專利名稱：一種用于皮膚外傷的新型噴膜制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)制劑領(lǐng)域，特別涉及一種用于皮膚外傷包括燒傷、燙傷、擦傷、淺 表開放性創(chuàng)傷、淺表開放性損傷的新型噴膜制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
皮膚是人體的重要器官，由表皮和真皮兩部分組成，具有重要的物理、化學(xué)及生物 屏障功能。它覆蓋在全身表面，與外界環(huán)境接觸最多，在日常工作與生活中，人們常常會(huì)發(fā) 生如擦傷、切傷、燙傷、燒傷等皮膚外傷。皮膚外傷后引起的各種損害如新陳代謝加劇、體 溫下降、水分和蛋白質(zhì)的過度散失及內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的失調(diào)等。雖大多皮膚外傷都是淺 層損傷，但處理不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致遷延不愈，使傷口愈合速度慢，而影響工作和學(xué)習(xí)。如果處理不 當(dāng)，繼生感染，還可能留下疤痕，影響美觀。因此，無論傷口大小、深淺，都要進(jìn)行及時(shí)正確的 處理。在少數(shù)情況下對(duì)傷口處理不當(dāng)還會(huì)引起傷口出血、感染和化膿導(dǎo)致敗血癥、破傷風(fēng) 等，甚至危及生命。這是由于人體正常的皮膚受到損傷后，皮膚就失去完整的防御功能，使 人體的免疫調(diào)節(jié)失去平衡，易導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性感染。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療皮膚外傷，多采用先局部清洗傷口殺菌，再配以外用乳膏和粉 末，同時(shí)服用、注射、滴注消炎藥等抗生素藥物，通過長時(shí)間的治療使皮膚傷口愈合。但藥物 的療效一過，病人會(huì)立即疼痛難忍，大劑量對(duì)病人使用止疼和消炎藥物，又會(huì)帶來極大的副 作用。同時(shí)治療嚴(yán)重皮膚外傷的療程較長，費(fèi)用高，傷口愈合慢，有的合并局部感染或形成 局部結(jié)締組織增生。而目前國內(nèi)外開發(fā)出很多治療皮膚外傷的藥物及制劑，而這些制劑多 為油劑、水劑、膏劑、糊劑、粉劑、凝膠劑等。而這些藥物制劑生物利用度不高，感官性差，保 濕及緩釋效果差，最關(guān)鍵的是易對(duì)人體，衣服和藥物污染，使用也極不便。目前大多數(shù)皮膚 外傷用藥后都需要包扎，包扎地方不能著水，通透性也較差，往往是患者極為不便。噴膜劑是以生物高分子材料為載體，將藥物溶解、分散于其中制成的局部外用一 種新型制劑。它噴于皮膚表面很快形成薄膜，能清潔和保護(hù)傷口表面，減少皮膚表面水份蒸 發(fā)，促進(jìn)水合作用和角質(zhì)溶解，使藥物透過角質(zhì)層，緩慢釋放藥物更好地發(fā)揮治療作用。噴 膜具有性質(zhì)穩(wěn)定，成膜迅速，不污染衣物，易清除，且工藝簡單，使用安全等特點(diǎn)。目前噴膜制劑的研究主要有易雪梅(2006)酮康唑噴膜制劑的噴膜材料為 PVA124和吐溫80，成膜的時(shí)間至少大于5min。張紅(1997)燒燙傷噴膜劑使用的75%的 乙醇。專利名為為抗菌肽噴霧成膜劑的制備方法[中國專利CN1899600A]使用的成膜材 料為聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，成膜時(shí)間是數(shù)分鐘內(nèi)。專利名為一種成膜噴膜劑[中國 專利CN1358495A]提供的成膜材料為聚乙烯縮丁醛、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯縮丁醛和聚維 酮。