專利名稱：：丁酸氯維地平脂微球注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種短效抗高血壓藥物丁酸氯維地平的脂微球注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：平穩(wěn)的血壓控制在許多疾病的臨床條件下是至關(guān)重要的，例如在進行心血管手術(shù)、腦部手術(shù)、眼部手術(shù)和微創(chuàng)手術(shù)時，需要在特定時間內(nèi)迅速安全地將病人血壓降低至一個利于手術(shù)的水平，手術(shù)后再重新迅速使其恢復(fù)正常。在上述醫(yī)療情況下，關(guān)鍵要在給予最小注射量的條件下同時達(dá)到保證病人安全和降壓的雙重需要。另外，快速有效地控制高血壓急癥，對阻止永久性的終末期器官衰竭十分重要?？焖俳祲旱耐瑫r需要注意防止由于血壓過低引起的灌注不足和局部缺血。對于沒有靶器官受損跡象并且可以口服藥物的患者，口服降壓藥物較為適宜。然而對于已出現(xiàn)器官衰竭跡象或者無法口服藥物的危重病人，必須通過靜脈給予降壓藥物。我國目前臨床應(yīng)用的大多注射用降壓藥會非選擇性地作用于阻力血管，誘導(dǎo)心臟損傷和低血容量的病人出現(xiàn)急性低血壓。目前可用于控制重癥病人血壓的藥物中，沒有一種可兼顧血管選擇性、輸液過程中迅速起效、迅速結(jié)束以及無靜脈注射毒性的要求。因此開發(fā)研制一種藥物濃度適宜、不良反應(yīng)發(fā)生率低、并能迅速降低和精確控制血壓的降壓制劑在圍術(shù)期高血壓和急性高血壓的治療中具有重要意義。丁酸氯維地平(clevidipinebutyrate)是一種新一代短效二氫吡啶類*丐通道阻滯劑，該藥是十年來美國FDA首個批準(zhǔn)上市的新型靜脈注射用抗高血壓藥物。丁酸氯維地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與非洛地平相似，同屬酯類，易被血液和組織中的酯酶所代謝，水解為沒有活性的代謝物，因此體內(nèi)活性極短。丁酸氯維地平在水中幾乎不溶，卻具有一定程度的脂溶性，專利CN1072934公開了將二氫吡啶類藥物丁酸氯維地平制成靜脈注射乳劑的方法，該注射乳劑在成年心臟手術(shù)病人的手術(shù)前及手術(shù)后治療都有很好的降血壓療效，而且起效快，藥效持續(xù)時間短，可以達(dá)到預(yù)計的血壓值。該專利產(chǎn)品已在美國上市。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，血壓的緊急升高或降低與不良反應(yīng)的發(fā)生之間存在著重要的相關(guān)性。上市丁酸氯維地平注射乳劑主要依據(jù)患者的血壓反應(yīng)和目標(biāo)血壓通過調(diào)節(jié)滴注速度來控制血壓變化。給藥過程中人為調(diào)節(jié)因素的不均一性、快速釋藥和藥物的全身性作用可能是導(dǎo)致其應(yīng)用期間產(chǎn)生全身性低血壓、反射性心動過速和反彈性高血壓等不良反應(yīng)的重要原因。另外，上市丁酸氯維地平注射乳劑處方主要由注射用油、磷脂、甘油以及水組成，需要在5t:條件下冷藏放置，貯存過程中的溫度變化(如冷藏-室溫-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒徑增大，甚至局部破乳浮油等狀況。因此，發(fā)明一種新型的丁酸氯維地平靜脈注射用脂微球制劑，使其能夠同時兼顧快速起效，精確控制血壓，降低不良反應(yīng)，并且提高貯存穩(wěn)定性是臨床應(yīng)用的迫切需要。脂微球是一種以脂肪油為軟基質(zhì)，外被磷脂膜及高分子材料包封的微粒體分散系，平均粒徑為200nm，外膜為卵磷脂，內(nèi)層為軟基質(zhì)油，其中包裹脂溶性藥物。脂微球可通過加入含有聚乙二醇(PEG)鏈的輔料，制成新型藥物載體系統(tǒng)，對所包裹的藥物產(chǎn)生如下幾個方面的影響①控制藥物的釋放。聚乙二醇修飾的脂微球可避免給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而實現(xiàn)較為平穩(wěn)的釋藥特征，有利于調(diào)節(jié)適宜的藥效持續(xù)時間。②靶向性。脂微球可在體內(nèi)特異性分布，提高藥物局部有效濃度，降低全身毒副作用。③促進藥物吸收。血管內(nèi)皮細(xì)胞膜和平滑肌細(xì)胞膜主要成分是磷脂，而脂微球外膜主要也是磷脂，根據(jù)生物學(xué)相似相容的機理，脂微球易于跨越細(xì)胞膜，促進藥物的快速吸收，使釋放的藥物快速起效。④提高貯存穩(wěn)定性。含有聚乙二醇酯輔料的加入，可增加乳滴間的空間位阻效應(yīng)，避免長期貯存或由溫度變化引起的粒子聚集增大現(xiàn)象。⑤提高載藥量。脂溶性藥物可溶解在脂微球中的軟基質(zhì)油和磷脂層中，提高藥物在制劑中的溶解度，有效降低用藥劑量。⑥增加用藥安全性一些具有毒性或剌激性的藥物，制成脂微球制劑可以大大提高藥物療效，減少其毒副作用。因此，脂微球高效低毒的技術(shù)優(yōu)勢和易于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法在脂溶性藥物傳遞方面具有很大發(fā)展空間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有丁酸氯維地平注射乳劑的缺陷，提供一種丁酸氯維地平脂微球注射液及其制備方法，以達(dá)到安全有效、控制藥物釋放、選擇性局部降壓、降低藥物不良反應(yīng)以及增加制劑貯存穩(wěn)定性的目的。本發(fā)明的另一目的在于提供上述丁酸氯維地平脂微球注射液的制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯維地平0.011%注射用油135%乳化劑0.0110%聚乙二醇類化合物0.110%藥用添加劑0.0120%注射用水余』丁酸氯維地平注射用油乳化劑聚乙二醇類化合物藥用添加劑注射用水本發(fā)明較好的技術(shù)方案是它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯維地平注射用油乳化劑聚乙二醇類化合物藥用添加劑注射用水0.010.2%530%0.58%0.15%110%其中，所述的注射用油選自大豆油、茶油、芝麻油、魚油、花生油、紅花油、橄欖油、三羧酸甘油酯、中鏈甘油三酯或其一種以上的混合物。