(shí)，所述CV8烷基任選被1-4個(gè)另外的鹵素原子取代，使得 1-3個(gè)鹵素原子任選是氯，并且1-7個(gè)鹵素原子任選是氟；其中R6的雜芳基和芳基取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基、 CV6烷氧基、C2_6鏈烯基、CV6烷硫基、-NH2、-NH(C1^6)烷基、-N(C1^6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳 氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；
Z是選自下列的7-15元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或苯并 稠合的環(huán)烷基，所述環(huán)系任選被R4取代；R4是1-3個(gè)選自下列的取代基烷基、Cp6鏈烯基、CV6烷氧基、Cp6烷硫基、芳基 (CV6)烷基、芳基(C2_6)鏈烯基、鹵素、_C( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰 基；其中所述。烷基、。鏈烯基和CV6烷氧基任選被_NR33R34、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、1-3 個(gè)鹵素原子或羥基取代；并且芳基和雜芳基分別任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代 烷基、Cp6烷氧基、C2_6鏈烯基、C1^6烷硫基、-NH2、-NH (CV6)烷基、-N (C1^6) 二烷基、芳基、雜芳 基、芳氧基、雜芳氧基、1-3個(gè)鹵素原子、羥基和硝基；
其中所述R31、R32、R33和R34是獨(dú)立地選自氫、C^6烷基和芳基的取代基，其中烷基 任選被羥基、芳基、-c( = 0)。烷氧基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6烷基)或-N(Cp6) 二烷基取代；并且R31 和R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。本發(fā)明的實(shí)施方案是包含可藥用載體與任何上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案是通過將任何上述化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。本發(fā)明的 一個(gè)實(shí)施方案是制備藥物組合物的方法，包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物和其藥物組合物及藥物的方法。本發(fā)明還涉及治療或改善絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法。特別是，本發(fā)明方法 涉及治療或改善胃促胰酶介導(dǎo)的病癥的方法，所述病癥是例如但不限于過敏性鼻炎、病毒 性鼻炎、哮喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、再灌注損 傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關(guān)的心力衰竭損害、心臟肥大、動(dòng) 脈硬化、結(jié)節(jié)病(saroidosis)、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術(shù)、血管支 架或血管移植物有關(guān)的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關(guān)的)、肝臟纖維 化、手術(shù)后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動(dòng) 脈粥樣硬化。此外，這些化合物可用于調(diào)節(jié)傷口愈合與重塑(例如心臟肥大)以及免疫調(diào) 節(jié)。附圖簡(jiǎn)述

圖1表示在自發(fā)產(chǎn)生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導(dǎo)的綿羊哮喘模型中，當(dāng)通 過氣霧劑吸入給藥時(shí)，與對(duì)照相比，化合物17在8小時(shí)內(nèi)比肺阻力(SRJ與基線的變化百 分比。圖2表示在自發(fā)產(chǎn)生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導(dǎo)的綿羊哮喘模型中，與給 藥24小時(shí)后用卡巴膽堿(后抗原)進(jìn)行激發(fā)相比，在通過氣霧劑吸入釋放而給予化合物17 后24小時(shí)測(cè)定的從基線值(BSL)增加400% (PC 400)所需卡巴膽堿累積劑量的變化。圖3表示在自發(fā)產(chǎn)生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導(dǎo)的綿羊哮喘模型中，當(dāng)通 過口服給藥時(shí)，與對(duì)照相比，化合物17在8小時(shí)內(nèi)比肺阻力(SRJ與基線的變化百分比。圖4表示在自發(fā)產(chǎn)生的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘導(dǎo)的綿羊哮喘模型中，與給 藥24小時(shí)后用卡巴膽堿(后抗原)進(jìn)行激發(fā)相比，在通過口服給予化合物17后24小時(shí)測(cè) 定的從基線值(BSL)增加400% (PC400)所需卡巴膽堿累積劑量的變化。發(fā)明詳述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中 R1選自氫和Ch烷基。 更優(yōu)選地，R1是氫。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式⑴化合物，其中(^)選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基和苯并稠合的環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被 R2和R3取代。優(yōu)選地，環(huán)系A(chǔ)選自雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或芳基。優(yōu)選地，A是下式所示的二環(huán)環(huán)系 其中所述 的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代。a2優(yōu)選是芳環(huán)。優(yōu)選地，當(dāng)η等于0時(shí)，環(huán)系A(chǔ)選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹 啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當(dāng)η等于1時(shí)，A是苯基、批 啶-2-基或吡啶-3-基。在其中二環(huán)環(huán)系用于A的本發(fā)明的實(shí)施方案中，a2環(huán)是芳環(huán)。更優(yōu)選地，當(dāng)η等于 0時(shí)，環(huán)系A(chǔ)選自萘基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，當(dāng)η等于1時(shí)，A選自苯基、吡啶-2-基和 吡啶-3-基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括其中η等于1的式(I)化合物。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取 代基而_6烷基、甲氧基、C2_6烷氧基、-NH2、NH((V6烷基)、-N(CV6) 二烷基、芳基、雜芳基、鹵 素、羥基和硝基；其中CV6烷基和C2_6烷氧基任選被選自-NR"R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素 和羥基的取代基取代。更優(yōu)選地，R2是獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_4烷氧基、羥基、鹵 素和-NH2。最優(yōu)選地，R2是CV4烷基、鹵素或-NH2。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取 代基而_6烷基、c2_6鏈烯基、Cp6烷氧基、-OCH2(C2_6)鏈烯基、NH2、-NH ((V6烷基)、-N (C1J 二 烷基、-NHC( = 0)Cy,-N(C1^6 烷基)C( = 0)Cy、_C( = 0)烷氧基、-C( = 0)NR17R18^-C(= 0) NH 環(huán)烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)環(huán)烷基、-C ( = 0)NHCy、-C( = 0) Nd6 烷基)Cy、-C (= 0)Cy、-OC( = 0)NR19R20,鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基 任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N(Cp6烷基)環(huán)烷 基、-NHCy、-N (Ch 烷基)Cy、芳基、雜芳基、鹵素、-C ( = 0) NR23R24、-OC ( = 0) NR25R26,-C (= 0) (CV4)烷氧基和-c( = 0)Cy ；其中所述鏈烯基任選在末端碳上被芳基和-c( = 0)NR27R28取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自R14的取代基取代。更優(yōu)選地，R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(V6烷基、CV6烷氧 基、-NR19R2 、-NHC ( = 0)Cy、-C( = 0) NR17R18^-C ( = 0) NH 環(huán)烷基、-C ( = 0) N ((^6 烷基)環(huán)烷 基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個(gè)氟原子、-NH2, -NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自R14的取代基取代。甚至更優(yōu)選地，R3是1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基三氟甲基、任選被1-3個(gè)氟 原子取代的Cy烷氧基、-NH2, -NHC( = 0)Cy或鹵素。優(yōu)選地，當(dāng)R3是NHC ( = 0)Cy時(shí)，則Cy優(yōu)選為哌啶基，并且被選自下列的取代基 取代而_4烷基、Ci_4烷基C ( = 0) C1^4烷基、-Ch烷基C ( = 0) C1^4烷氧基、CH烷基C ( = 0) 芳基、-C( = 0) (Ch)烷基、_C( = 0) (CH)烷氧基、_C( = 0)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基 和雜環(huán)基；其中所述芳基和CV4烷基C( = 0)芳基、_C( = 0)芳基和-SO2芳基的芳基部分 任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基、CV4烷氧基、鹵素、羥基、ΝΗ2、ΝΗ((ν6 烷基)和-N(Cy) 二烷基；并且其中所述雜環(huán)基任選被芳基、1-3個(gè)鹵素原子或1個(gè)氧代基 取代基。最優(yōu)選地，R3是三氟甲基、1-2個(gè)氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或NH2 ；此外，當(dāng)A是萘基且η等于0時(shí)，則R3是(4-{[1-(萘-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-萘-2-基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括其中X是氫或CV3烷基的式(I)化合物。更優(yōu)選地，X是氫。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式⑴化合物，其中Y獨(dú)立地選自CV3烷基、S03H、C02H、 雜芳基、-OC( = 0)ΝΗ2和P( = 0)OR5R6 ；其中烷基被選自-OSO2NH2和羥基的取代基取代。更優(yōu)選地，Y獨(dú)立地為SO3H或P ( = 0) OR5R6。最優(yōu)選地，Y是 P ( = 0) OR5R6。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R5選自氫；C"烷基，所述烷基任 選被下列基團(tuán)取代NH2、-NH(CV6)烷基、-N(CV6) 二烷基、Ch6烷基羰基氧基、Ch6烷氧基-羰 基氧基、Ch6烷基羰基硫基、沁_(dá)6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基-羰基、1-3個(gè)鹵素或 羥基；和芳基，所述芳基任選被下列基團(tuán)取代=Ch6烷基、Ch6烷氧基、Ch6烷硫基、c2_6鏈烯 基、-NH2、-NH(CV6)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝 基；或者，當(dāng)R6是Ci_8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基時(shí)，則R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Cp6烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，則R5不是被CV6 烷基羰基硫基取代的Cp6烷基。更優(yōu)選地，R5選自氫，任選被下列基團(tuán)取代的CV3烷基烷基羰基氧基、Cp6烷 氧基羰基氧基、CV6烷基-羰基硫基、沁_(dá)6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基羰基、1-3個(gè) 鹵素或羥基；和芳基；或者，當(dāng)R6是CV8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成 6-7元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基時(shí)，則R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Ch烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，則R5不是被CV6烷基羰基硫基取代的Ch3烷基。
最優(yōu)選地，R5是氫或任選被下列基團(tuán)取代的CV3烷基(V6烷基羰基氧基、C^6烷氧 基羰基氧基、Ch6烷基羰基硫基、(CV6)烷基氨基-羰基或二(CV6)烷基氨基羰基；或者，當(dāng) R6是Ci_8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，η是1，R6是0Η，且Z-R4是5_氯-苯并噻 吩-3-基時(shí)，則R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的Ch烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是 3，4-二氟-苯基，η是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，則R5不是被CV6 烷基羰基硫基取代的Cu烷基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式⑴化合物，其中R6選自C"烷基、C"烷氧基、C2_8 鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基、烷氧基和鏈烯基任選在末端碳原子上被獨(dú)立 地選自下列的取代基取代(；_4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、Ch6烷基羰基氧基、Ch6烷基羰 基硫基、Ch6烷氧基羰基氧基、(CV6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基-氨基羰基和羥基；并且 其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、CV6烷氧 基和鹵素。更優(yōu)選地，R6選自CV6烷基、CV8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中所述烷基任選在 末端碳原子上被選自下列的取代基取代=Ch烷氧基、芳基或羥基；并且所述烷氧基任選在 末端碳原子上被選自下列的取代基取代=Ch6烷基羰基氧基和二(CV6)烷基-氨基羰基；并 且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、CV6烷 氧基和鹵素。最優(yōu)選地，R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊 烯-5-基-丙基、羥基和任選被CV6烷基羰基氧基和二(CV6)烷基氨基羰基取代的CV3烷氧基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中 所述芳基和雜芳基任選被基團(tuán)R4取代；條件是，當(dāng)Y是CO2H時(shí)，則A必須是二環(huán)。更優(yōu)選地，Z選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉基和苯并噻唑酮。最優(yōu)選地，Z選自吲哚基、苯并噻吩基和萘基。本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代 基氫、CV6烷基、CV6鏈烯基、CV6烷氧基、芳基(c2_6)鏈烯基、鹵素、-c( = 0)Cy、-c( = 0) NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被選自下 列的取代基取代芳基、-NR33R34、l-3個(gè)鹵素或羥基；其中所述芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選 自下列的取代基取代氫、Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6鏈烯基、-NH2、-NH(Ch6)烷基、-N(CV6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、商素、羥基和硝基。優(yōu)選地，R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(V6烷基、Cp6鏈烯基、Cp6烷氧基、 芳基(c2_6)鏈烯基、鹵素、-c( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代基和氰基；其中所 述烷基和烷氧基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3個(gè)鹵素原子或羥 基；其中所述芳基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、CV6烷基、Cp6烷氧基、芳基、鹵 素、羥基和硝基。更優(yōu)選地，R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基CV6烷基、CV6鏈烯基、芳基(C2_6) 鏈烯基、鹵素和-C( = 0)Cy ；其中所述芳基任選被選自鹵素和Ci_4烷氧基的取代基取代。
最優(yōu)選地，R4是1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基(C2_6)鏈烯 基和-C ( = 0) (2- (4-苯基-哌啶-1-基羰基))。本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的實(shí)施方案包括其中取代基如上所定義(包括上 面列出的優(yōu)選取代基的任何組合)的式(Ia)化合物。本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)例如表I所示 表 I 本發(fā)明實(shí)施方案包括表II所示的式(II)化合物 表 II 本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的優(yōu)選實(shí)施方案包括其中取代基如上所定義的式 (Ib)化合物(包括優(yōu)選實(shí)施方案的任何組合)。這些實(shí)施方案的某些實(shí)例如表III所示 本發(fā)明的膦酸和次膦酸化合物的優(yōu)選實(shí)施方案包括表IV所示的式(Ic)化合物 表IV 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括表V中所示的代表性化合物。表V 本發(fā)明化合物也可以可藥用鹽的形式存在。用于藥物的本發(fā)明化合物的鹽指無毒 性的“可藥用鹽”。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的可藥用鹽形式(參閱International J. Pharm. 1986,33, 201-217 J. Pharm. Sci.，1977, Jan, 66 (1)，第1頁(yè))包括可藥用酸性/陰離子或堿性/陽離 可藥用酸性/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸 鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyc印tate、葡萄糖酸鹽、谷 氨酸鹽、羥乙?；北诫纤猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、 羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲 磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥 萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽和三乙基碘化 物(triethiodide)。有機(jī)或無機(jī)酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇 酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對(duì)_甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、糖精酸和三氟乙酸?？伤幱脡A性/陽離子鹽包括但不限于鋁、2-氨基-2-羥基甲基-丙-1，3_二醇(又 稱為三(羥基甲基)氨基甲烷、三(羥基甲基)甲基胺、氨丁三醇)、氨、芐星、叔丁胺、鈣、 氯普魯卡因、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、L-賴氨酸、鎂、葡甲胺、NH3、NH40H、N-甲 基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、SEH、鈉、三乙醇胺(TEA)、咪唑和鋅。
本發(fā)明化合物可與選自下列的可藥用陽離子接觸以形成鹽鋁、2-氨基-2-羥基 甲基-丙-1，3-二醇(又稱為三(羥基甲基)氨基甲烷、三(羥基甲基)甲基胺、氨丁三 醇)、氨、芐星、叔丁胺、鈣、氯普魯卡因、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、L-賴氨酸、鎂、 葡甲胺、NH3、NH40H、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、SEH、鈉、三乙醇胺(TEA)、 咪唑和鋅。優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子選自芐星、叔丁胺、鈣、膽堿、環(huán)己胺、二乙醇胺、 乙二胺、L-賴氨酸、NH3、NH40H、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、 咪唑和三(羥基甲基)甲基胺(氨丁三醇)。更優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子選自選自叔丁胺、NH40H、咪唑、鈉和三(羥基甲 基)甲基胺(氨丁三醇)。最優(yōu)選用于本發(fā)明化合物的陽離子是氨丁三醇和鈉。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥為化合物的官 能衍生物，它們?cè)隗w內(nèi)容易轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰衔?。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給藥”(施 用)將包括用具體公開的化合物或前藥化合物治療所述各種病癥，盡管未具體公開，但前 藥化合物顯然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。選擇和制備合適前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如 "Design of Prodrugs，，，編者 H. Bundgaard，Elsevier，1985 中所述。膦酸前藥(描述在 De Lombaert S.等，中性內(nèi)肽酶24. 11的非肽類抑制劑；口服活性膦酸酯前藥的設(shè)計(jì)和藥理 學(xué)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，1995，5(2)，151-154 ；禾口 De Lombaert s.等，N-膦酰基甲基二肽及其膦酸酯前藥，新一代中性內(nèi)肽酶(NEP，EC 3.424. 11)抑制劑， J.Med. Chem.，1994，37，498-511中所述)和次膦酸前藥將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可具有至少一個(gè)手性中心，因此可存在對(duì)映體。此外，本發(fā)明化合物 還可具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，因此還可存在非對(duì)映體。其中制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn) 生立體異構(gòu)體的混合物，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜來分離這些異構(gòu)體。因此，此類化 合物可制備為外消旋混合物，或通過對(duì)映體專一性合成或拆分為單一對(duì)映體?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn) 技術(shù)將化合物例如從外消旋混合物拆分為它們的組分外消旋體，例如用旋光性堿形成鹽， 隨后通過分級(jí)結(jié)晶和使本發(fā)明化合物再生形成非對(duì)映體對(duì)。還可通過形成非對(duì)映體酯或酰 胺，隨后色譜分離和除去手性助劑來拆分外消旋混合物?；蛘?，可使用手性HPLC柱拆分此 類化合物?？衫斫馑羞@樣的異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在制備本發(fā)明化合物的任何方法中，可能必須和/或需要在任何有關(guān)分子 上保護(hù)敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，例如在“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”， ed. J. F. ff. McOmie, Plenum Press, 1973 ；和 T. ff. Greene & P. G. M. Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù) 基”.John Wiley & Sons，1991中描述的那些保護(hù)基?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的方法，在合適的 后續(xù)階段中除去這些保護(hù)基。此外，本發(fā)明化合物的某些結(jié)晶形式可作為多晶型存在，多晶型同樣包括在本發(fā) 明中。此外，某些本發(fā)明化合物可與普通有機(jī)溶劑或水(即水合物)形成溶劑合物，且這樣 的溶劑合物也將包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，否則本文中所用的“烷基”無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用是 指具有1至8個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。術(shù)語“烷氧基” 指-0-烷基取代基，其中烷基定義同上。類似地，術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”是指具有2至8