專利名為治療凍瘡的復(fù)方外用中藥噴霧膜劑[中國專利CN1931264A]使用的成膜材料 為高分子膜。專利名為治療傷口及皮膚疾患的傷膚靈噴膜劑[中國專利CN1110170]使用 成膜材料為5 9%的聚乙烯縮丁醛。專利名為一種防治皮膚損傷與感染的噴劑[中國專 利CN101584715A]使用的成膜材料為吐溫80。專利名為一種外用止痛噴霧劑[中國專利 CN1788740A]使用的成膜材料為聚乙烯吡咯烷酮。專利名為一種治療燒燙傷的中藥噴霧劑[中國專利CN03105303]使用成膜材料為甘油和乙醇。以上的噴膜制劑可在一定程度上部 分克服目前治療皮膚外傷的問題，但是這些噴膜制劑，由于大多噴膜劑的成膜輔料選擇是 吐溫80、甘油、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、PVA124等，因而噴膜時(shí)大多是水化膜，膜薄，膜易脆、 膜形成時(shí)間比較長(一般大于5min)，膜維持時(shí)間短(小于Ih)，膜形成過程中由于時(shí)間較 長常常導(dǎo)致傷口感染，使用過程中，由于膜維持時(shí)間較短，且薄而脆，需要不斷噴涂才能保 證傷口不被感染，這些缺點(diǎn)給患者帶來了諸多不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)上述領(lǐng)域的缺陷，提供一種用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑及制備方 法。本發(fā)明所提供的新型噴膜制劑在60秒之內(nèi)迅速成膜，所成的膜維持時(shí)間在1小時(shí)以上， 能達(dá)到5小時(shí)?！N用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑，由空白噴膜制劑和溶解于所述空白噴膜制劑 中的皮膚外傷治療有效濃度的藥物成分組成，其特征在于所述空白噴膜制劑的組分及各組 分在終溶液中的質(zhì)量百分比如下聚乙烯醇PVA05880. 3 8%、聚乙烯醇PVA17880. 5 5%和/或聚乙烯縮丁醛PVBl 10%，保濕劑0 5%、芳香劑0 2%、粘度調(diào)節(jié)劑0 10%及余量的溶劑；所述溶劑指60 100%的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇；所述粘 度調(diào)節(jié)劑指聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35。所述藥物成分包含下列組分中藥原料藥的水或醇提取液冰片5 15份，紫草 5 35份、忍冬藤5 10份、白及10 30份、黃連4 20份、虎杖5 20份、乳香10 30份、沒藥10 30份和/或地榆10 20份，所述中藥原料藥的總量與終溶液的質(zhì)量體積 比1. 5 5%。所述藥物成分還包含乳酸吖啶橙和/或醋酸氯己定，所述乳酸吖啶橙、醋酸氯己 定在終溶液中的質(zhì)量百分比分別為1 10%。所述藥物噴膜制劑的成膜時(shí)間在Imin內(nèi)，且膜維持時(shí)間在3 5h。
所述芳香劑指丁香油或桉油，所述保濕劑指甘油。一種藥物噴膜制劑的空白噴膜制劑由下列組分組成成膜材料、甘油1 5%和 余量的溶劑，所述成膜材料指聚乙烯醇05881 5%，聚乙烯醇17881 5%和/或聚乙烯 縮丁醛4 10% ；所述溶劑指60 100%的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇。所述溶劑指60 100%的乙醇或乙酸乙酯。