所述的乳化劑選自卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、雙肉豆蔻磷脂酸膽堿、雙肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、PEG衍生化磷脂酰乙醇胺和PEG衍生化磷脂酰絲氨酸中的一種或多種；所述的聚乙二醇類化合物選自分子量為100010000的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、硬脂酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯與分子量為20010000的聚乙二醇的混合物；聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或其混合物。所述的藥用添加劑選自抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑和防腐劑中的一種或多種。其中，由于磷脂、注射用油均易被氧化，因此本發(fā)明所述的脂微球注射液中還含有抗氧化劑，其選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和維生素E中的一種或多種。根據(jù)需要，本發(fā)明的脂微球注射液可以加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自氯化鈉、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種。根據(jù)需要，本發(fā)明的脂微球注射液可加入pH調(diào)節(jié)劑，包括各類緩沖鹽體系如檸檬酸_檸檬酸鈉、醋酸_醋酸鈉、磷酸鹽劑等，以及NaOH溶液，HC1溶液。根據(jù)需要，本發(fā)明的脂微球注射液可加入金屬離子絡(luò)合劑，如EDTA或乙二銨四乙酸二鈉鹽等中的一種或多種。本發(fā)明中所涉及的丁酸氯維地平脂微球注射液可以通過以下步驟制備得到①把藥物和乳化劑加入注射用油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②把聚乙二醇酯，藥學(xué)上可接受的輔料加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑥充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。本發(fā)明中的制劑組成均是注射級別，可以用于靜脈注射，所制得的丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為200400nm，具有良好的粒徑分布。本發(fā)明丁酸氯維地平脂微球的優(yōu)點在于(l)聚乙二醇酯的加入，可避免脂微球在給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，可控制丁酸氯維地平從脂微球中的釋放，使其呈現(xiàn)較為平穩(wěn)的釋藥特征，有利于調(diào)節(jié)適宜的藥效持續(xù)時間，降低反彈性高血壓等不良反應(yīng)。(2)可在體內(nèi)特異性分布，可聚集在血管創(chuàng)傷部位，實現(xiàn)選擇性局部降壓，更加有效地避免圍術(shù)期由于血壓升高引發(fā)的手術(shù)創(chuàng)傷部位張裂及出血，同時降低全身毒副作用。(3)聚乙二醇酯有利于提高制劑的穩(wěn)定性，可防止放置過程中因貯存條件變化引起的乳滴聚集合并等不穩(wěn)定情況。(4)丁酸氯維地平可溶解在脂微球中的軟基質(zhì)油和磷脂層中，大大提高藥物在制劑中的溶解度，有效降低用藥劑量。圖1是本發(fā)明體外釋放試驗檢測結(jié)果圖具體實施例方式下面通過具體實施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于下述的實施例。實施例1處方_w/w(%)_丁酸氯維地平大豆油大豆卵磷脂聚乙二醇1000維生素E琥珀酸都甘油氫氧化鈉注射用水_制備方法①把丁酸氯維地平和大豆卵磷脂加入大豆油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用氫氧化鈉調(diào)整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑦充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為224.3士21.4nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.102。實施例2處方_w/w(%)_丁酸氯維地平0.03魚油20蛋黃卵磷脂甘油聚乙二醇2000硬脂酸酯維生素E磷酸氫二鈉注射用水_制備方法①把丁酸氯維地平、蛋黃卵磷脂和維生素E加入魚油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將聚乙二醇2000硬脂酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氫二鈉調(diào)整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑦充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為283.3士11.6nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex，PI)為0.085。實施例3處方_w/w(%)_丁酸氯維地平橄欖油氫化卵磷脂SolutolHS15甘油注射用水_制備方法①把丁酸氯維地平和氫化卵磷脂加入橄欖油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將SolutolHS15，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。