72個(gè)碳原子或在該范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中鏈烯基鏈在鏈中具有至少 一個(gè)雙鍵，炔基鏈在鏈中具有至少一個(gè)三鍵。烷基和烷氧基鏈可在末端碳原子上被取代，或 作為連接基團(tuán)時(shí)，可在碳鏈內(nèi)被取代。術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至20個(gè)碳原子成員(優(yōu)選3至12個(gè)碳原子成員)的飽和 或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)。另外，環(huán)烷基環(huán)可任選與一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基環(huán)稠合。此類 環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。術(shù)語“雜環(huán)基”是指其中1-4個(gè)成員為氮的5元至10元非芳族環(huán)，或其中0、1或2 個(gè)成員為氮以及最高達(dá)2個(gè)成員為氧或硫的5元至10元非芳族環(huán)；其中任選環(huán)含0、1或2 個(gè)不飽和鍵?；蛘撸s環(huán)基環(huán)可與苯環(huán)稠合(苯并稠合的雜環(huán)基)、與5元或6元雜芳基環(huán) (含1個(gè)0、S或N，和任選1個(gè)另外的氮)稠合、與5元至7元環(huán)烷基或環(huán)烯基環(huán)稠合、與5 元至7元雜環(huán)基環(huán)(定義同上，但不存在另外稠合環(huán)的選擇)稠合，或者與環(huán)烷基、環(huán)烯基 或雜環(huán)基環(huán)的連接碳稠合以形成螺環(huán)部分。對(duì)于本發(fā)明化合物，形成雜環(huán)基環(huán)的碳原子環(huán) 成員是完全飽和的。本發(fā)明的其它化合物可具有部分飽和雜環(huán)基環(huán)。另外，雜環(huán)基可橋接形 成雙環(huán)。優(yōu)選的部分飽和雜環(huán)基環(huán)可具有1-2個(gè)雙鍵。這樣的化合物不認(rèn)為是完全芳族的 并且不被稱為雜芳基化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡 咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、 嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。術(shù)語“芳基”是指6個(gè)碳成員的不飽和芳族單環(huán)，或10至20個(gè)碳成員的不飽和芳 族多環(huán)。這樣的芳基環(huán)的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施，優(yōu)選的 芳基是苯基和萘基。術(shù)語“苯并稠合的環(huán)烷基”是指二環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)環(huán)取代基是苯基或 萘基，并且至少一個(gè)其它取代基是環(huán)烷基環(huán)(環(huán)烷基如上所定義)。對(duì)于這些定義的目的， 環(huán)烷基環(huán)可以與另外的苯環(huán)稠合(以提供稠合的多環(huán)系例如芴)。這樣的苯并稠合的環(huán)烷 基的實(shí)例包括但不限于茚滿基、1，2，3,4-四氫萘基和芴基。術(shù)語“雜芳基”是指5元或6元芳環(huán)，其中環(huán)包括碳原子并且具有至少一個(gè)雜原子 成員。合適的雜原子包括氮、氧或硫。在5元環(huán)的情形中，雜芳基環(huán)含有一個(gè)氮、氧或硫，此 外可含有最高達(dá)三個(gè)另外的氮。在6元環(huán)的情形中，雜芳基環(huán)可含有1至3個(gè)氮原子。在 其中6元環(huán)具有3個(gè)氮的情形中，至多兩個(gè)氮原子相鄰。任選地，雜芳基環(huán)與苯環(huán)稠合(苯 并稠合的雜芳基)、與5元或6元雜芳基環(huán)稠合(含1個(gè)0、S或N，和任選1個(gè)另外的氮)、 與5元至7元環(huán)烷基環(huán)或5元至7元雜環(huán)稠合(定義同上，但不存在另外稠合環(huán)的選擇)。 雜芳基的實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁 唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的雜 芳基包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉 基或喹唑啉基。術(shù)語“芳基烷基”表示被芳基(例如芐基和苯乙基)取代的烷基。類似地，術(shù)語“芳 基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(例如芐氧基)。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。被多個(gè)鹵素取代的取代基是以提供穩(wěn)定化合物 的方式被取代。
每當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或它們?nèi)我粋€(gè)的前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱(例如芳 基烷基和烷基氨基)中時(shí)，應(yīng)將其解釋為包括那些以上給出的對(duì)“烷基”和“芳基”的限制。 規(guī)定數(shù)目的碳原子(例如Ci-Q)應(yīng)當(dāng)獨(dú)立指烷基部分中的碳原子數(shù)或指其中烷基作為其前 綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分。對(duì)于烷基和烷氧基取代基，規(guī)定數(shù)目碳原子包括所 有獨(dú)立成員，這些獨(dú)立成員包括在單獨(dú)規(guī)定的范圍以及在所規(guī)定范圍內(nèi)的范圍的所有組合 中。例如，Cm烷基包括單獨(dú)的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亞組合(例如(V2、 。1-3、C卜4、C卜5、。2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5 等)。然而，為了明確，在術(shù)語“c9-c14苯并稠合的環(huán)烷 基”、“(9-(14苯并稠合的環(huán)烯基”、“C9-C14苯并稠合的芳基”中；(9-(14是指苯環(huán)(6)中的碳 原子數(shù)以及與苯環(huán)稠合的環(huán)中的原子數(shù)，但不包括可為這些多環(huán)系側(cè)鏈的碳原子。與“任 選被1至5個(gè)取代基取代的”部分連接的取代基的數(shù)量限制為可以被取代部分上的自由價(jià) (open valences)的數(shù)量。一般而言，在本文公開內(nèi)容全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名原則下，首先描述指定側(cè)鏈的 末端部分，隨后描述朝著連接位點(diǎn)的鄰近官能團(tuán)。因此，例如“苯基Ci-C；烷基酰氨基Ci-Ce 烷基”取代基是指下式基團(tuán) 在分子中的某一具體位置上的任何取代基或變量的定義將獨(dú)立于其在該分子中 其它位置的定義。可理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方 式，以提供化學(xué)穩(wěn)定的和可用本領(lǐng)域已知技術(shù)及本文中描述的那些方法容易合成的化合 物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為包含可藥用的載體和任何上述化合物的組合物。本發(fā)明 的又一個(gè)實(shí)施方案為通過將任何上述化合物和可藥用載體混合而制備的組合物。本發(fā)明 的再一個(gè)實(shí)施方案為制備組合物的方法，所述方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混 合。本發(fā)明還提供了包含與可藥用載體混合的一種或多種本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明化合物為用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的有益的絲氨酸蛋白 酶抑制劑(尤其為胃促胰酶抑制劑)。已認(rèn)識(shí)到，肥大細(xì)胞產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶例如胃促胰 酶涉及多種炎癥和傷口愈合事件(例如血管生成、膠原沉積和細(xì)胞增殖)。胃促胰酶通過激 活存在于肥大細(xì)胞周圍的微環(huán)境中的預(yù)存在因子而起這些作用。例如，僅舉這些相互作用 當(dāng)中的一些，胃促胰酶激活SCF、血管緊張素I至血管緊張素II、內(nèi)皮素1、1型前膠原、金屬 蛋白酶、IL-lB、TGF-3，以及降解細(xì)胞外基質(zhì)(de Paulis 等人.Int Arch Allerg Immunol 118(1999)422-425 ;Longley 等人 Proc Natl Acad Sci USA 94(1997)9017-9021)。因此， 胃促胰酶的釋放在與血管增殖、纖維化、組織重建、炎癥等有關(guān)的多種病理狀況中起顯著作 用。其中炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥包括但不限于過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮 喘、慢性堵塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(例如成人(急性)呼吸窘迫綜合征)、 牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌梗塞、與心肌梗塞有關(guān)的心 力衰竭損害、心臟肥大、動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形 術(shù)、血管支架或血管移植物有關(guān)的)、肺纖維化、腎纖維化(例如與腎小球性腎炎有關(guān)的)、肝臟纖維化、手術(shù)后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大皰性類天 皰瘡和動(dòng)脈粥樣硬化。此外，這些化合物還可用于調(diào)節(jié)傷口愈合和重建(例如心臟肥大) 以及免疫調(diào)節(jié)。通過下面關(guān)于提出的胃促胰酶作用機(jī)制的非限制性討論來闡明本發(fā)明化合 物治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的用途?？捎梦复僖让敢种苿┲委煹钠渌“Y可根 據(jù)本文描述的方法以及使用動(dòng)物剔除模型等來確定。如上所述，胃促胰酶將血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II，并且該活性與血管增 殖有關(guān)。在人的血管提取物中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(賴諾普利)僅抑制了約8%的血 管緊張素II活性，而胃促胰酶抑制劑抑制了 95%的血管緊張素II活性。在靜脈移植物、 與插管有關(guān)的血管損傷或囊性損傷中，胃促胰酶誘導(dǎo)狗中的血管增生和再狹窄(Takai和 Miyazaki, 21 (2003) 185-189).這一相同作用機(jī)制預(yù)計(jì)還適用于與使用血管支架有關(guān)的再 狹窄。與血管緊張素II有關(guān)的病理性絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥包括但不限于高血壓、心肥 大性心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)病、血管狹窄或再狹窄(例如與血管損傷、血管成形術(shù)、血管 支架或血管移植物有關(guān)的)等。病理性纖維化可以與器官(例如皮膚、心臟、腎或肝臟)變性或不利的手術(shù)后果有 關(guān)。在很多疾病中，預(yù)防形成病理性纖維化將是有益的。例如，肥大細(xì)胞胃促胰酶涉及肺纖 維化、腎纖維化、肝臟纖維化、手術(shù)后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕等。在心臟中，肥大細(xì)胞與心臟肥大有關(guān)，心臟肥大涉及纖維化和重建。心臟肥大通 過讓室壁應(yīng)力恢復(fù)正常而發(fā)展以保持起功能。有人表明肥大細(xì)胞參與心肌纖維化以及收 縮壓超負(fù)荷誘導(dǎo)的肥大的發(fā)展(Hara等人，J. Exp. Med. 195(2002)375-381)。據(jù)信，在這些 狀態(tài)下相關(guān)的心臟重建涉及肥大細(xì)胞胃促胰酶，胃促胰酶激活內(nèi)皮素1、基質(zhì)金屬蛋白酶 和TGF-0。有人表明胃促胰酶抑制劑在心臟肥大的狗模型中施加了有利的心臟保護(hù)作用 (Matsumoto 等人，Circulation 107 (2003) 2555-2558)。在腎肥大細(xì)胞中，胃促胰酶與病理性纖維化有關(guān)。例如，據(jù)報(bào)道，腎小球性腎 炎涉及肥大細(xì)胞(Ehara 和 Shigematsu, Kidney Inter. 54 (1998) 1675-1683)。在 IgA 腎炎患者的間質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞是一個(gè)構(gòu)成性細(xì)胞類型，并且導(dǎo)致間質(zhì)性纖維化，從 而導(dǎo)致腎功能衰退。類似地，肝臟纖維化與肥大細(xì)胞有關(guān)(Yamashiro等人，Virchows Arch. 433(1998)471-479)。雖然，腎和肝臟的纖維化機(jī)制沒有像冠狀動(dòng)脈纖維化機(jī)制一樣 得到良好確定，但是非常有可能的是，胃促胰酶通過類似信號(hào)傳導(dǎo)途徑起作用而引起纖維 化(尤其是在肝臟纖維化中，其中當(dāng)肥大細(xì)胞在胃促胰酶方面的染色呈陽性時(shí)，纖維化發(fā) 生的頻率似乎更高)。胃促胰酶還涉及與外科手術(shù)有關(guān)的纖維粘連形成。已經(jīng)在兩種不同動(dòng)物 模型中測(cè)試了胃促胰酶抑制劑，并且發(fā)現(xiàn)降低粘連的數(shù)目(Okamoto等人，J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222 和 Lucas 等人，J. Surg. Res. 65 (1999) 135)。已經(jīng)有人提出，防止粘 連與通過胃促胰酶阻斷潛伏TGF- 0的激活有關(guān)(Yoa等人，J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44)。膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠表現(xiàn)出肥大細(xì)胞數(shù)目增加以及纖維增殖性炎癥中胃促 胰酶的表達(dá)增加(Kakizoe等人，Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324)。在人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎中，表面滑膜中的肥大細(xì)胞密度增加與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)(Grotis-Graham和McNeil， Arthritis & Rheumatism^ (1997) 479-489)。這些作者推論，胃促胰酶及其激活金屬蛋白 酶的能力在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中觀察到的迅速功能衰退中起顯著作用。
肥大細(xì)胞胃促胰酶通過其裂解LDL的載脂蛋白B-IOO的能力與動(dòng)脈粥樣硬 化有關(guān)，該載脂蛋白促進(jìn)脂蛋白聚集以及巨噬細(xì)胞的攝取(Paananen等人，J.Biol. Chem. 269(1994)2023-2031)。胃促胰酶還降解HDL的載脂蛋白A，該載脂蛋白將降低膽固醇 流出以及增加脂質(zhì)沉積(Lindstedt等人，J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182)。因此，胃 促胰酶通過兩種不同機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為在有此需要的受體中治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的 病癥的方法，該方法包括給予所述受體治療有效量的上述任何化合物或組合物。式(I)化 合物在制備用于在有此需要的受體中治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用 途也包括在本發(fā)明中。本文中使用的術(shù)語“治療”是指改善、停止、延遲或緩解有此需要的 受體的炎性或絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法。所有這樣的治療方法都在本發(fā)明范圍內(nèi)。按照本發(fā)明方法，本文中所述組合物的各個(gè)成分也可以在療程中于不同時(shí)間單獨(dú) 給藥或同時(shí)以分開或單一組合形式給藥。因此可理解，本發(fā)明包括所有此類同時(shí)或交替治 療的方案，相應(yīng)地解釋術(shù)語“給藥(施用)”。本文中所用的術(shù)語“受體”是指為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物； 最優(yōu)選人)。本文中所用的術(shù)語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋找 的活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，包括緩解治療的 疾病或病癥的癥狀。本文中所用的術(shù)語“組合物”將包括含有規(guī)定量的特定成分的產(chǎn)品和由規(guī)定量的 特定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。為制備本發(fā)明組合物，將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽按常 規(guī)藥物混合技術(shù)與藥用載體充分混合，載體可采用多種形式，取決于給藥需要的制劑形式 (例如口服或胃腸外給藥)。合適的可藥用載體在本領(lǐng)域中眾所周知。對(duì)這些可藥用載體 中的一些的描述可參見 American Pharmaceutical Association 禾口 the Pharmaceutical Societyof Great Rritain HjAfe的 The Handbook of Pharmaceutical Excipients。配制組合物的方法已在大量出版物例如Pharmaceutical DosaReForms =Tablets, 第二版，修訂和擴(kuò)充后的，第1-3卷，由Lieberman等編輯^Pharmaceutical DosaRe Forms Parenteral Medications,第 1-2 卷，Avis 等人編輯禾口 Pharmaceutical Dosage Forms Disperse Systems, H 1-2 卷，由 Lieberman 等人編輯；Marcel Dekker, Inc.出版中描述。在制備本發(fā)明組合物的口服、局部、吸入/吹入和胃腸外給藥的液體劑型中，可使 用任何普通藥用介質(zhì)或賦形劑。因此，對(duì)于液體劑型例如混懸液(即膠體、乳液和分散體) 和溶液而言，合適的載體和添加劑包括但不限于可藥用的濕潤(rùn)劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、 PH控制劑(即緩沖劑)、等滲劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑(即用于控制微生物生長(zhǎng) 等)，可使用液體載體。不是每一種液體劑型都需要所有以上列舉的組分。在固體口服制劑例如散劑、顆粒劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊、丸劑和片劑(各 自包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)中，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒 齊U、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑是最有利的口服 單位劑型，在這種情形中，顯然使用固體藥用載體。如需要，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給片劑包糖衣、明膠 衣、薄膜衣或腸溶衣。