一種用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑的制備方法，步驟如下(1)制備藥物成分按比例稱取中藥原料藥，制成水或醇提取液；在提取液中，加 入適量的乳酸吖啶橙和/或加入醋酸氯己定混勻得到藥物成分；(2)制備空白噴膜制劑在溶劑乙醇或乙酸乙酯中加入適量的聚乙烯醇0588、聚 乙烯醇1788和/或聚乙烯縮丁醛，溶解得到空白噴膜制劑；(3)步驟(1)的藥物成分與步驟(2)的空白噴膜制劑按比例混合，使中藥原料藥的 總質(zhì)量與終溶液的質(zhì)量體積比為1. 5 5%，使乳酸吖啶橙或醋酸氯己定在終溶液中的質(zhì) 量百分比為0 10% ；使聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788、聚乙烯縮丁醛在終溶液中的質(zhì)量 百分比分別為0. 3 8%、0. 5 5%、1 10%。在步驟(3)的產(chǎn)物中加入芳香劑，所述芳香劑在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 2 % ο在步驟(1)和/或(3)的產(chǎn)物中加入保濕劑甘油，使甘油在終溶液中的質(zhì)量百分 比為1 5%。在步驟3的產(chǎn)物中加入溶劑II，所述溶劑II在終溶液的質(zhì)量百分比為12. 5 35%，所述溶劑II指乙酸乙酯、丙酮或丙二醇。本發(fā)明針對(duì)目前噴膜劑所存在的問題，提供一種藥物噴膜制劑，由空白噴膜制劑 和溶于該空白噴膜制劑中的有效治療濃度的藥物成分組成，該噴膜制劑的特征在于采用特 定濃度的聚乙烯醇0588或1788或聚乙烯縮丁醛作為成膜的主要材料，噴在皮膚表面Imin 內(nèi)能形成明顯一定厚度、韌性好，不易脆的膜，具有迅速凝血止血效果，防止傷口被外界細(xì) 菌、病毒等感染；且膜維持時(shí)間較長，1小時(shí)以上，大多能達(dá)到3 5h、外觀平整光滑、且有 良好透氣和防水性，見表1，表4。由于形成了維持較長時(shí)間，因此可以避免頻繁噴藥，大大 提高了使用的舒適和便捷度；而膜具有良好的防水和透氣性，，可以較好地保護(hù)藥物不向外 揮發(fā)損失，避免藥物的損失，促進(jìn)藥物向傷口深部組織滲透作用，同時(shí)還延緩藥物的釋放， 具有一定的緩釋作用對(duì)皮膚和眼部安全無毒；本發(fā)明的藥物噴膜制劑中溶解的藥物成分的 含量為治療皮膚外傷的有效濃度量，不同的藥物的有效治療濃度不一樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以根據(jù)治療目的加入不同的藥物成分，加入量為使該藥達(dá)到治療有效濃度即可。本發(fā)明 在所述藥物噴膜制劑中還可以加入保濕劑或芳香劑及粘度調(diào)節(jié)劑，在藥用成分中加入保濕 劑，保濕劑可以是甘油，氨基酸保濕劑或本領(lǐng)域常用的其他保濕劑，可有效防止傷口大面積 失水，促進(jìn)皮膚傷口愈合，因此，該新型噴膜制劑尤其適用于燒傷和燙傷的皮膚外傷；芳香 劑可增加患者用藥的愉悅感，減去傷患痛苦；粘度調(diào)節(jié)劑有助于獲得厚度適中的噴膜，且有 助于增加膜的保濕隔離效果及藥物成分的充分溶解。使用后，不需要再包扎，避免患者由于 換藥和包扎中隊(duì)皮膚傷口的刺激，大大減輕患者的痛苦。本發(fā)明優(yōu)選加入具有迅速凝血、止血、消炎、止痛、止癢、活血祛瘀或生肌作用的中 藥有效成分作為藥物成分，因而該新型噴膜制劑可促進(jìn)皮膚傷口的愈合，且不留疤痕對(duì)皮 膚和眼睛無刺激安全無毒的效果。由于皮膚外傷后會(huì)引起的各種損害如新陳代謝加劇、 體溫下降、水分和蛋白質(zhì)的過度散失及內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的失調(diào)，傷口表面有紅、腫、疼痛， 有分泌物產(chǎn)生同時(shí)伴有乏力，部分皮膚外傷還有輕度或嚴(yán)重出血等癥狀。