2.52.00.60.5調(diào)節(jié)pH至5.08.00.05103.02.02.5⑤用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑥充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為204.6士2L7nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.113。實施例4處方_w/w(%)_丁酸氯維地平0.06中鏈甘油三酯5.0大豆油5.0蛋黃卵磷脂4.0聚乙二醇2000維生素E琥0.5珀酸酯丙二醇3.5__注射用水余量_制備方法①把丁酸氯維地平和蛋黃卵磷脂加入中鏈甘油三酯和大豆油的混合物中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將聚乙二醇2000維生素E琥珀酸酯，丙二醇加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075r下，將水相和油相混合剪切形成初乳。④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑥充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為184.l士26.3nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.105。實施例5處方_w/w(%)_丁酸氯維地平0.07制備方法①把丁酸氯維地平、大豆卵磷脂和PEG衍生化磷脂酰乙醇胺加入魚油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。0158]②將Poloxamer188，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。0159]③在3075匸下，將水相和油相混合剪切形成初乳。:0160]④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。:0161]⑤用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。:0162]⑥充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。:0163]所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為202.7±16.lnm，多分散系數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備方法①把丁酸氯維地平和蛋黃卵磷脂加入中鏈8.080°C下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將聚乙二醇5000硬脂酸酯，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氫二鈉調(diào)整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑦用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑧充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為301.8士24.0nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex，PI)為0.073。實施例7_w/w(%)_丁酸氯維地平0.1大豆油20蛋黃卵磷脂1.2SolutolHS150.5甘油2.2__磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)pH至5.08.0注射用水余量_制備方法①把丁酸氯維地平和蛋黃卵磷脂加入大豆油中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將SolutolHS15，甘油加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氫二鈉調(diào)整脂微球注射液的pH至5.08.0。⑥用孔徑為0.452.0iim的微孔濾膜過濾。⑦充氮灌裝，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為293.2±13.lnm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.068。實施例8處方_聚乙二醇5000硬脂酸酯0.6甘油2.5檸檬酸_檸檬酸鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)pH至5.08.0聚氧乙烯硬脂酸酯0.5聚氧乙烯脂肪醇醚0.5注射用水余量_制備方法①把丁酸氯維地平、二棕櫚酰磷脂酸和蛋黃卵磷脂加入中鏈甘油三酯和魚油的混合物中，358(TC下攪拌溶解，混合均勻得到油相。②將聚乙二醇5000硬脂酸酯，甘油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯加入注射用水中，208(TC下攪拌溶解，得水相。③在3075t:下，將水相和油相混合剪切形成初乳。將此初乳通過高壓均質(zhì)機，壓力調(diào)整為5001000bar，在高壓下均質(zhì)515遍得到脂微球注射液。⑤用磷酸氫二鈉調(diào)整脂微球注射液的pH至5.08.0?？谟每讖綖?.452.0iim的微孔濾膜過濾?？诔涞嘌b，滅菌，即得丁酸氯維地平脂微球注射液。所制得丁酸氯維地平脂微球的平均粒徑為301.8士24.0nm，多分散系數(shù)(PolydispersityIndex,PI)為0.073。體外釋放試驗分別取實施例5所制得的丁酸氯維地平脂微球注射液與丁酸氯維地平溶于普通溶劑(加Solutol助溶)制成的注射液和丁酸氯維地平市售乳劑5ml，置截留分子量為12，00014，000的透析袋中，在37t:pH7.4PBS(含Tween800.1%)溶液中進行體外釋放度研究，結(jié)果如圖1所示，結(jié)果表明丁酸氯維地平脂微球注射液可控制藥物釋放，使其呈現(xiàn)較為平穩(wěn)的釋藥過程，有利于調(diào)節(jié)適宜的藥效持續(xù)時間，降低不良反應(yīng)。