優(yōu)選這些組合物為通過口、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、腸胃外、直腸、陰道、吸入或吹 入方式給藥的單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、無菌腸胃外給藥溶液 或懸浮液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑。或者，可提供適 用于每周一次或每月一次給藥的組合物形式；例如活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適 合提供肌內(nèi)注射的緩釋制劑。為制備固體組合物例如片劑，將主要的活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片成分例 如稀釋劑、粘結(jié)劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘劑和助流劑混合。合適的稀釋劑包括但不 限于淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，它們可被水解)、乳糖(顆粒狀，噴霧干燥或無水)、 蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(精制細(xì)砂糖；蔗糖加約7%至10%重量轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加約3%重 量改性糊精；蔗糖加轉(zhuǎn)化糖、約4%重量轉(zhuǎn)化糖、約0. 至0. 2%重量玉米淀粉和硬脂酸 鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即可自FMC Corp.得到的AVICEL 微晶 纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘結(jié)劑和粘合劑包括但不 限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃芪膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素制品(即甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或水分散性粘合 劑(即藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即可從Hoechst Celanese得到的TYL0SE ]、 聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)膠化淀粉等。合適的崩解劑 包括但不限于淀粉(玉米、馬鈴薯等)、淀粉羥乙酸鈉、預(yù)膠化淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維 素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)膠化淀粉(即玉米淀粉等)、膠 (即瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠和黃芪膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤(rùn) 滑劑和抗粘劑包括但不限于硬脂酸鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉)、硬脂酸、滑石粉、 蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇(carbowax) 4000、聚乙二醇6000、油酸 鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于滑 石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即可從Cabot得到的CAB-0-SIL 二氧化硅，可從W. R. Grace/ Davison得到的SYL0ID 二氧化硅和可從Degussa得到的AER0SIL 二氧化硅)等?？蓪?甜味劑和 矯味劑加入咀嚼固體劑型以改善口服劑型的口感。此外，可加入著色劑和包衣材 料或應(yīng)用于固體劑型，以便于識(shí)別藥物或用于美觀目的。這些載體與藥物活性成分一起配 制，提供具有治療釋放特征的藥物活性成分的準(zhǔn)確合適劑量。通常，將這些載體與藥物活性成分混合以形成含有本發(fā)明藥物活性成分或其可藥 用的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。通常，通過以下三種常用方法之一形成該預(yù)制 劑(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干燥混合。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物均勻時(shí)，表示活性 成分均勻地分散在整個(gè)組合物中以致組合物可方便地細(xì)分為同等有效的劑型，例如片劑、 丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制劑組合物細(xì)分為含約0. Olmg至約500mg本發(fā)明活性成 分的上述種類的單位劑型。也可將含有新組合物的片劑或丸劑配制成提供緩釋的多層片劑 或丸劑或提供雙釋放產(chǎn)品。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量成分，后者為包 封前者的形式。兩種成分可通過腸溶層隔離，腸溶層用作阻止在胃中崩解并使內(nèi)部成分完 整地通過進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。有多種物質(zhì)可用于此類腸溶層或包衣，所述物質(zhì)包括 許多聚合物例如蟲膠、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥 丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙 烯酸酯共聚物等。還可通過使用在溶液中微溶或不溶物質(zhì)(對(duì)于濕法制粒，其起粘合劑作用)或熔融形式的低熔點(diǎn)固體(在濕法制粒中，其可與活性成分混合)薄膜包衣或濕法制 粒制備緩釋片劑。這些物質(zhì)包括可用于制粒、包衣、包埋(entrap)或其它限制活性成分溶 解性以獲得延長(zhǎng)釋放或緩釋產(chǎn)品的天然和合成聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴 西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂酯和其它可接受的物質(zhì)。
可將本發(fā)明新組合物加入其中用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水 溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油懸浮液、用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調(diào)味 的乳液和酏劑及類似藥用載體。用于水懸浮液的合適懸浮劑包括合成和天然膠例如阿拉伯 膠、瓊脂、藻酸鹽(即丙烯藻酸鹽、藻酸鈉等)、瓜耳膠、梧桐膠、刺槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃 原膠，纖維素制品例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素和羥丙基甲基纖維素及其組合；合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基 聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、水輝石、綠坡縷石或海泡石；以及其它可藥用的懸浮 劑例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫(kù)酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山 梨醇酯、辛苯聚糖_9、壬苯聚醇-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨 醇酯80、pOlyOXamer 188, polyoxamer 235及其組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥用 級(jí)卵磷脂。合適的抗絮凝劑包括但不限于簡(jiǎn)單中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷 不溶聚合物和聚合電解質(zhì)類、水溶性二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和 磷酸鹽(其可作為PH緩沖劑和絮凝劑在制劑中聯(lián)合使用)。合適的防腐劑包括但不限于 尼泊金酯(即尼泊金甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、苯甲醇、苯甲 酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。有很多可用于液體藥用劑型的液體載體，但是，用于具體劑 型的液體載體必須與懸浮劑配伍。例如，非極性液體載體例如脂肪族酯和油液體載體最好 與懸浮劑例如低HLB (親水-親油平衡值)表面活性劑、司拉氯銨水輝石(stearalkonium hectorite)、水不溶性樹脂、水不溶性成膜聚合物等共用。相反，極性液體例如水、醇、多元 醇和二醇最好和懸浮劑例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、膠、水溶性纖維素制品、水溶 性聚合物等聯(lián)用。對(duì)于胃腸外給藥，需要無菌懸浮液和溶液?？捎糜谖改c外給藥的液體形式 包括無菌溶液、乳液和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含合適防腐劑的等滲制劑。另外，可通過局部使用合適的鼻內(nèi)載體或通過透皮貼劑以鼻內(nèi)劑型施用本發(fā)明化 合物，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知這種劑型組合物。為按透皮釋放系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)劑 量方案中，給予的治療劑量自然連續(xù)而非間斷。本發(fā)明化合物還可按適用于鼻內(nèi)或吸入療法的形式給藥。對(duì)于這種療法，本發(fā)明 化合物可適宜地以溶液或懸浮液的形式從壓縮或泵送泵噴霧容器中釋藥或以氣霧劑噴霧 形式從加壓容器或噴霧器(例如定量吸入器、干粉吸入器或用于吸入釋藥的其它常規(guī)或非 常規(guī)方式或裝置)釋藥，利用合適的推進(jìn)劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙 烷、二氧化碳或其它合適的氣體)。在加壓氣霧劑的情形中，可通過提供閥門以釋放計(jì)量的 量來確定劑量單位。加壓容器或噴霧器可含有活性化合物溶液或懸浮液?？膳渲朴糜谖?器或吹入器的含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物的膠囊 和藥筒(例如用明膠制備的那些膠囊和藥筒)。本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體釋藥系統(tǒng)的形式例如小單層囊、大單層囊、多層囊等 給藥。脂質(zhì)體可用多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺、磷脂酰膽堿等形成。還可以通過使用與化合物分子偶聯(lián)的作為單一載體的單克隆抗體釋放本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可包括但 不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯 酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物還可偶聯(lián)到一類用于 獲得控釋藥物的可生物降解的聚合物上，例如丙交酯(包括乳酸d-、ι-和內(nèi)消旋丙交酯) 的均聚物和共聚物(表示含兩個(gè)或多個(gè)不同化學(xué)重復(fù)單元)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε -己 內(nèi)酯、對(duì)_ 二氧雜環(huán)己酮(1，4_ 二氧雜環(huán)己-2-酮)、碳酸1，3-丙二醇酯(1，3- 二氧雜環(huán) 己-2-酮)；碳酸1，3-丙二醇酯的烷基衍生物、δ -戊內(nèi)酯、β - 丁內(nèi)酯、Υ -丁內(nèi)酯、ε -癸 內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4- 二氧雜環(huán)庚-2-酮(包括其二聚體1，5，8，12-四氧雜 環(huán)十四烷_7，14- 二酮)、1，5- 二氧雜環(huán)庚-2-酮、6，6- 二甲基-1，4- 二氧雜環(huán)己_2_酮、聚 原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠及其共混物的交聯(lián)或兩親性嵌段共 聚物。治療有效量的化合物或其組合物可為約0. OOlmg/kg/劑至約300mg/kg/劑。優(yōu)選 治療有效量可為約0. 001mg/kg/劑至約100mg/kg/劑。更優(yōu)選治療有效量可為約0. OOlmg/ kg/劑至約50mg/kg/劑。最優(yōu)選治療有效量可為約0. OOlmg/kg/劑至約30mg/kg/劑。因 此，例如對(duì)于平均重量為70kg的受體，本文中所述每劑量單位(例如片 劑、膠囊、散劑、注射 齊U、栓劑、一茶匙的量等)所含活性成分的治療有效量范圍在約Img/日至約21，OOOmg/日。 用于口 服時(shí)，優(yōu)選提供含 0. 01,0. 05,0. 1,0. 5,1. 0,2. 5,5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0、100、 150,200,250和500毫克活性成分的片劑形式的組合物，根據(jù)接受治療受體的癥狀調(diào)整劑 量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定最佳給藥劑量，最佳給藥劑量隨具體使用的化合 物、給藥模式、制劑的濃度和疾病狀況的發(fā)展而定。此外，與具體接受治療受體有關(guān)的因素 包括受體年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間致使需要將劑量調(diào)節(jié)至合適的治療水平上。有利的 是，本發(fā)明化合物按單日劑量給藥，或可將總?cè)談┝糠譃槊咳諆纱?、三次或四次的分劑量給 藥。用由 Advanced Chemistry Development, Inc. ， Toronto, Ontario, Canada 供的 ACD/LABS SOFTWARE Index Name Pro Version 4. 5 命名軟件程序或由 Beilstein Informationssysteme提供的AutoNomVersion 2. 1得到本發(fā)明化合物的代表性IUPAC名。用于本說明書、尤其是用于反應(yīng)方案和實(shí)施例中的縮寫如下Boc=叔丁氧基羰基B0C-0N = 2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)_2_苯基乙腈BuLi=正丁基鋰t-BuOH =叔丁醇Cpd 或 Cpd =化合物d=天DCC= 二環(huán)己基碳二亞胺DIPEA = 二異丙基乙胺EtOH=乙醇h=小時(shí)HOBt=羥基苯并三唑
KH=氫化鉀LDA= 二異丙基氨基鋰M=摩爾Mel=甲基碘
MeOH=甲醇min=分鐘NT=未測(cè)試PPA=多磷酸rt/RT=室溫THF=四氫呋喃TFA=三氟乙酸TMSBr=溴三甲基硅烷
具體實(shí)施例方式一般合成方法可按下述一般合成方法合成本發(fā)明代表性化合物，并在隨后的反應(yīng)方案中更具體 地描述這些化合物。因?yàn)樵摲磻?yīng)方案為舉例說明，所以本發(fā)明不受表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件 的限制。反應(yīng)方案中所用的各種原料的制備方法完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。下列反應(yīng)方案描述了一般合成方法，由此可制備中間體和本發(fā)明目標(biāo)化合物。另 外的代表性化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體可使用依據(jù)一般反 應(yīng)方案制得的中間體以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料、化合物和試劑合成。所有這樣 的化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。因?yàn)?該反應(yīng)方案為舉例說明，所以本發(fā)明不受表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件的限制。反應(yīng)方案中所用 的各種原料的制備方法完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。反應(yīng)方案A描述了用于制備本發(fā)明化合物的一般方法，其是將膦酸根或次膦酸根 陰離子(由其相應(yīng)的膦酸酯或次膦酸酯化合物A2與有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰而制得的) 與在溶劑例如THF的異氰酸酯Al中反應(yīng)以獲得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物A3。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可使用常規(guī)化學(xué)轉(zhuǎn)化來制備本發(fā)明的一些R2和R3取代基。例 如，為了制備其中R3是氨基的化合物，可在鈀催化劑存在下用胼水合物將硝基還原；或者， 為了制備其中R3是脲基的化合物，可將其中R3是氨基的化合物與氰酸鹽等反應(yīng)。其中R5和R6是如前所限定的化合物A2可根據(jù)已知方法制得(Katr i tsky等 A. Org. Prep. Proced. Int.，1990，22 (2)，209-213 J. Am. Chem. Soc.，2002，124，9386-9387 ； 和Chem. Ber.，1963，96,3184-3194)。氟代R6化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制得，例如類 似于在Garabadzhia等人，Journal General Chemistry USSR,Englishtranslation, 1981, p. 1905-1910中描述的方法?？稍谌軇├邕拎ぶ惺褂娩迦谆柰閷⒒衔顰3脫烷基 化，然后用稀鹽酸處理，以獲得化合物A4。反應(yīng)方案A 其中Z是雜芳基或芳基環(huán)的化合物A2可由商購(gòu)獲得的或已知的鹵代烷基取代的 雜芳基環(huán)制得。制備化合物A2的另一種方法使用季銨鹽而不是烷基鹵。反應(yīng)方案B 反應(yīng)方案B 表明 了使用文獻(xiàn)(J. Organomet. Chem. 2002,643-644，154-163 ； J. Amer. Chem. Soc. 2002，124，9386-9387)中描述的方法制備其中R6是烷基或鏈烯基取代 基的化合物Α2的方法。制備這樣的化合物的另一種方法描述在文獻(xiàn)(Med. Chem. 1995， 38(17)，3297-3312 ；Bioorg. Med. Chem. 1999，7，2697-2704)中。反應(yīng)方案C 反應(yīng)方案C描述了制備本發(fā)明化合物的一般方法，其中式(I)的環(huán)系A(chǔ)是芳基取 代基，并且式(I)的η等于1。將α/β不飽和羧酸化合物C3與疊氮基膦酸二烷基酯化合 物C4反應(yīng)，以獲得化合物C5。然后可讓化合物C5經(jīng)歷Curtius重排以獲得異氰酸酯中間 體，化合物C6?？稍诜琴|(zhì)子溶劑例如THF中將化合物C6用膦酸根或次膦酸根陰離子(如上 面反應(yīng)方案A中所述)處理，以獲得酰氨基膦酸酯或酰氨基次膦酸酯化合物C7?？捎娩迦?甲基硅烷將化合物C7脫烷基化，然后用稀鹽酸處理，以獲得化合物C8。反應(yīng)方案D 反應(yīng)方案D進(jìn)一步描述了其中式(I)的Y是雜芳基取代基的本發(fā)明化合物的制 備。可將化合物Dl溶解在非質(zhì)子溶劑中，用有機(jī)金屬堿例如n-BuLi處理，然后與異氰酸酯 化合物Al反應(yīng)，以獲得化合物D2?？蓪⒒衔顳2與疊氮化鈉進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)，以獲得化合 物D3。反應(yīng)方案E 反應(yīng)方案E表明了其中式(I)的Y是磺酸的本發(fā)明化合物的制備。可將化合物B2 用亞硫酸鈉處理，以獲得化合物E2。然后可將化合物E2用有機(jī)金屬堿例如溴化異丙基鎂處 理，并且與異氰酸酯化合物Al反應(yīng)，獲得化合物E3。反應(yīng)方案F 反應(yīng)方案F描述了其中式(I)的Y是羧酸的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔颋l 與異丁烯在酸性條件下反應(yīng)，以獲得酯化合物F3。然后可將化合物F3用強(qiáng)堿例如二乙基氨 基鋰處理，并進(jìn)一步與異氰酸酯化合物Al反應(yīng)，以獲得化合物F4。通過用TFA處理將化合 物F4轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的羧酸化合物F5。反應(yīng)方案G 反應(yīng)方案G描述了其中式(I)的Y是氨基甲酸酯的本發(fā)明化合物的制備?；?合物Gl可通過文獻(xiàn)中描述的方法制得(J.Med. Chem. 1989，32 (12)，2548-2554，J. Het. Chem. 1998，25，1271)?？赏ㄟ^文獻(xiàn)中描述的方法(Eur. J. Med. Chem. 2001，36 (1)，55-62)將 化合物Gl轉(zhuǎn)化成化合物G2?？墒褂枚趸鴮⒒衔颎2氧化，以生成所得羧酸化合物G3。 可在合適的偶聯(lián)劑、堿、活化劑和溶劑存在下將化合物G3與胺化合物G4偶聯(lián)，以獲得酰胺 化合物G5。在本發(fā)明中，在DCC和HOBt存在下將化合物G3與化合物G4偶聯(lián)，以形成化合 物G5?？稍跉浠镌蠢缗饸浠c將化合物G5還原，以生成醇化合物G6，可將其用異氰酸 酯化合物G7處理，以生成化合物G8。可在叔丁醇和碳酸鉀存在下將化合物G8脫保護(hù)，以生 成氨基甲酸酯化合物G9。反應(yīng)方案H 反應(yīng)方案H描述了其中式⑴的Y是羥基甲基的本發(fā)明化合物的制備?？稍贖Cl 氣體存在下將腈化合物D2轉(zhuǎn)化成亞胺酸酯(imidate)，然后水解，以獲得化合物HI?？稍?氫化物源例如硼氫化鈉存在下將化合物Hl還原成伯醇，以生成甲基醇化合物H2。反應(yīng)方案I 反應(yīng)方案I描述了其中式(I)的Y是氨基磺酸甲基的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⒒衔颒2用堿例如氫化鈉處理，然后加入氨基磺酰氯，以獲得化合物II。反應(yīng)方案T 反應(yīng)方案J描述了其中R3是如本發(fā)明所定義的環(huán)A上的酰胺取代基的本發(fā)明化合 物的制備?？赏ㄟ^在鈀催化劑存在下氫化將二硝基取代的化合物Jl還原，獲得化合物J2， 其然后可以用BOC-ON酰化，以獲得化合物J3。可用酰氯化合物J5將化合物J4?；苫衔颙6，然后將化合物J6皂化，獲得 羧酸化合物J7?；衔颙8可通過使用合適的偶聯(lián)劑、激活劑和溶劑將化合物J3與化合物 J7偶聯(lián)來制得。在酸性條件下將化合物J8的Boc保護(hù)基除去，獲得游離胺化合物J9。將化合物 Α2用有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰處理，然后與二氧化碳反應(yīng)，獲得羧化膦酸酯化合物J10。通 過用亞硫酰氯處理將化合物JlO轉(zhuǎn)化成其酰氯，然后與胺化合物J9縮合，獲得酰胺化合物 Jll0使用溴三甲基硅烷將化合物Jll脫烷基化并用HCl處理，獲得化合物J12。反應(yīng)方案K 反應(yīng)方案K描述了制備其中Z是如上所定義的N-取代的吲哚的本發(fā)明化合物的 一般方法?？蓪⒒衔颣l與烷基化劑例如甲基碘或芳基化劑例如溴苯以及氧化銅反應(yīng)，獲 得化合物Κ2?？蓪⒒衔铴?用碘化N，N- 二甲基亞甲基銨處理，以獲得化合物Κ3?？墒褂?甲基碘將化合物Κ3轉(zhuǎn)化成化合物Κ4，然后與亞磷酸酯或次膦酸酯反應(yīng)，以獲得化合物Κ5。 可將化合物Κ5與化合物Al反應(yīng)，并且如上所述進(jìn)行脫烷基化，獲得化合物Κ6。任選地，可將化合物Κ2的苯基部分用烷氧基羰基取代。在該實(shí)例中，可使用本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的技術(shù)和試劑將該酯還原成相應(yīng)的甲基醇，并轉(zhuǎn)化成甲基鹵。然后將該鹵 化物轉(zhuǎn)化成其中Z是如本發(fā)明上面所定義的吲哚的化合物Α2。之后可將化合物Α2根據(jù)反 應(yīng)方案A進(jìn)行反應(yīng)，以生成其中膦酸是通過吲哚Z的芳基部分連接的式(I)化合物。反應(yīng)方案L 反應(yīng)方案L描述了用于制備其中R4是雜環(huán)基羰基取代基的本發(fā)明化合物的一般 方法?；衔?Ll 可通過 JACS 1963，6，711-716 和 JACS1971，93 (12)，2897-2904 中描述的 方法制得?？蓪⒒衔風(fēng)l與有機(jī)金屬堿例如丁基鋰反應(yīng)，然后用二碳酸二叔丁酯處理，獲得 化合物L(fēng)2?？墒褂萌缟纤龅姆椒▽⒒衔風(fēng)2轉(zhuǎn)化成化合物L(fēng)4?？稍谒嵝詶l件下將化合物L(fēng)4脫保護(hù)，以獲得化合物L(fēng)5?？稍诤线m的偶聯(lián)劑、堿、活化劑和溶劑存在下，將化合物L(fēng)5 的羧酸基團(tuán)用胺例如4-苯基哌啶處理，以獲得化合物L(fēng)6。如上所述將化合物L(fēng)6脫烷基化， 獲得化合物L(fēng)7。反應(yīng)方案M 反應(yīng)方案M描述了制備本發(fā)明化合物的一般方法。可在氫化物源存在下將其中R3 是烷氧基羰基取代基的化合物Ml還原成相應(yīng)的醇化合物Μ2?？蓪⒒衔铴?氧化成醛化合 物Μ3。將化合物Μ3與Wittig試劑反應(yīng)，以獲得烯烴化合物Μ4。將化合物Μ4皂化，獲得羧 酸化合物Μ5，可在如上所述的合適的偶聯(lián)劑存在下將其與胺例如芐基胺偶聯(lián)，以獲得酰胺 化合物Μ6。可使用上面反應(yīng)方案A中描述的方法將化合物Μ6脫烷基化，以獲得化合物Μ7?；蛘撸渲蠷3是烷氧基或_C( = 0)NR11R12的其它本發(fā)明化合物可由化合物M2獲 得。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試劑和方法將化合物M2的羥基烷基化，以獲得其中R3是 烷氧基的化合物?；蛘?，可將化合物M2的羥基與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種酰化劑例如異 氰酸酯反應(yīng)，以獲得其中R3是氨基甲酸酯的本發(fā)明化合物。反應(yīng)方案N 如反應(yīng)方案N所示，可在氫化物源存在下于酸性條件下將化合物M3與各種胺反 應(yīng)，以獲得化合物m。通過反應(yīng)方案A中描述的方法將化合物m脫烷基化，獲得化合物N2。反應(yīng)方案P