根據(jù)皮膚外傷的 臨床表現(xiàn)和傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為的屬于“外傷染毒、潰瘍、瘡瘍”等范疇的皮膚外傷，有氣血 瘀滯、毒邪外侵、經(jīng)絡(luò)阻塞、肉腐成膿、缺損、疼痛和腫脹的病理表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)藥辨論治原 則，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，本發(fā)明優(yōu)選冰片、紫草、忍冬藤、白及、黃連、虎杖、乳香、沒藥和 /或地榆的提取液的作為藥物成分，對(duì)人體溫和，無刺激，無毒副作用，其中(1)紫草性味 苦寒，有涼血活血清熱解毒之功。《本草經(jīng)疏》紫草為涼血之要藥?，F(xiàn)代藥理研究，其抗菌 消炎，片能加速上皮生長，局部應(yīng)用可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。(2)白芷性味辛溫，有祛火燥濕，消 腫止痛之作用，《日華子本草》謂其止痛生肌排膿?！侗窘?jīng)》所謂長肌膚而潤澤顏色者，以溫養(yǎng) 為義，初非謂通治外瘍，可生肌長肉。《大明本草》白味辛，性溫氣厚，陽明主藥，癰疽為陽明 濕熱，濕熱者溫以除之，故排膿生肌止痛。頤謂辛溫上升之品，可治寒濕，必不可治濕熱，而 潰瘍?yōu)椴。瑵駸嵴呤哦杏?，寒濕者十之一而不及，胡可以統(tǒng)治癰瘍。(3)忍冬藤為金 銀花之莖，清熱解毒，并能通絡(luò)止痛，尤其可用于治療燒傷創(chuàng)面能促進(jìn)、加速創(chuàng)面愈合，在幾 乎所有的II度燒傷創(chuàng)面均可使表皮再生充分上皮化細(xì)胞?！侗静菥V目》稱其是消腫、散毒、治瘡的要藥。(4)冰片可防腐，又有通竅散火，消腫止痛之作用。用藥后，短時(shí)間內(nèi)可明顯 減輕疼痛，對(duì)于局部感染者，效亦佳?；⒄掏庥?，既能清熱解毒，又能收濕斂瘡，并可止血、 止痛，能促使創(chuàng)面迅速愈合，且具有抗綠膿桿菌的作用。(5)白及生肌止痛，清熱解毒，配 虎仗外用能消炎止痛，生肌結(jié)痂?！侗静輩R言》白及，斂氣，滲痰，止血，消癰之藥也?！侗静萸?真》此藥澀中有散，補(bǔ)中有破，故書又載去腐、逐瘀、生新。(6)虎杖活血散瘀；祛風(fēng)通絡(luò)； 清熱利濕；解毒功效。《滇南本草》攻諸腫毒，止痛，走經(jīng)絡(luò)。可治瘡癰。《貴州民間方藥集》 收斂止血，治痔瘺，去風(fēng)濕，發(fā)表散寒，散瘀血，外用治火傷。(7)地榆抗炎消腫、解毒斂瘡。 《綱目》有止血、行血功效。楊士瀛云諸瘡?fù)凑呒拥赜?，癢者加黃芩。《本草正義》地榆苦 寒，為涼血之專劑。清熱涼血，故止瘍患作痛，而能除惡肉?！侗窘?jīng)》又療金瘡，《別錄》謂止膿 血，惡瘡熱瘡，可作金瘡膏，皆即此清火涼血之功用。(8)黃連具有抗菌尤其對(duì)金黃色葡萄 球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、痢疾桿菌、炭疽桿菌等有效。黃連還有明顯 抗炎、清熱燥濕、瀉火解毒功效?！侗静輩R言》黃連，解傷寒疫熱，定陽明、少陰赫曦之傳邪， 退心脾郁熱，怯下痢赤白后重之惡疾。又如驚悸、怔忡、煩亂、恍惚而神志不寧，痛癢、瘡瘍、 癍毒而邪熱有余，黃連為必用也。(9)乳香活血行氣；通經(jīng)止痛；消腫生肌。《本草綱目》 乳香香竄，入心經(jīng)，活血定痛，故為癰疽瘡瘍、心腹痛要藥?！端貑枴吩浦T痛癢瘡瘍，皆屬心火 是矣。產(chǎn)科諸方多用之，亦取其活血之功爾。楊清叟云凡人筋不伸者，敷藥宜加乳香，其性 能伸筋。《本草匯言》乳香，活血去風(fēng)，舒筋止痛之藥也?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》乳香、沒藥，二 藥并用，為宣通臟腑、流通經(jīng)絡(luò)之要藥，故凡心胃脅腹肢體關(guān)節(jié)諸疼痛皆能治之。乳香外用 為粉以敷瘡瘍，能解毒、消腫、生肌、止疼，雖為開通之品，不至耗傷氣血，誠良藥也。