安全性和藥效學(xué)試驗本發(fā)明所涉及的是一種具有短效、強力降壓效果的可供注射的丁酸氯維地平脂微球注射液。將實施例7所制得的丁酸氯維地平脂微球注射液進行血管剌激性試驗、過敏性試驗和體外溶血試驗，結(jié)果都表明本發(fā)明制備的丁酸氯維地平脂微球注射液是安全的。此外將實施例7所得的丁酸氯維地平脂微球注射液與丁酸氯維地平溶于普通溶劑(加Solutol助溶)制成的注射液和丁酸氯維地平市售乳劑分別對自發(fā)性高血壓大鼠進行靜脈給藥，考察脂微球注射的等效性，給藥方式是15分鐘內(nèi)逐步增加靜脈輸注速度，當(dāng)平均動脈血壓比控制水平降低了30%時停止給藥，血壓恢復(fù)正常(由控制水平的70%至90%)所需的時間即為血壓回復(fù)時間。降壓效力為血壓下降20%所需要的給藥劑量。血壓恢復(fù)時間和降壓效力如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從上述結(jié)果可以看出，將丁酸氯維地平制成脂微球注射液并沒有影響藥效，因此丁酸氯維地平脂微球注射液是一種安全、有效的新型降壓藥物制劑。穩(wěn)定性研究——加速實驗分別取實施例7所制得的丁酸氯維地平脂微球注射液與市售丁酸氯維地平靜脈注射乳劑，置溫度為30±2°C，相對濕度為65%±5%的恒溫恒濕箱中放置6個月，分別于第0、1、2、3和6個月取樣，檢測。產(chǎn)品外觀、含量及粒度分布如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)果表明，自制丁酸氯維地平脂微球注射液在加速試驗過程中，外觀及粒度分布等指標(biāo)均較市售品穩(wěn)定。權(quán)利要求一種丁酸氯維地平脂微球注射液，它由下述原料按重量百分比混合而成丁酸氯維地平0.01～1％注射用油1～35％乳化劑0.01～10％聚乙二醇類化合物0.1～10％藥用添加劑0.01～20％注射用水余量2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，它由下述原料按重j合而成丁酸氯維地平0.010.2%:百分比混注射用油乳化劑聚乙二醇類化合物藥用添加劑注射用水50.50.11余著30%8%5%10%3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的注射用油選自大豆油、茶油、芝麻油、蓖麻油、葵花籽油、魚油、花生油、紅花油、橄欖油、三羧酸甘油酯、中鏈甘油三酯或其一種以上的混合組合。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的乳化劑選自卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂、雙肉豆蔻磷脂酸膽堿、雙肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酸、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇衍生化磷脂酰絲氨酸中的一種或多種；5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的聚乙二醇類化合物選自分子量為100010000的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯或硬脂酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯與分子量為20010000的聚乙二醇的混合物；聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或其混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的藥用添加劑選自抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡(luò)合劑和防腐劑中的一種或多種。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C和維生素E中的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、丙二醇和丙三醇中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑選自NaOH溶液，HC1溶液、或檸檬酸_檸檬酸鈉、醋酸_醋酸鈉、磷酸鹽、硼酸_硼砂的緩沖溶液。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其中所述的金屬離子絡(luò)合劑選自EDTA、乙二銨四乙酸二鈉、依地酸鈣鈉中的一種或多種。11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丁酸氯維地平脂微球注射液的制備方法，它包括以下步欲①把藥物和乳化劑及其它油溶性輔料加入注射用油中，混合均勻得到油相。②把聚乙二醇酯，藥學(xué)上可接受的輔料加入注射用水中，攪拌溶解，得水相。③將水相和油相混合剪切形成初乳。④將此初乳通過高壓均質(zhì)機，在高壓下均質(zhì)得到脂微球注射液。⑤用微孔濾膜過濾。⑥充氮灌裝，滅菌。全文摘要本發(fā)明涉及一種可靜脈注射的短效降壓藥丁酸氯維地平的脂微球注射液及其制備方法，它由丁酸氯維地平、注射用油、乳化劑、聚乙二醇酯、藥用添加劑和注射用水組成。該脂微球注射液在保證療效的同時，能夠有效控制藥物釋放，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。文檔編號A61P9/12GK101780036SQ20101013708公開日2010年7月21日申請日期2010年3月30日優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日發(fā)明者張馨欣,方春梅,楊波,甘勇,耿海明,黃璐申請人:武漢武藥科技有限公司