其中R3是如上所定義的_C( = 0)Cy,并且所述Cy是通過氮原子連接的本發(fā)明化 合物的制備如反應(yīng)方案P所示?？稍趬A性條件下將化合物Ml皂化，以獲得化合物P1，將其 用亞硫酰氯處理，獲得化合物P2?？蓪⒒衔颬2與雜環(huán)胺反應(yīng)，以獲得化合物P3。使用上 述方法將化合物P3脫烷基化，獲得化合物P4。反應(yīng)方案Q 反應(yīng)方案Q描述了制備其中R5和R6是如本文所定義的適當(dāng)取代的烷氧基取代基 的本發(fā)明化合物的方法?？蓪⑵渲蠷5是氫且R6是羥基的式Ql化合物與適當(dāng)取代的醇在 MSNT (1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑)存在下偶聯(lián)以獲得其中R5是如本 文所定義的取代的烷基且R6是如本文所定義的取代的烷氧基的式Q2化合物?；蛘撸墒褂眠m當(dāng)取代的烷基化劑構(gòu)建式Ql化合物，以獲得其中膦酸的1個(gè)或2 個(gè)羥基被烷基化的本發(fā)明化合物。在該實(shí)例中，烷基化劑是任選如關(guān)于R5或R6所定義被取 代的烷基取代基，并且所述烷基取代基被離去基團(tuán)取代。離去基團(tuán)定義為這樣的取代基，其 朝向親核置換反應(yīng)而被活化，包括鹵化物、甲苯磺酸酯等。反應(yīng)方案R 反應(yīng)方案R描述了其中R5和R6 (當(dāng)R6是烷氧基)與它們所連接的原子一起形成 單環(huán)的本發(fā)明化合物的制備?？蓪⑹絉l的二醇用二氯亞磷酸芐基或低級(jí)烷基酯處理以形 成式R2的環(huán)膦酸酯?？蓪⑹絉2化合物在回流條件下與式B2化合物縮合，以形成式R3化 合物?？墒褂梅磻?yīng)方案A所述方法將式R3化合物構(gòu)建成式R4化合物。具體合成實(shí)施例給出下列實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，并且不應(yīng)以任何方式視為限定以下權(quán)利要求書中描述的本發(fā)明。所述中間體也可用于隨后的實(shí)施例，以生成本發(fā)明的其它化合物。沒有 進(jìn)行任何嘗試來優(yōu)化在任何反應(yīng)中獲得的收率。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何通過反應(yīng)時(shí)間、 溫度、溶劑和/或試劑的常規(guī)改變來提高收率。所有化學(xué)品都得自供應(yīng)商，使用時(shí)不再進(jìn)一步純化。用Me4Si作內(nèi)標(biāo)，在Bruker AC 300B (300MHz 質(zhì)子)或 Bruker AM-400 (400MHz 質(zhì)子)光譜儀上記錄 1H 和 13C NMR 圖譜 (s =單峰，d =雙峰，m =多峰，t =三峰，br =寬峰)。ES-MS是在Micromass 質(zhì)譜儀或 Agilent HPLC質(zhì)譜儀上記錄的。TLC是用Whatman 250-μ m硅膠板進(jìn)行的。制備TLC是 用Analtech 錐形硅膠GF板進(jìn)行的。制備HPLC分離是在使用Phenomenex Kromasil 100A C18 柱(25cmX50mm 或 10cmX21. 2mm)的 Gil son HPLC 上進(jìn)行的，使用 CH3CN/水/0. 2% TFA 進(jìn)行梯度洗脫；分析HPLC分離是在 Supelco ABZ+Plus 柱(5cmX2. 1mm)或YMC J' Sphere H80 S4柱(5cmX2mm)上進(jìn)行的，在HewlettPackard 1100UV檢測(cè)器上于 220nm和 254nm進(jìn) 行檢測(cè)。所用梯度洗脫劑是10%-90% CH3CN/水/0.1% TFA，6分鐘。報(bào)告的純度百分比 數(shù)據(jù)是基于220nm數(shù)據(jù)。微量分析是由Robertson MicrolitLaboratories, Inc.進(jìn)行的。對(duì)于本發(fā)明化合物，代表性化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)索引樣名稱是用Autonom Version 2. 1命名軟件獲得的。實(shí)施例1[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲?；?_甲基]_膦酸，化合物 9將化合物Ia (5. Olg, 19. 2mmol)和化合物lb (IOmL)的溶液回流105分鐘。將該溶 液在高度真空下于90°C濃縮，獲得了 6. Olg化合物lc，為淺黃色粘稠油狀物；HPLC 3. 51分 鐘；MS(ES)m/z 319 (MH+) ο在-78°C，用15 分鐘向 2. 5M 己烷中的 n-BuLi(4. 73mL，12mmol)在 THF(30mL)內(nèi) 的溶液中滴加化合物Ic (3. 77g，12mmol)在THF(30mL)中的溶液。再攪拌30分鐘后，用5 分鐘將在THF(30mL)中的化合物Id (異氰酸萘-2-基酯)(2. Og, 12mmol)滴加到該混合物 內(nèi)。加入完成后，讓該溶液到達(dá)室溫，并攪拌過夜。加入過量飽和NH4Cl (水溶液)，并分離 各層。將水部分用EtOAc (3X 20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，并在 室溫減壓濃縮。將殘余物置于CH3CN(IOmL)內(nèi)，收集固體并在N2/真空下干燥，獲得了化合 物 Ie (4. 3g)，為白色粉末:HPLC 4. 25 分鐘；MS (ES) m/z 488 (MH+)。Tffe A 將fllil酉旨禾町欠fllil酉旨脫,乙基化的一fl受方法向膦酸酯或次膦酸酯(χ mmol)在吡啶內(nèi)的溶液(5mL/mmol膦酸酯或次膦酸酯)中 以15分鐘的間隔分三批加入過量溴三甲基硅烷(5X-8Xmmol)。最后一次加入后，將該混合 物攪拌60分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物與過量IN HCl (水溶液)一起攪拌60分鐘。收 集白色沉淀，依次用IN HCl (水溶液)和水洗滌，然后在N2/真空下干燥。通過用合適的溶劑研制、形成鹽、重結(jié)晶或反相色譜法來純化粗產(chǎn)物。
根據(jù)方法A將化合物le(4. 3g，8. 8mmol)脫乙基化。進(jìn)一步純化粗產(chǎn)物將白色固 體與CH3CN —起攪拌60分鐘，收集，用CH3CN洗滌，在N2/真空下干燥，獲得了 3. 2g化合物 9，為白色粉末HPLC 4. 47 分鐘；MS (ES) m/z 432 (MH+)。向化合物9(2.68g，6. 2mmol)在CH3OH (IOmL)內(nèi)的溶液中加入三(羥基甲基)氨基 甲烷(1. 5g，12. 4mmol)在CH3OH(IOmL)中的溶液。將該溶液濃縮，將所得白色固體從i_PrOH 中重結(jié)晶，獲得了 4. Og化合物9的氨丁三醇鹽，為灰白色固體。HPLC :4. 4分鐘，94% ；MS (ES) m/z (MH+) = 432 ；1H NMR(DMS0-d6) δ 3. 32 (s, 10H) , 4. 59 (d, 1H), 7. 30-7. 42 (重疊峰 m，3H)，7. 56 (d, 1H)，7. 71-7. 80 (重疊峰 m, 3H)，7. 94-7. 05 (重疊峰 m, 3H), 8. 28 (s，1H)，11. 40 (s, 1H)；元素分析 C20H16NO4PSCl · 1. 6C4HnN03 · 1. 0 i-PrOH ‘ 0. 25H20 計(jì)算值:C, 51. 16 ；H, 6. 01 ；N, 5. 28 ；H20,0. 66.實(shí)測(cè)值C，51. 21 ；H, 5. 92 ；N, 5. 22 ；H20,0. 74. 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例1所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例2[(苯并[b]噻吩-2-基)-(萘-2-基氨基甲?；?_甲基]_膦酸，化合物140在-781，向化合物2&(3.5g，26. Immo 1)在 25mL THF 內(nèi)的溶液中加入 2. 5M n-BuLi 的己烷溶液(13mL，32.6mm0l)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂?°C，攪拌25分鐘，然后緩慢地加入4mL DMF。將該溶液加熱回流1小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水內(nèi)，用Et2O萃取3次。將合 并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將該粗油狀物溶解在 25mL MeOH中，冷卻至0°C，加入NaBH4(1.6g，42mmol)，并攪拌2小時(shí)。用過量丙酮中止反應(yīng) 后，將該混合物濃縮，把殘余物在EtOAc與鹽水之間分配。將鹽水用EtOAc萃取2次，將合 并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌2次，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將該粗油狀物 與6 1 CH2Cl2/己烷一起攪拌，然后收集，獲得了化合物2b (2. 52g)為灰白色粉末HPLC : 2. 85分鐘。向化合物2b (2. 52g，16. 8mmol)中加入IOmL亞硫酰氯并回流1. 5小時(shí)。將該反 應(yīng)在室溫減壓濃縮，用己烷處理殘余物。濃縮后，將殘余物用過量亞磷酸三乙酯化合物Ib 處理，并回流1.5小時(shí)。將該反應(yīng)在90°C減壓濃縮，并通過快速柱色譜法純化(二氧化 硅，0-40% EtOAc/ 己烷)，獲得了化合物 2c (2. 5g)，為油狀物=HPLC 3. 32 分鐘；MS (ES)m/z 285 (MH+)。根據(jù)方法A由化合物2c (0. 64g，2. 25mmol)制得了化合物140 HPLC 3. 87 分鐘；MS (ES)m/z 398 (MH+)。 實(shí)施例3[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基硫代氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化 合物45使用實(shí)施例1中描述的方法，用2-萘基硫代異氰酸酯代替異氰酸2-萘基酯，合成 了化合物45，為淺黃色粉末HPLC 4. 89分鐘；MS (ES)m/z 448 (MH+)。實(shí)施例4
[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-1-(萘-2-基氨基甲?；?_乙基]-膦酸，化 合物125在-78°C,向2. 5M己烷中的n-BuLi (0. 44mL, 12mmol)在THF (7mL)內(nèi)的溶液中滴 加化合物Ic (3. 77g，1. lmmol)在THF (7mL)中的溶液。攪拌30分鐘后，通過注射器滴加甲 基碘(0. 068mL, 1. lmmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂?°C，然后溫?zé)嶂潦覝?。讓該溶液返?78 V， 滴加2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液(0. 44mL, 12mmol)。攪拌30分鐘后，向混合物中滴加在 THF (7mL)中的化合物Id (0. 19，1. lmmol)。加入完成后，讓該溶液到達(dá)室溫，并攪拌過夜。加 入過量飽和NH4C1(水溶液)，并分離各層。將水部分用EtOAc (3 X 5mL)萃取。將合并的有 機(jī)萃取液干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物溶解在CH3CN (5mL)中，并過濾。 將濾液通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，CH2Cl2)，獲得了化合物4a (0. 036g)HPLC 4. 62分 鐘；MS(ES)m/z 502 (ΜΗ+)。使用方法A將化合物4a轉(zhuǎn)化成化合物125 =HPLC 4. 34分鐘(94% ) ；MS (ES) m/z 444(MK)。 實(shí)施例5[ (5-氯-1，1-二氧代-1H-1 λ 6-苯并[b]噻吩_3_基)-(萘_2_基氨基甲?；?-甲 基]-膦酸，化合物86將化合物Ie (0. 20g，0. 41mmol)懸浮在乙酸(5mL)中，并加熱至47. 5°C，用15分鐘 分批加入過硼酸鈉四水合物化合物5a(0. 31g，2. Ommol)，將該反應(yīng)在47. 5°C攪拌過夜。將 該反應(yīng)在水與EtOAc之間分配，分離各層。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機(jī)相依次用飽 和碳酸氫鈉(水溶液)、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通 過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-40% EtOAc/己烷)，獲得了化合物5b (0. 052g) =HPLC 3. 87 分鐘；MS (ES)m/z520 (MH+)。通過方法A 將化合物 5b (0. 052g, 0. IOmmol)轉(zhuǎn)化成化合物 86 (0. 0185g) =HPLC 3. 25 分鐘，95% ；MS (ES)m/z 462 (ΜΓ)。 實(shí)施例6{[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠_甲 基}_甲基-次膦酸，化合物17將化合物la(l. 96g，7. 48mmol)在過量二乙基甲基次膦酸酯中的溶液回流3小時(shí)。 將該溶液在高度真空下于90°C濃縮，將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-100% EtOAc/己烷)，獲得了 1. 88g化合物6a，為輕微渾濁淺黃色粘稠油狀物HPLC 3. 19分鐘；MS (ES) m/z290 (MH+)。向化合物6b (5. Og, 27. 2mmol)在無水苯(20mL)內(nèi)的懸浮液中加入三乙胺 (3. 74mL, 27. 2mmol)。將該溶液冷卻至0°C，迅速滴加化合物6c (5. 86mL, 27. 2mmol)，移去冷 卻。將該反應(yīng)攪拌18小時(shí)，然后倒入水內(nèi)。將該混合物用EtOAc萃取3次，將合并的有機(jī) 萃取液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色 譜法純化(二氧化硅，0-100% EtOAc/己烷)，獲得了 4. 88g化合物6d，為白色固體HPLC 3. 65分鐘。
化合物6d(3. 4g，16. 3mmol)溶解在苯(30mL)中，并回流3小時(shí)。將該溶液在室溫 減壓濃縮，所得化合物6e的粗產(chǎn)物不用純化直接用于下一反應(yīng)。在-78°C,向2. 5M 己烷中的 n-BuLi (8. 9mL，22. 3mmol)在 THF(30mL)內(nèi)的溶液中 用15分鐘滴加化合物6a(4. 7g，16. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液。再攪拌30分鐘后，用5 分鐘向該混合物中滴加化合物6d(3.4g，16. 3mmol)在THF(30mL)中的溶液。加入完成后， 將該溶液在_78°C攪拌30分鐘，然后用過量NH4Cl (飽和水溶液)進(jìn)行冷猝滅，并在室溫?cái)?拌過夜。分離各層，將水部分用EtOAc (2 X 20mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌1 次，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅， 0-50% EtOAc/己烷)，獲得了 4. Ig淺黃色固體，將其與15mL CH3CN—起攪拌，收集，在N2/ 真空下干燥，獲得了 3. 5g化合物6f，為白色粉末=HPLC 4. 04分鐘，97%，寬峰；MS (ES)m/z 470 (MH+)。根據(jù)方法A將化合物6f (3. 5g，7. 46mmol)脫乙基化。將該固體通過置于MeOH內(nèi)， 然后收集沉淀來進(jìn)一步純化，獲得了化合物17(2.93g)，為白色粉末HPLC 4. 0分鐘。向化合物17 (2. 93g，6. 2mmol)在CH3OH(IOmL)內(nèi)的混合物中加入三(羥基甲基) 氨基甲烷(0.75g，6.2mmol)在CH3OH(IOmL)中的溶液。將該溶液過濾，并在室溫減壓濃縮， 將所得白色固體從CH3CN/EtOAc中重結(jié)晶，獲得了化合物17的氨丁三醇鹽(3. 35g)，為白色 固體。HPLC 4. 02 分鐘，100% ；MS (ES) 442 (MH+) ；1H NMR(DMS0-d6) δ 1. 07(d,3H) ,3. 45(s,6H) ,4. 48 (d, 1H), 6. 12 (d, 1H)，7. 12-7. 18 (brm, 1H)，7. 24-7. 45 (重疊峰 m，4H)，7. 92-8. 00 (重疊峰 m，3H)， 10. 92 (d, 1H)；元素分析 C19H15NO3PSCl F2 · 1. OC4H11NO3 · 0. 15H20 計(jì)算值:C，48. 84 ；H, 4. 69 ； N, 4. 96 ；H2OjO. 48.實(shí)測(cè)值:C，48. 99 ；H, 4. 62 ；N, 4. 97 ；H2OjO. 42. 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。
使用實(shí)施例6所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 下列化合物可通過使用實(shí)施例6并且改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù) 人員制得化合物 300、301、302、303、304、305、306 和 307。實(shí)施例7[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(2-氨基-4-噻唑-6-基氨基甲?；?_甲基]-膦 酸，化合物69使用實(shí)施例6中描述的用于將化合物6b轉(zhuǎn)化成化合物17的方法，將化合物7a轉(zhuǎn) 化成化合物7b。將化合物7b懸浮在少量體積的1，4- 二氧雜環(huán)己烷內(nèi)，并鼓泡入HCl氣體， 獲得了澄清黃色溶液，將所得溶液攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)在室溫減壓濃縮，把殘余物與IN HCl (水溶液)一起攪拌45分鐘，并收集固體，獲得了化合物69，為黃色粉末；HPLC 2. 58分 鐘；MS (ES) m/z 454 (MH+)。 實(shí)施例82-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-n-萘-2-基-2-(lh-四唑-5-基)_乙酰胺，化 合物88在_78°C，將化合物8a(l. 15g，5. 53mmol)在THF (IOmL)中的溶液滴加到2. 5M己烷 中的n-BuLi(2. 40mL，6. 08mmol)在THF(IOmL)內(nèi)的溶液中。在_78°C攪拌30分鐘后，滴加 化合物ld(0. 94g，5. 60mmol)在THF(IOmL)中的溶液。1小時(shí)后，在_78°C用過量NH4Cl (水 溶液)中止反應(yīng)。逐漸溫?zé)嶂潦覝睾?，分離各層，將水相用EtOAc (3 X IOmL)萃取。將合并 的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物與MeOH—起攪拌，收集沉 淀，獲得了化合物8b (1. 5g)，為灰白色粉末=HPLC 4. 39分鐘。
將化合物8b(0. 28g，0. 75mmol)、疊氮化鈉(0. 15g,2. 24mmol)和三乙胺鹽酸鹽 (0. 31g,2. 24mmol))在甲苯(7mL)中的懸浮液回流過夜。冷卻至室溫后，加入EtOAc (IOmL) 和IN HCl (IOmL)，劇烈攪拌該混合物。過濾該雙相混合物，收集黃褐色固體。分離各層，將 有機(jī)層在室溫減壓濃縮。把殘余物用CH3CN處理，收集該黃褐色固體。將合并的固體用熱 的CH3CN(IOOmL)處理，冷卻，并收集固體，獲得了化合物88 =HPLC 4. 11分鐘；MS (ES) m/z420 (MH+) = 420 ；1H 匪R(DMS0_d6) δ 6. 15 (s，1Η)，7· 41-7. 62 (重疊峰 m， 4H)，7. 82-7. 93 (重疊峰 m, 5H)，8. 10 (d, 1H, J = 8. 6Hz)，8. 32 (s, 1H)，10. 92 (s, 1H) ·
實(shí)施例9 [ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲?；?_甲基]_磺酸，化合物 50向化合物la(l. Og, 3. 85mmol)在丙酮(5mL)內(nèi)的溶液中加入亞硫酸鈉(0. 49g， 3. 85mmol)和KI (碘化鉀)(0. 13g,0. 77mmol)在水(IOmL)中的溶液。將該溶液回流3. 5 小時(shí)，然后冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物用IN HCl(15mL)處理，過濾，將濾液用 EtOAc (3 X IOmL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了 0. 60g化合物 9a,為白色粉末:HPLC 3. 38 分鐘；MS (ES)m/z 261 (MF)。在-5 °C，向化合物9a (0. 29g，1. 1 Immo 1)在THF (7mL)內(nèi)的懸浮液中加入2M -PrMgBr在Et2O中的溶液(1. 39mL, 2. 77mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻 至-10°C，之后用化合物Id (0. 20g, 1. 17mmol)在THF (7mL)中的溶液處理。在室溫?cái)嚢柽^ 夜后，用3mL INHCl (水溶液)中止反應(yīng)，用EtOAc (3X IOmL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水 (IOmL)洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將所得黃褐色泡沫狀物溶解在最小 體積的CH3CN中，讓其靜置過夜。將該溶液過濾，將濾液減壓濃縮，通過反相HPLC純化殘余 物(20-90% CH3CN/H20)。把所得白色粉末溶解在CH3CN中，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得 了化合物50 (0. 14g)，為白色固體=HPLC 3. 14分鐘；MS (ES)m/z 430 (MH) ；1H NMR(DMS0_d6) δ 5. 35 (s，1H)，7. 28-7. 51 (重疊峰 m，4H)， 7. 72-7. 80 (m, 3H)，7. 92-8. 05 (重疊峰 m, 3H)，8. 24 (s, 1H)，10. 40 實(shí)施例10{[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (4-氨基-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_甲 基}-甲基-膦酸，化合物12使用在實(shí)施例6中描述的方法，用對(duì)硝基肉桂酸來代替3，4_ 二氟肉桂酸，用化合物Ic代替化合物6a，制得了化合物10a。向化合物10a(0. 115g，0. 226mmol)在6mL 1 1 EtOH/CH2Cl2 內(nèi)的溶液中加入 10% Pd/C(0. 060g)和胼水合物(0. 173mL，3. 35mmol)。2 小時(shí) 后，將該反應(yīng)過濾，在室溫減壓濃縮，將所得黃色固體置于熱的乙腈中，并過濾。將濾液在室 溫減壓濃縮，并將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，1 % CH30H/CH2C12)，獲得了化 合物 IOb (0. 064g)，為嫩黃色固體:HPLC 2. 94 分鐘；MS (ES)m/z 479 (MH+)。
通過方法A將化合物IOb (0. 064g, 0. 134mmol)脫乙基化，獲得了化合物 12(0. 036g)，為橙色固體HPLC 2. 41 分鐘；MS (ES)m/z423 (MH+)。 {[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]_甲 基}-甲基-膦酸，化合物2使用實(shí)施例6中描述的方法，用膦酸酯化合物Ic (0. 75g，2. 34mmol)代替化合物 6a，然后通過方法A進(jìn)行脫乙基化，制得了化合物2(0. 116g)，為白色固體HPLC :3. 98分 鐘；MS (ES) m/z444 (MH+)；元素分析 C18H13NO3PSCl F2 ‘ 1. OC4H11NO3 ‘ 0. 10 H2OC4H11NO3 · 0. 33C2H60 計(jì)算值C，46. 34 ；H, 4. 43 ；N, 4. 87 ；H20,1. 04.實(shí)測(cè)值C，46. 47 ；H, 4. 09 ；N, 4. 65 ；H20,1. 34. 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例11所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 下列化合物可通過使用實(shí)施例11并且改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域 技術(shù)人員制得化合物 192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、 207、208、209、308、309、310、311、312、313、314 和 315。實(shí)施例12[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲?；?_甲基]-苯基-次膦 酸，化合物89按照Aust. J. Chem. 1983，36，2517-2536 中描述的方法制得了化合物 12a(0. 35g， 1. 17mmol)。使用在實(shí)施例1中描述的方法和方法A，用化合物12a代替化合物lc，制得了 化合物 89，為白色固體=HPLC 4. 19 分鐘；MS (ES)m/z 490 (MH_)。 實(shí)施例13[ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_ (萘-2-基氨基甲?；?_甲基]_甲酸，化合物 84將異丁烯(氣體)化合物13b物流通入化合物13a(1.07g，4. 71mmol)在含有 H2SO4(0. 026mL,0. 94mmol)的丙酮(15mL)內(nèi)的懸浮液中。40分鐘后，將該渾濁溶液用 塞子塞住，并攪拌過夜。將該反應(yīng)倒入INNaOH(水溶液)內(nèi)，并分離各層。將水部分用 CH2Cl2 (2 X IOmL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(IOmL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在 室溫減壓濃縮，獲得了化合物13c (1. 20g) =HPLC 4. 37分鐘。在-40°C,向二異丙基胺(0. 26mL，1. 84mmol)在THF(7mL)內(nèi)的溶液中加入2. 5M n-BuLi在己烷中的溶液(0. IAmL, 1. 84mmol)。將溫度降至-70 V，緩慢地滴加化合物 13c (0. 38g，1. 34mmol)在THF (7mL)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘，同時(shí)滴加化合物 ld(0. 24g, 1. 41mmol)在THF(7mL)中的溶液。45分鐘后，用3mL NH4Cl (水溶液)中止該反 應(yīng)，然后用EtOAc (2X IOmL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(IOmL)洗滌，干燥(Na2SO4), 過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-10% EtOAc/己 烷)，獲得了化合物 13d (0. 18g) =HPLC 4. 73 分鐘；MS (ES)m/z 452 (MH+)。將化合物13d(0. 10g，0. 22mmol)在 ImL 1 1 CH2C12/TFA 中的溶液靜置 65 分 鐘。將該溶液在室溫減壓濃縮，把殘余物在真空于室溫保持過夜。將殘余物溶解在CH3CN