(10)沒 藥活血止痛、消腫生肌功效主治跌打損傷、癰腫瘡瘍、腸癰；《醫(yī)學(xué)入門》沒藥在治瘡散血 之科，此藥推陳致新，故能破宿血，消腫止痛，為瘡家奇藥也。這些原料藥的水或醇提取物可 以按實(shí)施例中的配比配合使用，也可以單獨(dú)用于本發(fā)明的藥物噴膜制劑中，以滿足不同皮 膚外傷或皮膚病的治療要求。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選在該藥物成分中可選擇地加入化學(xué)藥(1)乳酸吖啶橙對(duì)革蘭 陽性細(xì)菌及少數(shù)革蘭陰性細(xì)菌有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)球菌尤其是鏈球菌的抗菌作用強(qiáng)。用 于各種創(chuàng)傷，滲出、糜爛的感染性皮膚病及傷口沖洗。和/或(2)醋酸氯己定為陽離子表 面活性劑，抗菌譜廣，對(duì)多數(shù)革蘭陽性及陰性細(xì)菌都有殺滅作用，對(duì)綠膿桿菌也有效，用于 手術(shù)前手、皮膚、刨面及器械消毒。本發(fā)明提供的藥物噴膜制劑在皮膚愈合及凝血止血的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出優(yōu)于 對(duì)照結(jié)果顯示如表5，6、7、8。而表9的試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)家兔皮膚和眼部刺激無紅斑，也無 水腫出現(xiàn)。根據(jù)皮膚和眼部刺激標(biāo)準(zhǔn)，藥物噴膜制劑對(duì)皮膚和眼部局部刺激無毒性，安全無本發(fā)明的另一貢獻(xiàn)在于提供了一種藥物噴膜制劑的空白噴膜制劑，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明 其成膜時(shí)間在60秒以下，膜維持時(shí)間在1小時(shí)以上，如表1，根據(jù)其優(yōu)良的透氣性，保濕性及 隔離作用，該空白噴膜制劑可以直接用于封住皮膚表面?zhèn)?；本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過有限 次的實(shí)驗(yàn)選擇合適量的藥物成分溶于該空白噴膜制劑中，得到千變?nèi)f化的藥物噴膜制劑。本發(fā)明還提供了上述藥物噴膜制劑的優(yōu)選制備方法，如實(shí)施例9 18，工藝簡單， 易于推廣。綜合而言本發(fā)明的用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑的優(yōu)點(diǎn)，可歸納為
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(1)能在皮膚表面Imin內(nèi)形成有一定厚度、韌性好，不易脆的膜，且膜維持時(shí)間較 長(3 5h)、外觀平整光滑、且有良好透氣和防水性的高分子膜。(2)由于形成了高分子的膜，具有迅速凝血止血效果，防止機(jī)體大量出血；加入的 藥物有效成分具有消炎、止痛、止癢、活血祛瘀、生肌、收斂、去疤作用，因而該新型噴膜制劑 可促進(jìn)皮膚傷口的愈合，且無留疤痕。(3)由于形成了高分子的膜，并且在藥用成分中加入保濕劑，可有效防止傷口大面 積失水，促進(jìn)皮膚傷口愈合。因此，該新型噴膜制劑尤其適用于燒傷和燙傷的皮膚外傷。(4)由于形成了較長時(shí)間、明顯的、具有防水和透氣性良好的高分子膜，對(duì)細(xì)菌和 病毒起到良好的隔離作用，因而防止傷口被外界細(xì)菌、病毒等感染。形成的膜可以較好地保 護(hù)藥物不向外揮發(fā)，避免藥物的損失，促進(jìn)藥物向傷口深部組織滲透作用，同時(shí)還延緩藥物 的釋放，具有一定的緩釋作用。(5)使用該噴膜制劑后，可以避免患者不再添加外層防感染紗布和其他敷料，避免 對(duì)皮膚傷口的清洗和用藥過程中對(duì)傷口的反復(fù)刺激作用，從而大大地減輕患者的痛苦。本 發(fā)明用噴方法，可避免皮膚傷口、衣服和藥物污染、使用方便。選用的成膜輔料均是藥用輔 料，對(duì)皮膚無明顯無毒無刺激作用，安全無毒、且制備工藝簡單，易于推廣。