實(shí)施例14氨基甲酸[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]酯， 化合物80按照J(rèn).Med· Chem. 1989，32 (12)，2548-2554 和 J. Het. Chem. 1998，25，1271 中描述 的方法由化合物14a制得了化合物14d =HPLC 3. 95分鐘。使用Eur. J. Med. Chem. 2001,36 (1)，55-62)中描述的方法將化合物14d轉(zhuǎn)化成化 合物14e。通過英國(guó)專利1399089(1971)中描述的方法，使用二氧化硒將化合物14e氧化， 獲得了化合物 14f =HPLC 3. 78 分鐘；MS(ES)m/z 239 (MF)。向化合物 14f(2. 0g,8. 22mmol)、化合物 14g(l. 18g，8. 22mmol)和 HOBT(1. llg,
8.22mmol)在DMF (15mL)內(nèi)的溶液中加入DCC (1. 69g，8. 22mmol)，將該反應(yīng)攪拌48小時(shí)。過 濾該漿液，把濾液在高度真空下于室溫濃縮。通過從煮沸的CH3CN中研制來純化殘余物，獲 得了化合物 14h(l. 41g)，為淺黃色粉末=HPLC 4. 91 分鐘；MS (ES)m/z 364 (MH_)。向化合物14h(l. 02g，2. 79mmol)在 20mL 1 1 THF/MeOH 內(nèi)的懸浮液中加入 NaBH4 (0. 32g，8. 42mmol)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后用IN HCl (5mL)中止反應(yīng)。在室溫于 減壓下將體積減小約50%，用EtOAc (2X IOmL)萃取該溶液。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水 (IOmL)洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。通過從CH3CN中重結(jié)晶來純化殘余 物，獲得了化合物 14i (0. 70g) =HPLC 4. 18 分鐘；MS (ES)m/z 368 (MH+)。在0°C，向化合物14i (0. 25g，0. 68mmol)在CH2Cl2 (IOmL)內(nèi)的懸浮液中加入化合物 14j (0. llmL,0. 88mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，收集白色固體，用最小體積的CH2Cl2洗滌， 然后在N2/真空下干燥，獲得了 0. 36g化合物14k =HPLC 4. 56分鐘；MS (ES) m/z 554 (MW)。將化合物14k (0. 36g，0. 65mmol)在飽和 K2CO3 水溶液(6mL)和 t_Bu0H(3mL)中的 懸浮液回流2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將該反應(yīng)在室溫減壓濃縮，用IN鹽酸(IOmL) 水溶液處理，并用EtOAc (3X IOmL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌(IOmL)，干燥 (Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了化合物80 (0. 105g) =HPLC 4. 29分鐘；MS (ES)m/z 410 (MF) ；1H NMR(DMS0_d6) δ 6. 16 (s，1H)，7. 38-7. 49 (重疊峰 m，3H)，7. 57-7. 61 (m, 1H)，7. 77-7. 86 (重疊峰m，3H)，7. 97 (s, 1H)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 7Hz)，8. 13 (s, 1H)，8. 22 (d, 1H, J = 2Hz)，10. 02 (s, 1H) · 實(shí)施例15 2- (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3-羥基-N-萘_2_基-丙酰胺，化合物136在-78°C，將化合物8b(1.23g，3. 27mmol)在 1，4_ 二氧雜環(huán)己烷 / 甲醇(1 1， 50mL)中的懸浮液用HCl (氣體)飽和。將該混合物在-20°C保持過夜，然后真空濃縮， 這樣將溫度保持在20°C以下。把殘余物在EtOAc (IOmL)與水(IOmL)之間分配。將有機(jī) 層干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，把所得殘余物從CH3CN重結(jié)晶，獲得了化合物 15a(l. 47g)，為白色粉末:HPLC 4. 31 分鐘。向化合物 15a (0. 23g, 0. 56mmol)在 THF (5mL)內(nèi)的溶液中加入 NaBH4 (0. 043g, 1. 12mmol)、LiCl(0. 048g, 1. 12mmol)和 EtOH (IOmL)。將該反應(yīng)攪拌 90 分鐘，然后用幾滴 IN HCl (水溶液)中止反應(yīng)。將該混合物冷卻至-10°C，并用IOmL IN HCl處理。將該混合物 用EtOAc(4X)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(4X)洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室 溫減壓濃縮，獲得了白色固體。將固體用CH3CN研制，獲得了化合物136(0. 14g)，為雪白色 固體=HPLC 4. 11分鐘；MS (ES) m/z 382 (MH+) ；1H 匪R (DMS0_d6) δ 3. 69-3. 75 (m, 1H)，4. 11-4. 19 (m, 1H)， 4. 33-4. 37 (m, 1H)，5. 17 (t, 1H, J = 5Hz)，7. 37-7. 49 (m, 3H)，7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 76 (s, 1H)，7. 80-7. 88 (m, 3H)，8. 05 (d, 1H, J = 8Hz)，8. 18 (d, 1H, J = 2Hz)，8. 35 (s, 1H)，10. 46 (s, 1H). 實(shí)施例16氨基磺酸2-(5_氯-苯并[b]噻吩-3-基)-2_(萘-2-基氨基甲?；?_乙基酯， 化合物120在0°C，向95% NaH(0. 017g，0. 68mmol)在DMF(2mL)內(nèi)的懸浮液中滴加化合物 136(0. IOg, 0. 26mmol)在DMF(2mL)中的溶液。將該懸浮液在0°C攪拌1小時(shí)，然后加入作 為固體的氨基磺酰氯(0. 067g，0. 58mmol)。在0°C攪拌1小時(shí)后，將該混合物用過量氨基磺 酰氯處理。攪拌過夜后，用水中止反應(yīng)，用Et0Ac(3X5mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗 滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅， 0-40% EtOAc/己烷)，獲得了化合物120 (0. IOg)，為白色泡沫狀物=HPLC 4. 12分鐘；MS(ES)m/z 461 (MH+) ；1HNMR (DMS0_d6) δ 4. 29—4. 34 (m，1H)，4. 65—4. 75 (m，2H)， 7. 39-7. 50 (m, 3H)，7. 57-7. 64 (m, 1H)，7. 81-7. 90 (m, 4H)，8. 09 (d, 1H, J = 8. 5Hz) ,8. 215 (d, 1H, J = 2Hz)，8. 34 (s, 1H)，10. 55 (s, 1H) · 實(shí)施例17[(4-{[1_(萘-2-羰基)_哌啶-4-羰基]氨基}_萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基 甲基]膦酸，化合物8將化合物17a(10g,45. 9mmol)在 Me0H(200mL)中的溶液加到 10 % Pd/C 中，在 40-50psi氫化3. 5小時(shí)。將該混合物過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃縮，將所得材料用 EtOAc研制，獲得了化合物17b，為黑色固體粗產(chǎn)物。將化合物17b (1. 36g，約8. 61mmol)溶 解在DMF(20mL)和TEA(1.32mL，9. 46mmol)中。向該溶液中加入2-(叔丁氧基羰基氧基亞 氨基)-2_苯基乙腈(BOC-ON) (2. 33g，9. 46mmol)，將該反應(yīng)在55°C加熱過夜。將該溶液在 室溫減壓濃縮，并通過硅膠塞過濾。將粗產(chǎn)物與CH2Cl2攪拌并過濾，獲得了 0. 18g化合物 17c =HPLC 2. 68 分鐘；MS(ES)m/z 259 (MH+)。將異哌啶甲酸乙酯，化合物17d(2. 04g, 13. Ommol)和 DIPEA (2. 3mL，13. Ommol)在 IOmL CH2Cl2中的溶液用2-萘甲酰氯，化合物17e (2. 48g，13. Ommol)處理。攪拌1. 5小時(shí) 后，將該混合物依次用IN HCl (2 X IOmL)、飽和Na2CO3 (水溶液)(2 X IOmL)和鹽水(IOmL)洗 滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物溶解在1，4-二氧雜環(huán)己 烷(41mL)中，用LiOH ·Η20(1.638，39πιπιο1)在5mL水中的溶液處理。2小時(shí)后，將該反應(yīng)在 室溫減壓濃縮，把殘余物用IN HCl (水溶液)酸化，用CH2Cl2 (3X IOmL)萃取。將合并的有 機(jī)萃取液用鹽水(IOmL)洗滌，干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了 3. 57g化合 物 17g =HPLC 2. 77 分鐘；MS (ES)m/z 284 (MH+)。
向化合物 17c (0. 18g，0. 70mmol)、化合物 17g (0. 20g，0. 70mmol)和 HOBT (0. 094g， 0. 70mmol)在DMF (8mL)內(nèi)的溶液中加入DCC (0. 14g，0. 70mmol)，將該反應(yīng)攪拌6天。將該 混合物過濾，并在室溫減壓濃縮，把殘余物懸浮在最小體積的CH2Cl2中，并再次過濾。將該 澄清溶液用IN KHSO4 (水溶液)洗滌，將有機(jī)相過濾，依次用飽和Na2CO3 (水溶液)和鹽水 洗滌。然后將有機(jī)相干燥(Na2SO4),過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜 法純化(二氧化硅，0-3% MeOH/CH2Cl2)，獲得了化合物 17h (0. 20g，0. 382mmol)。將 17h 在 TFA(3mL)中的溶液攪拌50分鐘。將該混合物在室溫減壓濃縮，把殘余物懸浮在CH2Cl2中， 用飽和Na2CO3 (2 X 5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減壓濃縮，獲得了 0. 17g化合物 17i。在-78°C，向IOOmL THF禾口 2. 5Mn_BuLi (79. 2mL，0. 198mol)中滴加化合物 17j (50g， 0. 18mol)的溶液。30分鐘后，向該反應(yīng)中鼓泡入二氧化碳達(dá)1小時(shí)，然后將該混合物溫?zé)?至室溫。將該冰浴冷卻的混合物用過量飽和Na2CO3(水溶液)猝滅，在室溫減壓除去揮發(fā)性 溶劑。將所得溶液用Et2O(3X)洗滌，用3N HCl (水溶液)酸化，并用EtOAc (4X)萃取。將 合并的有機(jī)萃取液用水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得 了 32. 59g 化合物 17k =HPLC 3. 06 分鐘，MS (ES)m/z 323 (MH+)。將化合物17k (0. 13g，0. 40mmol)與ImL亞硫酰氯一起攪拌30分鐘，將該混合物在 室溫減壓濃縮。將殘余物用己烷處理，并在室溫再次減壓濃縮。在_78°C將殘余物溶解在 THF (5mL)中，用化合物17i (0. 17g，0. 40mmol)在吡啶(3. 5mL)中的溶液處理。將該溶液在 室溫?cái)嚢柽^夜，然后在室溫減壓濃縮。將殘余物置于CH2Cl2(5mL)中，依次用IN KHSO4(水 溶液)、飽和Na2CO3 (水溶液)(3 X 5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在室溫減 壓濃縮。通過制備平板色譜法純化殘余物(75% EtOAc/己烷)，獲得了 0. Ilg化合物171 HPLC 4. 02 分鐘；MS (ES) m/z 728 (MH+)。通過方法A將化合物171脫乙基化，獲得了化合物8 (0. 063g) =HPLC 3. 91分鐘；MS (ES) m/z 424 {M_ [COCH(I-Naph) P ( = 0) (OH) J ；1H 匪R(DMS0_d6) δ 1. 6-2. 2 (br 重疊峰m，4H)，2. 7-3. 3 (br 重疊峰m，3H)，3. 6-4. 0 (br m, 1H)，4. 45-4. 75 (br m, 1H)，5. 32 (d, 1H, J = 24Hz)，7. 39-7. 60 (重疊峰 m，8H)，7. 79-8. 0 (重疊峰 m，9H)，8. 24 (s, 1H)，8. 31 (d, 1H, J = 7Hz)，8. 38 (d, 1H, J = IOHz)，9. 95 (s, 1H)，10. 6 (s, 1H) · 實(shí)施例18[ (4-氯-1-甲基-IH-吲哚-3-基)-(萘_2_基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合 物63在0°C，向95%氫化鈉(0. 35g，13. 85mmol)在THF (3mL)內(nèi)的攪拌著的混合物中加 入4-氯吲哚化合物18a (0. 35g，6. 59mmol)在THF (3mL)中的溶液，將該混合物攪拌15分 鐘。加入甲基碘(1.03g，7. 26mmol)，將該反應(yīng)攪拌過夜。用飽和NaHCO3 (水溶液)中止該 反應(yīng)，在室溫減壓除去揮發(fā)物，將所得混合物用EtOAc (3 X)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用 鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得了 1. Ilg化合物18b，為 油狀物:HPLC 3. 37分鐘，77%。向化合物18b (1. 09g，6. 59mmol)在CH2Cl2(IOmL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入化 合物18c(1.58g，8. 57mmol)。攪拌過夜后，收集固體，依次用CH2Cl2和Et2O洗滌。將固體 溶解在IN NaOH(水溶液)中，用CH2C12(3X)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干 燥(Na2SO4)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮，獲得了 0. 95g化合物18d，為澄清油狀物 HPLC 1. 18 分鐘，97% ；MS (ES)m/z 223 (MH+)。在0°C，向化合物18b (0. 944g，4. 24mmol)在EtOH(IOmL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加 入甲基碘(0.66g，4.66mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，通過過濾收集固體，依次用EtOH和Et2O洗滌，獲得了 1.46g化合物18e，為白色固體HPLC:1.93分鐘，68%。將化合物18e(l. Og, 2. 74mmol)在亞磷酸三乙酯(8mL)中的混合物回流過夜，在高 度真空下于90°C濃縮。將殘余物溶解在EtOAc中，用水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾(硅藻土)， 并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-l%Me0H/CH2Cl2)，獲 得了 0. 82g 化合物 18f，為油狀物=HPLC 3. 39 分鐘；MS (ES)m/z 316 (MH+)。使用實(shí)施例1中描述的用于將化合物Ic轉(zhuǎn)化成化合物9的方法，包括通過方法A 進(jìn)行脫乙基化，將化合物18f轉(zhuǎn)化成化合物63。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例18所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例19{(5-氯-1_甲基-IH-吲哚-3-基)-[2-(4-氟-苯基)_乙烯基氨基甲?；鵠-甲 基}_膦酸，化合物4使用實(shí)施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物19a。使用實(shí)施例11中描述的方法，制得了化合物4 =HPLC 3. 60分鐘；MS (ES)m/z 423 (MH+)。 實(shí)施例20[(5-氯-1_甲基-IH-吲哚-3-基)_(萘-2-基氨基甲?；?_甲基]-甲基-次 膦酸，化合物1使用實(shí)施例18中描述的方法，用5-氯吲哚代替4-氯吲哚，制得了化合物20a。使用實(shí)施例18中描述的方法，用化合物20a代替化合物18b，制得了化合物20b。使用實(shí)施例1中描述的方法，然后通過方法A進(jìn)行脫乙基化，將化合物20b轉(zhuǎn)化成 化合物 1 :HPLC 3. 77 分鐘，97% ；MS (ES)m/z 427 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例20所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例211-甲基-3-[(萘-2-基氨基甲?；?-膦酰基_甲基]-IH-吲哚_5_甲酸，化合物 56使用實(shí)施例18中描述的方法，制得了化合物21a。在-78°C，向2. 5M己烷中的 n-BuLi (0. 56mL, 1. 40mmol)在 THF(2mL)內(nèi)的溶液中滴加化合物 21a(0. 27g，0. 79mmol) 在THF(ImL)中的溶液。再攪拌45分鐘后，向該混合物中滴加在THF(1.5mL)中的化合物 Id(0. 15g，0.87mmol)。加入完成后，將該溶液在_78°C攪拌2小時(shí)。將該混合物溫?zé)嶂潦?溫，加入過量飽和NaHC03(水溶液)，通過過濾收集固體。將固體洗滌(THF)，并風(fēng)干，獲得 了化合物 21b (0. 12g) =HPLC 3. 77 分鐘。通過方法A將化合物21b (0. 060g, 0. 12mmol)脫乙基化，獲得了化合物 56(0. 042g) =HPLC :3· 19 分鐘；MS(ES)m/z 420 (M-H2O)。 實(shí)施例22[[5-(4_氟-苯基)-1-甲基-IH-吲哚-3-基]_(萘-2-基氨基甲?；?_甲 基]-膦酸，化合物98將通過Synlett Jan. 1994，93的方法制得的化合物22a (0. 27g，0. 75mmol)如實(shí)施 例 18所述甲基化，獲得了 0. 27g化合物 22b =HPLC 3. 65 分鐘，96. 5%;MS (ES)m/z 362 (MH+)。使用實(shí)施例1中描述的方法，然后通過方法A脫乙基化，將化合物22b轉(zhuǎn)化成化合 物 98 =HPLC 4. 46 分鐘；MS (ES) m/z 487 (MF)。 實(shí)施例23[(萘-2-基氨基甲?；?_(I-苯基-IH-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物128將化合物23a(5. 0g,29mmol)、氧化銅(II) (4. 9g,63mmol)、碳酸鉀(5. 0g,36mmol) 和溴苯(30mL)的混合物回流13小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物過濾(淡水硅藻土， dicalite)并在室溫減壓濃縮。將殘余物用己烷研制，獲得了 5. 2g化合物23b，為棕色固體 HPLC 4. 44 分鐘，93% ；MS (ES) m/z 252 (MH+)。在0°C，向氫化鋰鋁(1. 0g,26mmol)在THF(30mL)內(nèi)的懸浮液中加入在THF (25mL) 中的化合物23b (5. 2g,20mmol)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后在0°C用濕潤(rùn)Na2SO4中止反應(yīng)。 將該混合物用THF稀釋，并過濾(淡水硅藻土，dicalite)。將濾液在室溫減壓濃縮，并將殘 余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，25% EtOAc/己烷)，獲得了 2. 7g化合物23c，為白 色固體=HPLC 3. 62 分鐘，99% ；MS (ES)m/z 224 (MH+)。在0°C，向化合物23c在DMF(15mL)和CCl4(4mL)內(nèi)的溶液中加入三苯基膦(3. 4g， 13mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)在室溫減壓濃縮，溶解在EtOAc中，通過短 的硅膠塞(30% EtOAc/ 己烷)，獲得了 1.3g 化合物 23d =HPLC 4. 19 分鐘，91% ；MS(ES)m/ z513 (MH+)。使用實(shí)施例1中描述的方法，用化合物23d代替化合物la，制得了化合物128 HPLC 4. 23 分鐘，83% ；MS (ES) m/z 479 (M+Na)。 實(shí)施例24甲基-{(萘-2-基氨基甲?；?-[2_(4-苯基-哌啶-1-羰基)_苯并[b]噻 吩-3-基]-甲基} _次膦酸，化合物32根據(jù)JACS 1963，6，711-716 和 JACS 1971，93 (12)，2897-2904 中描述的方法制得 了化合物24a。在-78°C,向2. 5M 己烷中的 n-BuLi (8. 5mL，21. 2mmol)和 THF(33mL)的溶液中滴 加化合物24a (3. 52g，18. 4mmol)在THF(33mL)中的溶液。將所得黃色漿液攪拌45分鐘 后，向該混合物中滴加在THF(33mL)中的二碳酸二叔丁酯(4. 14g，19. Ommol)。加入完成 后，讓該溶液到達(dá)室溫，然后用50mL飽和NH4C1 (水溶液)猝滅。分離各層，將水部分用 Et0Ac(2X20mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余 物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-75 % EtOAc/己烷)，獲得了 3. 68g化合物24b HPLC 2. 74 分鐘，90% ；MS (ES)M/Z (MH+) = 292。使用實(shí)施例18中描述的方法，用化合物24b (3. 68g，12. 65mmol)代替化合物18d， 用二乙基甲基膦酸酯代替亞膦酸三乙酯，制得了化合物24c (3. 36g) :HPLC 3. 67分鐘。使用實(shí)施例1中描述的方法，然后通過方法A脫乙基化，將化合物24c(3.36g， 9. 5mmol)轉(zhuǎn)化成化合物 24d(2. 18g) :HPLC 4. 24 分鐘；MS(ES)m/z 524 (MH+)。向化合物24d(2. 18g，4. 17mmol)中加入5mL TEA。50分鐘后，將該混合物在室溫 減壓濃縮，將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-20% MeOH/EtOAc)，獲得了 0. 30g 化合物 24e :HPLC 3. 63 分鐘，91% ；MS (ES)m/z 468 (MH+)。向化合物 24e(0. 20g，0. 43mmol)、化合物 24f (0. 07g，0. 45mmol)和 H0BT (0. 061g, 0. 45mmol)在DMF(2mL)內(nèi)的溶液中加入DCC(0. 093g，0. 45mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合 物過濾，將殘余物懸浮在最小體積的CH2C12中并過濾。將濾液依次用IN HC1(2X)U0% 妝20)3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速 柱色譜法純化(二氧化硅，0-60% EtOAc/庚烷)，獲得了 0. 12g化合物24g :HPLC 4. 44分 鐘；MS(ES)m/z 611 (MH+)。通過方法A將化合物24g (0. 12g，0. 197mmol)脫乙基化，獲得了化合物 32(0. 086g) :HPLC :4. 49 分鐘，92% ；MS (ES)m/z 583 (MH+)。
106 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得c 使用實(shí)施例24所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例25[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_(萘-2-基氨基甲?；?_甲基]-(3-苯基-丙 基)_次膦酸，化合物36根據(jù)JACS 2002，124，9386-9387 和 J. Organomet. Chem 2002，643-644，154-163 中 描述的方法制得了化合物25a。在-78°C，向化合物25a(0. 51g，2. 58mmol)在 THF(lOmL)內(nèi)的溶液中加入 2.5M n-BuLi在己烷中的溶液(1.29mL，3.22mmol)。攪拌30分鐘后，滴加化合物la(0. 225g, 0. 86mmol)在THF(7mL)中的溶液。35分鐘后，用過量飽和NH4C1 (水溶液)中止該反應(yīng)，并 分離各層。將水層用Et0Ac(3X)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過 濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-30% EtOAc/己烷)， 獲得了 0. 070g 化合物 25b :HPLC 3. 93 分鐘，88% ；MS (ES)m/z 379 (MH+)。使用在實(shí)施例1中描述的方法，并通過方法A脫乙基化，將化合物25b轉(zhuǎn)化成化合 物 36 :HPLC 4. 70 分鐘，90% ；MS (ES)m/z 520 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例25所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例263- (2-萘-1-基-2-膦?；?乙?；被?_萘-2-甲酸甲酯，化合物75使用實(shí)施例17中描述的方法，將化合物17k轉(zhuǎn)化成化合物75 :HPLC 4. 13分鐘； MS (ES)m/z 450 (MH+)。其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例26所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例27[ (3-芐基氨基甲?；趸谆鵢萘-2-基氨基甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦 酸，化合物72在0°C，向化合物75(7. 6g，15. 03mmol)在THF(150mL)內(nèi)的懸浮液中滴加1M氫 化二異丁基鋁在甲苯(90mL)中的溶液，并在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)冷卻至0°C，用飽和 NH4C1(水溶液)猝滅，用Et0Ac(2X)萃取。將合并的有機(jī)萃取液過濾(硅藻土)，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(0-3%Me0H/ CH2C12)。將產(chǎn)物從MeOH中重結(jié)晶，獲得了化合物27a(l. 85g)，為固體結(jié)晶:HPLC 3. 66分 鐘；MS (ES)m/z 478 (MH+)。向化合物27a(0. 30g，0. 63mmol)在THF(4mL)內(nèi)的溶液中加入三乙胺(28 yl， 0.20mmol)，然后滴加在THF(2mL)中的異氰酸芐酯(0. 084g，0. 63mmol)。將燒瓶用箔片 包裹，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。再加入異氰酸芐酯(0.042g，0.032mmol)和三乙胺(60 yl， 0. 43mmol)，將該反應(yīng)再攪拌48小時(shí)。將該混合物在室溫減壓濃縮，把殘余物置于CH2C12 中，依次用IN KHS04(水溶液)(2X)、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，然后過濾，并在室溫減壓濃 縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0_3%Me0H/CH2Cl2)，獲得了 0.22g化合 物 27b :HPLC 4. 19 分鐘，95% ；MS (ES)m/z 611 (MH+)。通過方法A將化合物27b (0. 22g，0. 36mmol)脫乙基化，獲得了化合物72 (0. 16g) HPLC 3. 80 分鐘；MS (ES)m/z 555 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得c 使用實(shí)施例27所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 {[3- (2-芐基氨基甲?；鵢乙烯基)_萘-2-基氨基甲?；鵠-萘-1-基-甲基}_膦 酸，化合物109將化合物27a (3. 9g，8. lmmol)在 CHC13 (50mL)中的溶液用活化的 Mn02 (7. 0g， SOmmol)處理，攪拌48小時(shí)。將該混合物過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮。將殘余物用Et20研制，獲得了 3g化合物28a,為淺黃色粉末:HPLC 4. 35分鐘；MS (ES)m/z 476 (MH+)。將化合物28a(1.0g，2.0mmOl)、甲基三苯基亞正膦基乙酸酯(1.5g,4. 5mmol)和 THF(25mL)的溶液回流7小時(shí)，然后在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二 氧化硅，5% MeOH/CH2Cl2)，獲得了 1. 4g 化合物 28b :HPLC 4. 33 分鐘；MS (ES)m/z 531 (MH+)。向化合物28b(1.0g，1.89mmol)在3 1 二氧雜環(huán)己烷_H20(20mL)內(nèi)的溶液中 加入Li0H(0. 18g，7. 50mmol)，將該混合物攪拌3小時(shí)。分離各層，將水層用3N HC1酸化， 用EtOAc反復(fù)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2S04)，并過濾。將濾液在室溫減壓濃縮， 獲得了 0. 52g化合物28c，為白色泡沫狀物HPLC泡沫狀物3. 89分鐘，70% ；MS(ES)m/z 518 (MH+)。將化合物28c (0. 40g)、芐基胺(0. 10g, 0. 93mmol)和 HOBt (0. 104g, 0. 77mmol)在 DMF(5mL)中的溶液用在DMF (lml)中的DCC(0. 16g，0. 77mmol)處理。將該混合物攪拌24小 時(shí)，然后過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃縮。將殘余物置于012(12中，依次用飽和NaHC03(水 溶液)、H20、1N KHS04(水溶液)和吐0洗滌，然后干燥(Na2S04)并過濾。將殘余物通過快速柱 色譜法純化(二氧化硅，5% MeOH/CH2Cl2)，獲得了 0. 22g 化合物 28d :MS (ES)m/z 607 (MH+)。通過方法A，將化合物28d脫乙基化，獲得了化合物109 :HPLC 3. 64分鐘；MS (ES) m/z (MH+) =551。 實(shí)施例29[ (3-環(huán)己基氨基甲基_萘-2-基氨基甲?；?_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物 70向化合物 28a (0. 125g，0. 263mmol)和環(huán)己胺(0. 031g，0. 316mmol)在 DCE(4mL)內(nèi)
的攪拌著的溶液中加入NaB(0Ac)3H(0. lllg，0. 526mmol)和冰醋酸(0. 017g,0. 316mmol)，將
該混合物攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)用3N NaOH處理，并分離各層。將水層用CH2C12 (3X)萃
110取，將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾(硅藻土)，并在室溫減壓濃縮。將殘 余物用IN HC1(水溶液)處理，并收集固體，用水洗滌，并風(fēng)干。將產(chǎn)物溶解在CH3CN中，用 Et20沉淀，并收集固體并用Et20洗滌，獲得了 0. 084g化合物29a :HPLC 3. 27分鐘；MS(ES) m/z 559 (MH+)。通過用方法A脫乙基化，由化合物29a(0. 079g)制得了化合物70。將該粗產(chǎn)物溶 解在1 1 CH2C12/TFA中并濃縮。將殘余物與Et20—起攪拌，收集固體并用Et20洗滌，獲 得了化合物 70 (0. 046g) :HPLC 2. 91 分鐘；MS (ES)m/z 503 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得c 使用實(shí)施例29所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例30{[3-({甲基-[1_(萘-2-羰基)_哌啶-4-基]-氨基}_甲基)_萘-2-基氨基甲 酰基]-萘-1-基-甲基} _膦酸，化合物102使用實(shí)施例29的方法，用(4-甲基氨基-哌啶-1-基)_萘-2-基-甲酮代替環(huán) 己胺，制得了化合物 102 :HPLC 3. 12 分鐘；MS (ES)m/z 672 (MH+)。實(shí)施例31({3-[(l-苯甲?；?哌啶-4-基氨基)_甲基]-萘-2-基氨基甲酰基}_萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物44使用實(shí)施例29的方法，用(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮代替環(huán)己胺，制得 了化合物 44 =HPLC 2. 84 分鐘；MS (ES) m/z608 (MH+)。實(shí)施例32({3- [4- (6-氯-2-氧代_2，3_ 二氫-苯并咪唑基)_哌啶羰基]-萘_2_基 氨基甲?；鶀 _萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物60使用實(shí)施例17的方法，將化合物17k轉(zhuǎn)化成化合物32a。向化合物32a (9. 02g, 17. 9mmol)在1，4_ 二氧雜環(huán)己烷(200mL)內(nèi)的懸浮液中加 入LiOH · H2O (2. 25g，53. 6mmol)在水(25mL)中的混合物。將該混合物攪拌4. 5小時(shí)，然 后在室溫減壓濃縮。將殘余物在INHCl與EtOAc之間分配，將水部分用EtOAc (5 X)萃取。 將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并在室溫減壓濃縮。將該固體懸浮 在MeOH中，收集，用MeOH洗滌，在N2/真空下干燥，獲得了 6. 87g化合物32b，為白色粉末 HPLC 3. 99 分鐘。將化合物32b (2. 85g，9. 79mmol)和過量亞硫酰氯的混合物攪拌直至溶液變澄清。 將該溶液在室溫減壓濃縮，并將殘余物置于己烷中，在室溫減壓濃縮。將殘余物與CH3CN — 起攪拌，收集固體，在N2/真空下干燥，獲得了 2. 45g化合物32c =HPLC 4. 10分鐘，87%。將化合物32c(0. 31g，0. 66mmol)、化合物 32d(0. 33g，1. 311mmol ;J. Med. Chem. 1987, 30 (5), 814-819)在CH3CN(15mL)中的混合物回流1小時(shí)。將該混合物冷卻至 室溫，過濾，并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-3% MeOH/ CH2Cl2)，獲得了 0. 38g 化合物 32e =HPLC 3. 98 分鐘。通過方法A將化合物32e (0. 18g,0. 25mmol)脫乙基化，獲得了化合物60 (0. 14g) HPLC 3. 65 分鐘；MS (ES)m/z 669 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例32所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例33({3-[甲基-(4-苯基-環(huán)己-3-烯基)_氨基甲?；鵠-萘-2-基氨基甲酰 基}_萘-1-基-甲基)_膦酸，化合物46向化合物 33a (0. 68g，3. 96mmol ;Syn. Comm. 1994，24(6)，799-808)和 2mL 2M 在THF(6mL)中的甲基胺溶液的攪拌著的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1. 30g， 5. 94mmol)，然后加入冰醋酸(0. 24g，3. 96mmol)。攪拌2. 5小時(shí)后，將該混合物用水處理， 用CH2Cl2 (3 X)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4),過濾(硅藻土)并在室溫減壓濃 縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-10%Me0H/CH2Cl2)，獲得了 0.25g化合 物33b，為淺棕色粘性固體=HPLC 1. 91分鐘；MS (ES)m/z 188 (MH+)。使用實(shí)施例32中描述的方法，將化合物33b轉(zhuǎn)化成化合物46 =HPLC 3. 97分鐘； MS (ES) m/z 605 (MH+)。 實(shí)施例34[ (3-芐基氨基甲酰基_萘-2-基氨基甲?；?_萘-1-基-甲基]_膦酸，化合物 119
通過標(biāo)準(zhǔn)B0P-CI/TEA偶聯(lián)以及用方法A脫乙基化，由化合物32b制得了化合物 119 =HPLC 3. 81 分鐘，90% ；MS (ES)m/z 525 (MH+)。實(shí)施例35[ (5-溴-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲酰基)_甲基]_膦酸，化合物 23通過J.Med. Chem 1998，41，4486-4491中描述的方法制得了化合物35a(6_溴苯 并噻吩)。通過上面引用的參考文獻(xiàn)中描述的方法將化合物35a(3. 45g，16. 2mmol)轉(zhuǎn)化成 3. 68g化合物35b的粗產(chǎn)物=HPLC 4. 14分鐘，53% 0按照實(shí)施例1的用于將化合物Ic轉(zhuǎn)化成化合物9的方法，將化合物35b轉(zhuǎn)化成化 合物 23 ；HPLC 4. 53 分鐘；MS (ES) m/z 475 (MH)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例35所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例36 [ (5-苯基-苯并[b]噻吩-3-基)-(萘-2-基氨基甲?；?_甲基]-膦酸，化合 物71 在氬氣下，向熱槍干燥的燒瓶中依次加入甲苯(15mL)、化合物35a(0.33g， 0. 91mmol)和四-三苯基膦Pd(O) (0. 053g，0. 046mmol)。攪拌30分鐘后，將該混合物用苯 基硼酸，化合物36a (0. 17g，1. 36mmol)在EtOH(5mL)中的溶液處理，然后用飽和NaHCO3 (水 溶液)(7.5mL)處理?；亓?小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫，用鹽水(15mL)處理。分離各 層，將水部分用EtOAc (3X)萃取，并將合并的有機(jī)萃取液依次用0. INNaOH(水溶液)(3X)、 鹽水洗滌，干燥(Na2SO4),過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化(二 氧化硅,0-3% MeOH/CH2Cl2)，獲得了 0. 27g 化合物 36b =HPLC 3. 91 分鐘，95% ；MS (ES)m/z 361 (MH+) ο
按照實(shí)施例35的用于將化合物35a轉(zhuǎn)化成化合物35b的方法，將化合物36b轉(zhuǎn)化 成化合物36c。按照實(shí)施例1以及方法A的用于將化合物Ic轉(zhuǎn)化成化合物9的方法，將化合物 36c 轉(zhuǎn)化成化合物 71 =HPLC 4. 84 分鐘；MS (ES) m/z 572 (MH)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例36所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例37[(萘-2-基氨基甲?；?_(1-苯基-IH-吲哚-3-基)-甲基]-膦酸，化合物82通過JOC 2001,66 (23), 7729-7737中描述的方法制得了 N-苯基吲哚化合物37a。使用實(shí)施例18中描述的方法，用化合物37a代替化合物18b，制得了化合物82 HPLC 4. 04 分鐘；MS (ES) m/z 457 (MH+)。 實(shí)施例38[ (3-芐氧基-萘-2-基氨基甲酰基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物122使用實(shí)施例17中描述的方法，用化合物38a(0. 30g, 1. 89mmol)代替化合物17i，制 得了化合物 38b(0. 38g) :HPLC :3· 85 分鐘，95% ；MS(ES)m/z 464(MH+) 使用JACS 1998，110(14)，4789 中描述的方法，將化合物3813(0.228，0.4811111101)轉(zhuǎn) 化成化合物 38c (0. 16g) =HPLC :4· 43 分鐘，98%。通過方法A將化合物38c (0. 14g，0. 25mmol)脫乙基化，獲得了化合物 122(0. 114g) =HPLC :4· 08 分鐘；MS (ES) m/z498 (MH+)。
其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例38所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例39[萘-1-基-(3-苯基氨基甲?；趸?萘-2-基-氨基甲?；?_甲基]_膦酸， 化合物95使用實(shí)施例27中描述的方法，用化合物38b(0. 19g，0. 41mmol)代替化合物27a 以及用異氰酸苯酯代替異氰酸芐酯，制得了化合物39a(0. 18g) :HPLC:4.30分鐘，95% ； MS (ES) m/z 583 (ΜΗ+)。通過方法A將化合物39a (0. 18g，0. 31mmol)脫乙基化，獲得了化合物95(0. 12g) HPLC 4. 16 分鐘；MS (ES) m/z 527 (MH+)。 實(shí)施例40[(3-{[1-(萘-2-羰基)_哌啶-4-羰基]-氨基}_萘-2-基氨基甲酰 基)_萘-1-基-甲基]-膦酸，化合物141通過JACS 1993，115 (4) ,1321-1329中描述的方法合成了化合物40a。使用實(shí)施例17中描述的方法，用化合物40a (0.80g，3. llmmol)代替化合物17c，制 得了化合物 40b (0. 53g) =HPLC :4· 20 分鐘。將化合物40b (0. 28g，0. 50mmol)溶解在TFA (ImL)中，靜置30分鐘。將該溶液在室溫減壓濃縮，獲得了 0. 47g化合物40c，為4. 2TFA溶劑化物HPLC 3. 40分鐘；MS (ES)m/z 463 (MH+)。向化合物 40c (0. 47g)、二異丙基胺(0. 37mL，2. Immo 1)、HOBt (0. 068g，0. 50mmol) 和 Boc-異哌啶甲酸(0. 115g,0. 50mmol)在 CH2Cl2 (5mL)內(nèi)的溶液中加入 DCC (0. 103g， 0. 50mmol)。攪拌72小時(shí)后，將該混合物用CH2Cl2稀釋并過濾。將濾液依次用IN KHSO4, 飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4),過濾并在室溫減壓濃縮。將殘余 物從CH3CN中結(jié)晶，獲得了 0. 14g化合物40d，為白色固體HPLC 4. 08分鐘；MS (ES)m/z 674 (MH+)。將化合物40d(0. 14g，0. 21mmol)與TFA(ImL) —起攪拌45分鐘，然后濃縮。將殘 余物溶解在含有DIPEA(0.21mL，1.2mmOl)的CH2Cl2 (5mL)中。向該混合物中加入2-萘甲酰 氯(0.04g，0. 21mmol)，將該反應(yīng)攪拌20分鐘。將該混合物依次用IN KHSO4 (水溶液)、飽 和NaHCO3 (水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在室溫減壓濃縮，獲得了 0. 15g 化合物40e，為白色固體=HPLC 4. 01分鐘。通過方法A將化合物40e脫乙基化，獲得了化合物141 =HPLC 3. 75分鐘；MS (ES) m/z 672 (ΜΗ+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例41[2- (2-萘-1-基-2-膦酰基-乙?；被?_萘基氧基]_乙酸甲酯，化合物
使用實(shí)施例38中描述的用于將化合物38a轉(zhuǎn)化成38c的方法，用溴乙酸甲酯代替 芐基溴，將化合物41a反應(yīng)，獲得了化合物41b。通過方法A將化合物41b脫乙基化，獲得了化合物134 =HPLC 4. 23分鐘；MS (ES) m/z 498 (MH+)。 實(shí)施例42(萘-1-基-{1-[2-氧代-2- (4-苯基-哌啶基)-乙氧基]-萘_2_基氨基甲 ?；鶀_甲基)_膦酸，化合物114使用實(shí)施例32中描述的用于將化合物32a皂化成32b的方法，將化合物 41b (1. Olg, 1. 89mmol)轉(zhuǎn)化成化合物 42a (1. 12g) =HPLC :3· 78 分鐘；MS (ES)m/z 522 (MH+)。使用實(shí)施例24中描述的方法，用化合物42a (0. 25g，0. 48mmol)代替化合物24e，制 得了化合物 42b(0. 27g) :HPLC :4· 54 分鐘，97% ；MS (ES)m/z 665 (MH+)。通過方法A將化合物42b (0. 15g，0. 23mmol)脫乙基化，制得了化合物 114(0. 096g) =HPLC :4· 19 分鐘；MS(ES)m/z 609 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例40所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 實(shí)施例43
([ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (4-羥基-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基}-甲基-膦酸，化合物66通過方法A將如實(shí)施例11所述制得的化合物43a (0. 100g,0. 192mm)脫乙基化， 將粗產(chǎn)物溶解在5mL甲醇中，用0. 210g KOH處理。將該混合物攪拌7. 5小時(shí)，然后用IN HCl (水溶液)酸化，在室溫減壓濃縮，通過反相HPLC純化(12-90% MeCN/H20)，獲得了 0. 014g 化合物 66，為灰色粉末=HPLC 3. 04 分鐘；77% ；MS (ES)m/z 422 (MH)。 實(shí)施例44{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (2-羥基-苯基)_乙烯基氨基甲?；鵠-甲 基}_甲基-次膦酸，化合物149將化合物44a (0. 29g，0. 63mmol ；根據(jù)實(shí)施例6制得的)在含有5mL IN NaOH(水溶 液)的15mL甲醇中的溶液攪拌25分鐘。將該溶液減壓濃縮，將殘余物懸浮在IN HCl (水 溶液)中，攪拌1小時(shí)。收集固體，依次用IN HCl和水洗滌，然后在氮?dú)饬飨赂稍?，獲得了 0. 23g 化合物 149，為淺黃色粉末:HPLC 3. 71 分鐘；MS (ES)m/z 422 (MH+)。 實(shí)施例45[ [2- (2-氨基-苯基)-乙烯基氨基甲?；鵠_ (5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-甲 基]-甲基-次膦酸，化合物151通過實(shí)施例10的方法將化合物45a(根據(jù)實(shí)施例6制得的)轉(zhuǎn)化成化合物45b。 根據(jù)方法A將化合物45b脫乙基化，通過用IN HCl (水溶液)研制來純化，獲得了化合物 151 =HPLC 2. 78 分鐘；MS (ES)m/z421 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例45所述的方法，制得了下列化合物，不用進(jìn)一步純化 {(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2- (2-脲基-苯基)_乙烯基氨基甲?；鵠-甲 基}_甲基-次膦酸，化合物158向化合物45b (0. 14g，0. 31mmol)、乙酸(0. 4mL)和水(1. 6mL)的懸浮液中加入5倍 過量氰酸鈉。將該反應(yīng)在60°C攪拌1小時(shí)，收集粗產(chǎn)物，用水洗滌，在氮?dú)饬飨赂稍?，通過 方法A脫乙基化。將產(chǎn)物通過反相HPLC純化(25-90% MeCN/H20)，獲得了 0. 026g化合物 158，為白色粉末=HPLC 3. 22分鐘；MS (ES)m/z 464 (MH+)，禾口 0. 037g化合物159，為白色粉 末HPLC 3. 46 分鐘；MS (ES)m/z 507 (MH+)。 實(shí)施例47(萘-1-基-苯乙烯基氨基甲酰基-甲基)_膦酸二二乙基氨基甲?；谆?，化合物180向化合物 37(0. 21g，0. 53mmol)和 N，N-二乙基 _2_ 羥基乙酰胺(0. 15g, 1. 17mmol) 在吡啶(5mL)內(nèi)的溶液中加入1-(均三苯-2-磺?；?-3_硝基-1，2，4-三唑(MSNT ；0. 47g， 1. 59mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。將該反應(yīng)減壓濃縮，把殘余物置于EtOAc中。 將該溶液依次用IN KHSO4 (水溶液)、飽和NaHCO3 (水溶液)和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)， 并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，0-30%丙酮/庚烷)，獲得了 0. 07g 化合物 180，為黃色固體:HPLC 3. 88 分鐘；MS (ES)m/z 594 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例47所述的方法，制得了下列化合物 實(shí)施例482-萘-1-基-2-(2_氧代-2/5-[1，3，2] 二氧雜磷雜環(huán)己烷_2_基)_Ν_苯乙烯 基-乙酰胺，化合物178使用實(shí)施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物37(0. 10g，0. 27mmol)、1， 3_ 丙二醇(0. 02g,0. 27mmol)和 MSNT(0. 48g，1. 62mmol)生成了 0. Olg 化合物 178，為白色 粉末HPLC 3. 52 分鐘；MS(ES)m/z408(MH+)。其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例48所述的方法，制得了下列化合物 實(shí)施例49{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙烯基氨基甲?；鵠-甲 基}_甲基-次膦酸二乙基氨基甲?；谆?，化合物185使用實(shí)施例47中描述的方法，在吡啶(5ml)中，化合物17(0. 25g，0. 57mmol)、N，N-二乙基-2-羥基乙酰胺(0. 37g,2. 86mmol)和 MSNT (0. 25g,0. 86mmol)生成了 0. 14g 化合物185，為白色粉末(約3 1非對(duì)映體混合物)。HPLC 4. 03分鐘(24% )，4. 11分鐘 (76% ) ;MS(ES)m/z555(MH+)。其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。 使用實(shí)施例49所述的方法，制得了下列化合物 實(shí)施例50{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙烯基氨基甲酰基]-甲 基} _甲基-次膦酸2-氨基-乙基酯，化合物184使用實(shí)施例47中描述的方法，在吡啶(5mL)中，化合物17 (0. 27g，0. 61mmol)、 N-Boc-乙醇胺(0. llg，0. 67mmol)和 MSNT (0. 54g, 1. 83mmol)生成了 0. 27g 化合物 50a，為白 色粉末(約2 1非對(duì)映體混合物)。HPLC 4. 17分鐘(22% )，4· 20分鐘(46% ) ；MS (ES) m/z 585 (MH+)。將化合物50a (0. 27g，0. 46mmol)在3mL TFA中的溶液攪拌30分鐘，然后減壓濃 縮。通過反相HPLC純化殘余物(30-90% MeCN/H20)，獲得了 0. 12g化合物184，為白色粉末 (TFA 鹽；1H NMR 表明約 1 1 非對(duì)映體混合物)；HPLC 3. 17 分鐘；MS (ES)m/z 485 (MH+)。 實(shí)施例512，2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙 烯基氨基甲?；鵠-甲基}-(2，2_ 二甲基-丙?；趸籽趸?-膦?；趸谆ィ?物186和2，2_ 二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3，4_ 二氟-苯基)_乙 烯基氨基甲?；鵠-甲基}_羥基-膦酰基氧基甲基酯，化合物187將化合物2 (0. 25g，0. 56mmol)、三乙胺(0. 3ImL, 2. 24mmol)和新戊酸氯甲酯 (0. 32ml, 2. 24g)在DMF(2ml)中的溶液于60°C加熱2. 5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，并 減壓濃縮。粗產(chǎn)物混合物經(jīng)反相HPLC(37. 5-90% MeCN/H20)獲得了 0. 035g化合物186，為白色粉末；HPLC 4. 77分鐘；MS (ES) m/z 672 (MH+)，和0. 16g化合物187，其通過將化合物
186的甲醇溶液用1當(dāng)量三_(羥基甲基)甲基胺處理而被轉(zhuǎn)化成它的氨丁三醇鹽。將該混
合物減壓濃縮，獲得了化合物187的氨丁三醇鹽，為白色粉末HPLC 5. 13分鐘；MS(ES)m/z
558 (MH+)。 其它本發(fā)明化合物可通過改變所用的原料、試劑和條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得。
使用實(shí)施例51所述的方法，制得了下列化合物 使用實(shí)施例51的方法，用化合物37代替化合物2，制得了下列化合物 使用實(shí)施例51的方法，用化合物17代替化合物2，制得了下列化合物
下列化合物可通過使用實(shí)施例6的方法，然后使用實(shí)施例51的方法，并且改變所 用的原料、試劑和條件而由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得化合物210，211，212，213，214，215，216， 217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，316，317，318，319，320，321，322，和 323。下列化合物可通過使用實(shí)施例11的方法，然后使用實(shí)施例51的方法，并且改變所 用的原料、試劑和條件而由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得化合物228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242， 243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261， 262，263，282，283，284，285，286，287，288，289，290，291，292，293，294，295，296，297，298， 299，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339，348，349， 350, 351, 352, 353, 354,^P 355。實(shí)施例522-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-N-[2-(3，4-二氟-苯基)_ 乙烯基]-2-(2-氧 代-2 λ5-[1，3，2] 二氧雜磷雜環(huán)己烷-2-基)-乙酰胺，化合物189將化合物la(l. 75g，6. 69mmol)和化合物 52a (根據(jù) JACS 1969，91 (24)，6838-6841 制得的；1.36g，10. (Mmmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混 合物減壓濃縮，并將殘余物通過快速柱色譜法純化(二氧化硅；0-30%丙酮/庚烷)，獲得 7 1. Og 化合物 52b，為粘稠油狀物:HPLC 3. 03 分鐘；MS (ES)m/z 303 (MH+)。通過實(shí)施例1的方法，由化合物52b (0. 51g，1. 69mmol)制得了 0. 28g化合物189 HPLC 3. 96 分鐘；MS (ES)m/z 484 (MH+)。 下列化合物可通過使用實(shí)施例52的方法，并且改變所用的原料、試劑和條件而由本領(lǐng)域技術(shù)人員制得
化合物264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278， 279，280，281，340，341，342，343，344，345，346，和 347。牛物實(shí)驗(yàn)實(shí)施例本發(fā)明化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，尤其是作為胃促胰酶抑制劑用于治療炎 性或絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的用途可按本文中所述方法測(cè)定。實(shí)施例1酶催化水解試驗(yàn)使用人皮膚胃促胰酶(CortexBiochem)、顯色底物(Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem)在水緩沖液(450mM Tris, 1800mM NaCl, ρΗ 8.0)和微量板讀出器(Molecular Devices)，通過分光光度法測(cè)量酶催化水解速度。通過固定酶和底物濃度(IOnM酶，0. 7mM 底物)，和改變抑制劑濃度進(jìn)行IC50實(shí)驗(yàn)。加入酶后，有和無抑制劑存在下，在37°C保持30 分鐘，用軟件程序Softmax (Molecular Devices)監(jiān)測(cè)405nM處的吸光度變化。通過對(duì)比不 含抑制劑和含抑制劑樣品的初始反應(yīng)斜率，來計(jì)算抑制百分率。用四參數(shù)擬合對(duì)數(shù)模型測(cè) 定IC5tl值。術(shù)語“NT”表示未測(cè)試化合物。表VI總結(jié)了本發(fā)明化合物抑制胃促胰酶的試驗(yàn)結(jié)果表 VI
實(shí)施例2
在哮喘綿羊模型中的抗哮喘作用在經(jīng)確證的豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原誘發(fā)的清醒綿羊哮喘反應(yīng)模型中，評(píng)價(jià)化 合物17治療哮喘的效力(AbrahanuW.M.，在過敏綿羊中過敏原誘發(fā)的早期和晚期氣道反應(yīng) 和抗原誘發(fā)的氣道高反應(yīng)藥理學(xué)，Pulmonary Pharmacology, 1989，2，33-40)。實(shí)驗(yàn)方案在抗原激發(fā)前，由歷史對(duì)照響應(yīng)得到卡巴膽堿氣霧劑的基線(BSL)劑量響應(yīng)曲 線。得到比肺阻力(SRJ基線值，然后在抗原激發(fā)前，在特定的時(shí)間給予綿羊一特定量(mg) 測(cè)試化合物，測(cè)試化合物作為吸入的氣霧劑或口服劑量。得到給藥后的測(cè)量值，然后用 豬蛔蟲(Ascarissuum)抗原激發(fā)綿羊。激發(fā)后，立即測(cè)量，隨后1_6小時(shí)，每小時(shí)測(cè)一次，從
6/2 -8小時(shí)，每半小時(shí)測(cè)量一次，得到SRL測(cè)量值。激發(fā)24小時(shí)后得到SRL的測(cè)量值，隨后
用卡巴膽堿進(jìn)行24小時(shí)后激發(fā)，測(cè)量氣道高反應(yīng)性。將化合物17作為氣霧劑以4. 5mg/劑(約0. lmg/Kg/劑，基于45Kg綿羊計(jì))在連 續(xù)3天內(nèi)以每日兩次(BID)給藥，然后在第4天于抗原激發(fā)0. 5小時(shí)之前給予一份劑量。在 0時(shí)間點(diǎn)給予豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原激發(fā)。將化合物17作為口服溶液以15mg/Kg/劑在連續(xù)3天內(nèi)以每日兩次(BID)給藥，然 后在第4天于抗原激發(fā)2小時(shí)之前給予一份劑量。在0時(shí)間點(diǎn)給予豬蛔蟲(Ascaris suum) 抗原激發(fā)。圖1表明，氣霧劑給藥后，早期(抗原激發(fā)后0-2小時(shí))氣道響應(yīng)沒有改變，而晚 期(抗原激發(fā)后6-8小時(shí))氣道響應(yīng)完全被阻斷(η = 2只綿羊/組)。圖2表明，在抗原激發(fā)后24小時(shí)用卡巴膽堿激發(fā)，測(cè)量的延遲的氣道高反應(yīng)性也 完全被作為氣霧劑給藥的化合物阻斷。圖3表明，口服給藥后，早期(抗原激發(fā)后0-2小時(shí))氣道響應(yīng)沒有改變，而晚期 (抗原激發(fā)后6-8小時(shí))氣道響應(yīng)完全被阻斷(η = 2只綿羊/組)。圖4表明，在抗原激發(fā)后24小時(shí)用卡巴膽堿激發(fā)，測(cè)量的延遲的氣道高反應(yīng)性也 完全被口服給藥的化合物阻斷。實(shí)施例3用于評(píng)估口服吸收潛在過程概況的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)將250_300g重的雄性Sprague Dawley大鼠禁食過夜，然后通過口服管飼法以 15mg/kg的水平給予化合物。將化合物在20%羥基- β -環(huán)葡聚糖中配制。在給藥后0. 5,1. 0和2. 0小時(shí)，通過眼窩竇穿刺將血樣(0. 5mL)收集到鋰肝素化 管中。將血樣以2000rpm離心約3分鐘以除去細(xì)胞，然后將約200 μ L血漿上清液轉(zhuǎn)移到干 凈的瓶中，冷凍，之后置于干冰上，并交付給SFBC Analytical Labs, Inc.以用于分析。如下所述制備血漿樣本。將含有1 μ M內(nèi)標(biāo)的200微升乙腈加到100 μ L血漿中以 沉淀出蛋白。將樣本以5000g離心5分鐘，取出上清液，通過LC-MS進(jìn)行分析。加入200微 升水以調(diào)節(jié)樣本溶劑強(qiáng)度和防止峰分裂。通過將適當(dāng)體積的貯備液直接加到血漿中并同樣 處理以收集血漿樣本來制備校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物。制備0. 1-10 μ M范圍的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品來定量分析。 對(duì)于每一候選藥物和內(nèi)標(biāo)，使用特征離子的MRM(多反應(yīng)監(jiān)測(cè))檢測(cè)來進(jìn)行LC-MS分析。PK 數(shù)據(jù)(N = 2)
雖然前述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原則，并提供實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，但可理解本 發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、改變和/或修改，這類變化、改變和/或修改在權(quán)利要求 書及其等同權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
式(I)化合物及其可藥用鹽式(I)其中R1選自氫和C1-4烷基；選自芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基、當(dāng)n是0并且R2或R3當(dāng)中有一個(gè)是苯基時(shí)的環(huán)丙基和苯并稠合的環(huán)烷基，并且環(huán)A任選被R2和R3取代；R2是1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、甲氧基、C2-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；此外，當(dāng)環(huán)A是雜芳基或苯并稠合的雜環(huán)基時(shí)，R2任選是氧代基；并且其中R2的任何含有芳基的取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；并且其中R2的任何上述含有C1-6烷基或C2-6烷氧基的取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR11R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素和羥基；其中R11和R12獨(dú)立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基或-NR15R16取代的C1-6烷基；或芳基；R15和R16是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-OCF3、-OCH2(C2-6)鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、-NHC(＝O)Cy、-N(C1-6烷基)C(＝O)Cy、-(NC(＝O))2NH2、-C(＝O)C1-4烷氧基、-C(＝O)NR17R18、-C(＝O)NH環(huán)烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)環(huán)烷基、-C(＝O)NHCy、-C(＝O)N(C1-6烷基)Cy、-C(＝O)Cy、-OC(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)NR19R20、-C(＝O)O芳基、-C(＝O)O雜芳基、-CO2H、脲基、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜芳氧基和芳氧基；其中R3的任何上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH(環(huán)烷基)、-N(C1-6烷基)(環(huán)烷基)、-NHCy、-N(C1-6烷基)Cy、芳基、雜芳基、羥基、鹵素、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR25R26、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)Cy；其中所述R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中C1-6烷基任選被下列基團(tuán)取代羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基；并且R17和R18、R19和R20、R21和R22、R23和R24以及R25和R26任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷基C(＝O)C1-6烷基、-C1-6烷基C(＝O)C1-6烷氧基、C1-6烷基C(＝O)芳基、-C(＝O)(C1-6)烷基、-C(＝O)(C1-6)烷氧基、-C(＝O)芳基、-SO2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中Cy的任何含有芳基的取代基的芳基部分任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、羥基、NH2、NH(C1-6烷基)和-N(C1-6)二烷基；并且其中雜環(huán)基任選被芳基、1-3個(gè)鹵素原子或1-3個(gè)氧代基取代基取代；并且雜環(huán)基任選與所述Cy螺稠合；并且其中R3的C1-6鏈烯基和C1-6炔基取代基任選被芳基或-C(＝O)NR27R28取代；其中所述R27和R28獨(dú)立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R27和R28任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；其中R3的芳基、雜芳基和環(huán)烷基取代基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自R14的取代基取代；其中R14獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；并且R14的任一上述含有C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代-NR29R30、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素原子或羥基；其中R29和R30獨(dú)立地為氫；任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代的C1-6烷基；或芳基；并且R29和R30任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；n是0或1；W是O或S；X是氫或C1-3烷基；Y獨(dú)立地選自被-OSO2NH2或羥基取代的C1-6烷基；SO3H、CO2H、雜芳基、-OC(＝O)NH2和P(＝O)OR5R6，條件是當(dāng)Y是CO2H時(shí)，A和Z必須都是二環(huán)環(huán)系；R5選自氫；任選被下列基團(tuán)取代的C1-6烷基NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個(gè)鹵素或羥基；和任選被下列基團(tuán)取代的芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當(dāng)R6是C1-8烷氧基時(shí)，R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是OH，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不是被二(C1-6)烷基氨基-羰基取代的C1-6烷基；并且條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，R5不是被C1-6烷基羰基硫基取代的C1-6烷基；R6選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、雜芳基、芳基和羥基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基和C2-8鏈烯基任選被選自下列的取代基取代C1-6烷氧基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基硫基、C1-6烷氧基羰基氧基、(C1-6)烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、1-3個(gè)鹵素原子和羥基；并且當(dāng)R6是C1-8烷基時(shí)，所述C1-8烷基任選被1-4個(gè)另外的鹵素原子取代，使得1-3個(gè)鹵素原子任選是氯，并且1-7個(gè)鹵素原子任選是氟；其中R6的雜芳基和芳基取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基和硝基；Z是選自下列的7-15元單環(huán)或多環(huán)環(huán)系芳基、雜芳基、苯并稠合的雜環(huán)基或苯并稠合的環(huán)烷基，所述環(huán)系任選被R4取代；R4是1-3個(gè)選自下列的取代基C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、鹵素、-C(＝O)Cy、-C(＝O)NR31R32、芳基、-CO2H、氧代基和氰基；其中所述C1-6烷基、C1-6鏈烯基和C1-6烷氧基任選被-NR33R34、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、1-3個(gè)鹵素原子或羥基取代；并且芳基和雜芳基分別任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、-NH2、-NH(C1-6)烷基、-N(C1-6)二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、1-3個(gè)鹵素原子、羥基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基的取代基，其中烷基任選被羥基、芳基、-C(＝O)C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)或-N(C1-6)二烷基取代；并且R31和R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。FSA00000046632100011.tif,FSA00000046632100012.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 獨(dú)立地選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，所述 基團(tuán)任選被R2和R3取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 是下式所示的二環(huán)環(huán)系 其中所述a、2的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中a2是芳族的。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)n等于0時(shí)， 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當(dāng)n等于1時(shí)，A選 自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)n等于0時(shí)， 選自萘基和苯并噻唑基；當(dāng)n等于1時(shí)，A選自苯基、吡啶-2-基和吡啶-3-基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、甲氧基、 C2_6烷氧基、-M^MKCh烷基)、-則(^6) 二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基；其中(V6 烷基和C2_6烷氧基任選被選自-NR"R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素和羥基的取代基取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_4烷 氧基、羥基、鹵素和-NH2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Ci_4烷基、鹵素或-NH2。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、C2_6 鏈烯基、烷氧基、-OCH2 (C2_6)鏈烯基、NH2、-MKC^ 烷基)、-Mc^) 二烷基、-NHC( = 0) Cy、-N ((V6 烷基)C ( = 0) Cy、-C ( = 0) 烷氧基、-C ( = 0) NR17R18、-C ( = 0) NH 環(huán)烷基、-C (= 0) N(Ch 烷基)環(huán)烷基、_C ( = 0) NHCy、_C ( = 0) N(。烷基)Cy、-C ( = 0) Cy、_0C ( = 0) NR19R2°、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳基和芳氧基；其中所述烷基和烷氧基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH環(huán)烷基、-N (CV6烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N 烷基) Cy、芳基、雜芳基、鹵素、_C( = 0)NR23R24、-0C( = 0)NR25R26、-C( = 0)沁_(dá)4)烷氧基和 _C(= 0)Cy ；其中所述鏈烯基任選在末端碳上被芳基和_C( = 0)NR27R28取代；并且其中所述芳基 和環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自R14的取代基取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基(V6烷基、Cm烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-C ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 環(huán)烷基、_C ( = 0) N 烷基)環(huán)烷 基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個(gè)氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自R14的取代基取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基三氟甲基；任選 被1-3個(gè)氟原子取代的烷氧基；-NH2 ；-NHC( = 0)Cy ；或鹵素。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是NHC(= 0乂7，且〔7為哌啶基；其中所述哌啶基被 選自下列的取代基取代而_4烷基、Ch烷基C ( = 0) (V4烷基、-cv4烷基C ( = 0) 烷氧基、 Ch 烷基 C( = 0)芳基、_C( = 0) (CH)烷基、_C( = 0) (CH)烷氧基、_C( = 0)芳基、_S02 芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中所述芳基和Ci_4烷基c( = o)芳基、-c( = 0)芳基和-so2 芳基的芳基部分任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基、Ci_4烷氧基、鹵素、 羥基、NH2、NH(C1_6烷基)和-N(Ch) 二烷基；并且其中所述雜環(huán)基任選被芳基、1-3個(gè)鹵素 原子或1個(gè)氧代基取代基取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是三氟甲基、1-2個(gè)氟原子、氯、甲氧基、三氟甲氧基或 外，當(dāng)A是萘基且n等于0時(shí)，則R3是(4-{[1-(萘-2-基-羰基)-哌啶-4-基-羰基]-氨基}_萘-2-基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫或烷基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立地選自。烷基、S03H、C02H、雜芳基、-0C(= 0) NH2和P( = O)OR5R6 ；其中烷基被選自-OSO2NH2和羥基的取代基取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立地選自S03H和P( = 0) 0R5R6。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是P( = 0) 0R5R6。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫；(V3烷基，所述烷基任選被下列基團(tuán)取代 NH2、-NH((V6)烷基、-MCH) 二烷基、C^e烷基羰基氧基、C^e烷氧基羰基氧基、C^e烷基羰 基硫基、(CV6)烷基氨基羰基、二(CV6)烷基氨基羰基、1-3個(gè)鹵素或羥基；和芳基，所述芳 基任選被下列基團(tuán)取代烷基、Cm烷氧基、(V6烷硫基、c2_6鏈烯基、-NH2、-MKCH)烷 基、-MCh) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基或硝基；或者，當(dāng)R6是cv8 烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 時(shí)，則R5不是被二沁_(dá)6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，則R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫，任選被下列基團(tuán)取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、(V6烷氧基羰基氧基、烷基羰基硫基、(Cm)烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰 基、1-3個(gè)鹵素或羥基；和芳基；或者，當(dāng)R6是(V8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6-7元單環(huán)；條件是當(dāng)R5是被二沁_(dá)6)烷基氨基羰基或(V6烷基羰基硫基取代的(V3烷基，以及當(dāng) n是1，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩-3-基時(shí)，環(huán)系A(chǔ)不是3，4- 二氟-苯基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團(tuán)取代的Ci_3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，當(dāng)R6是Ci_8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 時(shí)，則R5不是被二沁_(dá)6)烷基氨基羰基取代的Ci_3烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，則R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自Ci_8烷基、Ci_8烷氧基、C2_8鏈烯基、雜芳基、芳基 和羥基；其中所述烷基、烷氧基和鏈烯基任選在末端碳原子上被獨(dú)立地選自下列的取代基 取代義㈠烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(V6烷基羰基氧基、Cm烷基羰基硫基、CM烷氧基 羰基氧基、(Cm)烷基氨基羰基、二(CM)烷基氨基羰基和羥基；并且其中所述雜芳基和芳 基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代芳基、羥基、(V6烷氧基和鹵素。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自Cm烷基、(V8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其 中所述烷基任選在末端碳原子上被選自下列的取代基取代cv3烷氧基、芳基或羥基；并且 所述烷氧基任選在末端碳原子上被獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷基羰基氧基和二 (CV6)烷基氨基羰基；并且其中所述雜芳基和芳基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基 取代芳基、羥基、Cm烷氧基和鹵素。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被(V6烷基羰基氧基和二(Cm)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中所述芳基和雜芳基任 選被基團(tuán)R4取代；條件是，當(dāng)Y是C02H時(shí)，則A和Z必須都是二環(huán)。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中Z獨(dú)立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啉 基和苯并噻唑酮。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是吲哚基、苯并噻吩基或萘基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-3個(gè)選自下列的取代基(V6烷基、(V6鏈烯基、 (V6烷氧基、芳基(C2_6)鏈烯基、鹵素、-c( = 0)Cy、-c( = 0)NR31R32、芳基、_C02H、氧代基和 氰基；其中所述烷基和烷氧基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR33R34、芳基、1-3個(gè) 鹵素原子和羥基；其中所述芳基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、(V6烷基、Cm烷 氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是1-2個(gè)選自下列的取代基氟、氯、溴、甲基、苯基 (c2_6)鏈烯基和-c ( = 0) (2- (4-苯基-哌啶-1-羰基))。
32.式(la)化合物及其可藥用鹽 其中 獨(dú)立地選自芳基、雜芳基和苯并稠合的雜環(huán)基，所述基團(tuán)任選被R2和R3取代；R2是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、甲氧基、C2_6烷氧基、NH2、NH((V6烷 基)、-則(^_6) 二烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基和硝基；其中(V6烷基和C2_6烷氧基任選被選 自下列的取代基取代-NR"R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素和羥基；其中R2的Ci_4烷基和C2_6 烷氧基的取代基任選被獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR"R12、芳基、雜芳基、1-3個(gè)鹵素 和羥基；其中R11和R12是獨(dú)立地選自氫、C^e烷基和芳基的取代基；其中R11或R12的。烷 基取代基任選被選自下列的取代基取代羥基、芳基、_C( = 0)(V4烷氧基和-NR15R16 ；其中所述R15和R16是獨(dú)立地選自氫、(V6烷基和芳基的取代基，并且所述R15和R16任選 與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)；R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基而_6烷基、C2_6鏈烯基、烷氧基、-0CH2(C2_6)鏈 烯基、-NHy-MKC^ 烷基 K-MCh) 二烷基、_NHC( = 0)07、-則(1_6烷基)((=0)Cy、_C(= 0) Ch 烷氧基、-C ( = 0) NR17R18、-C ( = 0) NH 環(huán)烷基、-C ( = 0) N 和_6 烷基)環(huán)烷基、-C (= 0)NHCy、-C( = C^MCh 烷基)Cy、-C( = 0)Cy、_0C( = 0)NR19R2°、鹵素、羥基、硝基、氰基、芳 基和芳氧基；其中烷基和烷氧基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-NR21R22、-NH 環(huán)烷基、-MCh烷基)環(huán)烷基、-NHCy、-N((V6烷基)Cy、芳基、雜芳基、鹵素、_C( = 0) NR23R24、-0C( = 0)NR25R26、_C( = 0) (Ch)烷氧基和-C( = 0)Cy ；其中鏈烯基任選在末端碳 上被芳基和_C( = 0)NR27R28取代；并且其中芳基和環(huán)烷基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自R14的 取代基取代；Cy是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選被選自下列的取代基取代烷基、(V6烷基C ( = 0) (V6 烷基、-(V6 烷基 c( = oKh 烷氧基、(V6 烷基 c( = o)芳基、-c( = o) (Ci-6)烷基、-c( = o) (cv6)烷氧基、-c( = o)芳基、-so2芳基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中芳基和(V6烷基c(= 0)芳基、-c( = 0)芳基和-S02芳基的芳基部分任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取 代烷基、(V6烷氧基、鹵素、羥基、nh2、NH(C1_6烷基)或-N(cv6) 二烷基；并且其中雜環(huán) 基任選被芳基、1-3個(gè)商素原子或1-3個(gè)氧代基取代基取代；并且其中雜環(huán)基任選與所述Cy 螺稠合；R5選自氫；任選被下列基團(tuán)取代的Ci_3烷基NH2、-MKCh)烷基、-MCH) 二烷基、(V6 烷基羰基氧基、(V6烷氧基羰基氧基、Cm烷基羰基硫基、(CM)烷基氨基羰基、二(CM)烷基 氨基羰基、1-3個(gè)鹵素或羥基；和任選被下列基團(tuán)取代的芳基烷基、(V6烷氧基、Cm烷 硫基、C2_6鏈烯基、-NHy-MKU烷基、-N((V6) 二烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、鹵 素、羥基或硝基；或者，當(dāng)R6是Ci_8烷氧基時(shí)，R5和R6與它們所連接的原子一起形成5-8元 單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 時(shí)，R5不是被二(CV6)烷基氨基羰基取代的(V3烷基；并且條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4_二氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，R5不是被烷基羰基硫基取代 的Ci_3烷基；R6選自(V6烷基、Ci_8烷氧基、雜芳基、芳基和羥基；其中烷基任選在末端碳原子上被選 自(V3烷氧基、芳基或羥基的取代基取代；烷氧基任選在末端碳原子上被獨(dú)立地選自(V6烷 基羰基氧基和二(CV6)烷基氨基羰基的取代基取代；并且其中雜芳基和芳基任選被1-3個(gè) 獨(dú)立地選自芳基、羥基、C^e烷氧基和鹵素的取代基取代；Z是二環(huán)芳基或二環(huán)雜芳基；其中芳基和雜芳基任選被R4取代；條件是當(dāng)Y是C02H 時(shí)，A和Z必須都是二環(huán)；R4是1-3個(gè)選自下列的取代基而_6烷基、(V6鏈烯基、烷氧基、芳基(C2_6)鏈烯基、 鹵素、-C( = 0)Cy、-C( = 0)NR31R32、芳基、-C02H、氧代基和氰基；其中所述烷基和烷氧基任 選被獨(dú)立地選自_NR33R34、芳基、1-3個(gè)鹵素原子和羥基的取代基取代；其中芳基任選被獨(dú)立 地選自下列的取代基取代氫、Cm烷基、CM烷氧基、芳基、鹵素、羥基和硝基；其中所述R31、R32、R33和R34是獨(dú)立地選自氫、烷基和芳基的取代基，其中烷基任選 被羥基、芳基、_C( = 0)。烷氧基、NH2、NH(C1_6烷基)或-MCJ 二烷基取代；并且R31和 R32以及R33和R34任選與它們所連接的原子一起形成5-7元環(huán)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中當(dāng)n等于0時(shí)， 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和苯并二氧雜環(huán)戊烯基；當(dāng)n等于1時(shí)， A選自苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。
34.權(quán)利要求32的化合物，其中當(dāng)n等于1時(shí)， 選自苯基、吡啶-2-基或吡
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R2是獨(dú)立地選自下列的取代基(V4烷基、甲氧基、C2_4 烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、(V6烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-c ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 環(huán)烷基、_C ( = 0) N 烷基)環(huán)烷 基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個(gè)氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自R14的取代基取代。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團(tuán)取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，當(dāng)R6是Ci_8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 時(shí)，則R5不是被二沁_(dá)6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，則R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
38.權(quán)利要求37的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被Cm烷基羰基氧基和二(CM)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中Z獨(dú)立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹啶-3-基。8 啉基和苯并噻唑酮基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R4是1-3個(gè)選自下列的取代基(V6烷基、Cm鏈烯基、 芳基(C2_6)鏈烯基、鹵素和-C ( = 0) Cy ；其中所述芳基任選被選自鹵素或(V4烷氧基的取代 基取代。
41.權(quán)利要求32的化合物，其中 是下式所示的環(huán)系 其中所述a、2的a1部分任選被R2取代；并且a2部分任選被R3取代，且n是0。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中a2是芳族的，且 選自萘基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫萘基、茚滿基、四氫萘基和 苯并二氧雜環(huán)戊烯基。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R2是獨(dú)立地選自下列的取代基(V4烷基、甲氧基、C2_4 烷氧基、羥基、鹵素和-NH2。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中R3是1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基烷基、(V6烷 氧基、-NR19R20、-NHC ( = 0) Cy、-C ( = 0) NR17R18、_C ( = 0) NH 環(huán)烷基、_C ( = 0) N 烷基)環(huán)烷 基、鹵素和芳基；其中所述烷基和烷氧基任選在末端碳原子上被1-3個(gè)氟原子、_NH2、-NHCy 或-N(Ci_4烷基)Cy取代；并且其中所述芳基和環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自R14的基團(tuán)取代。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中R5是氫或任選被下列基團(tuán)取代的(V3烷基(V6烷基羰 基氧基、烷氧基羰基氧基、(V6烷基羰基硫基、(C^e)烷基氨基羰基或二(Cm)烷基氨基 羰基；或者，當(dāng)R6是Ci_8烷氧基時(shí)，則R5和R6與它們所連接的原子一起形成6元單環(huán)；條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4-二氟-苯基，11是1，1 6是011，且2-1 4是5-氯-苯并噻吩-3-基 時(shí)，則R5不是被二沁_(dá)6)烷基氨基羰基取代的Cy烷基；以及條件是當(dāng)環(huán)系A(chǔ)是3，4_ 二 氟-苯基，n是1，R6是CH3，且Z-R4是5-氯-苯并噻吩_3_基時(shí)，則R5不是被烷基羰 基硫基取代的Ci_3烷基。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中R6選自甲基、乙基、甲氧基丙基、苯乙基、苯并[1，3]二 氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基、羥基和任選被Cm烷基羰基氧基和二(CM)烷基氨基羰基取代的3焼氧基。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中Z獨(dú)立地選自吲哚基、苯并噻吩基、萘基、喹啉基、異喹 啉基和苯并噻唑酮。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中R4是1-3個(gè)選自下列的取代基(V6烷基、Cm鏈烯基、 芳基(C2_6)鏈烯基、鹵素和-C ( = 0) Cy ；其中所述芳基任選被選自鹵素或(V4烷氧基的取代 基取代。
49.組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
50.通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的組合物。
51.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或改善胃促胰酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
52.權(quán)利要求51的用途，其中所述病癥選自過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞 性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌 梗塞、與心肌梗塞有關(guān)的心力衰竭損害、心臟肥大、動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)病、血管狹窄或再狹窄 (例如與血管損傷、血管成形術(shù)、血管支架或血管移植物有關(guān)的)、肺纖維化、腎纖維化(例 如與腎小球性腎炎有關(guān)的)、肝臟纖維化、手術(shù)后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動(dòng)脈粥樣硬化。
53.權(quán)利要求51的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥選自哮喘、過敏性鼻炎、慢性堵 塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維化、或急性肺損傷。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是哮喘。
55.權(quán)利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是過敏性鼻炎。
56.權(quán)利要求53的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是肺纖維化。
57.權(quán)利要求51的用途，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為0.001mg/kg/ 天-1000mg/kg/天。
58.組合物，其包含權(quán)利要求32的化合物和可藥用載體。
59.通過將權(quán)利要求32的化合物與可藥用載體混合而制得的組合物。
60.權(quán)利要求32的化合物在制備用于治療或改善胃促胰酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
61.權(quán)利要求60的用途，其中所述病癥選自過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、哮喘、慢性堵塞 性肺病、支氣管炎、肺氣腫、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、局部缺血、高血壓、心肥大性心肌 梗塞、與心肌梗塞有關(guān)的心力衰竭損害、心臟肥大、動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)病、血管狹窄或再狹窄 (例如與血管損傷、血管成形術(shù)、血管支架或血管移植物有關(guān)的)、肺纖維化、腎纖維化(例 如與腎小球性腎炎有關(guān)的)、肝臟纖維化、手術(shù)后粘連形成、系統(tǒng)性硬化、瘢痕疙瘩性瘢痕、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大皰性類天皰瘡和動(dòng)脈粥樣硬化。
62.權(quán)利要求60的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥選自哮喘、過敏性鼻炎、慢性堵 塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫、肺纖維化、或急性肺損傷。
63.權(quán)利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是哮喘。
64.權(quán)利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是過敏性鼻炎。
65.權(quán)利要求62的用途，其中所述胃促胰酶介導(dǎo)的病癥是肺纖維化。
66.權(quán)利要求60的用途，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為0.001mg/kg/ 天-1000mg/kg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的胃促胰酶抑制劑。本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備這些化合物的方法，其組合物、中間體以及衍生物，以及用于治療炎性和絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)的病癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/453GK101863923SQ20101013569
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2005年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月23日
發(fā)明者B·E·馬亞諾夫, E·鮑威爾, L·德加拉維拉, M·J·霍金斯, M·N·格雷科 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司