圖1.達(dá)到理想噴膜制劑質(zhì)量要求的部分空白噴膜制劑樣品2.達(dá)到理想噴膜制劑質(zhì)量要求的部分新型噴膜制劑樣品3.部分空白及其藥物噴膜制劑的噴膜檢測(cè)4A.部分藥物噴膜制劑對(duì)家兔皮膚外傷愈合率折線4B.部分藥物噴膜制劑對(duì)家兔皮膚外傷愈合率柱形圖從左到右，為模型組，純中藥噴膜組，化學(xué)藥物噴膜組，陽性對(duì)照。圖5A.部分藥物噴膜制劑對(duì)家兔皮膚外傷愈合過程圖(1-5 —天)從左到右，為模型組，中藥噴膜組，西藥噴膜組，破立妥組圖5B.部分藥物噴膜制劑對(duì)家兔皮膚外傷愈合過程圖，(6-14天)圖6.部分新型噴膜制劑的對(duì)小鼠尾部凝血、止血效果圖A.輕微出血，噴空白制劑；B，輕微出血，噴純中藥噴膜劑，C較嚴(yán)重出血，噴中藥噴 膜劑，D.輕微出血，化學(xué)藥物噴膜劑，E.較嚴(yán)重出血，噴化學(xué)噴膜劑，F(xiàn)嚴(yán)重出血，噴化學(xué)噴 膜制劑，G.非常嚴(yán)重出血，噴化學(xué)噴膜制劑圖7.人的手擦傷后，用純中藥噴膜制劑后的愈合過程圖從上到下，受傷時(shí)，受傷后5天，受傷后15天。
具體實(shí)施例方式試驗(yàn)材料吐溫80、甘油、丙二醇購至上海國藥集團(tuán)；PVA0588(醫(yī)藥級(jí))、 PVA1788(醫(yī)藥級(jí))購至上海美夢(mèng)佳化工科技有限責(zé)任公司。RH40、EL35 德國BASFA公司 生產(chǎn)，購至北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司。PVB(醫(yī)藥級(jí))購至浙江興榮化工有限公司。 噴瓶購至化妝瓶公司。試驗(yàn)儀器計(jì)時(shí)器、恒溫干燥箱、電子天平、玻璃吸管、PH計(jì)等。
粘度判定取出口內(nèi)徑為1. 2mm，上口內(nèi)徑為2. 7mm的ImL玻璃吸管，吸取不同批 次的噴膜制劑lmL，在室溫條件下，記錄從ImL刻度垂直下降至0. 4mL刻度，即流出0. 4mL噴 膜制劑所需要的時(shí)間(s)，即為黏稠度。本發(fā)明通過對(duì)制劑外觀、粘度、pH、噴霧效果、膜形成時(shí)間、膜厚度、膜的維持時(shí)間、 膜外觀和膜脆性、防水性和透氣性等具體指標(biāo)進(jìn)行考察。實(shí)施例1.新型噴膜制劑的配方篩選制備工藝按照表1添加成膜輔料，加入到適量的溶劑中(種類按照表1添加)， 攪拌完全溶解(如不能完全溶解，則需加熱至完全溶解，冷卻后在補(bǔ)足到溶劑加入量)，將 溶液充分混勻，過濾除菌。將制備的部分噴膜溶液裝入干凈的西林瓶中，剩余部分噴膜溶液 裝入噴霧瓶，密封。評(píng)價(jià)其制劑外觀，粘度，噴霧效果，膜形成時(shí)間(判斷標(biāo)準(zhǔn)能形成明顯厚度的膜， 用手搓揉后可見明顯絲狀物質(zhì))，膜厚度(判斷標(biāo)準(zhǔn)可見明顯厚度的膜，用手可輕輕撕開 一層膜或手搓揉后可見明顯絲狀物質(zhì)的膜為較厚，且為合格)，膜維持時(shí)間(判斷標(biāo)準(zhǔn)從 形成膜開始到用手手搓揉后無明顯絲狀物質(zhì)的膜)；膜外觀及脆性，結(jié)果見表1。表1新型空白噴膜制劑的優(yōu)選 注表1中百分?jǐn)?shù)指質(zhì)量百分比實(shí)施例2藥物成分的配方篩選及初步質(zhì)量穩(wěn)定性研究試驗(yàn)材料所有中藥組分均購至重慶市沙坪壩區(qū)天星橋桐君閣大藥房。乳酸吖啶 橙購至鄭州興人化工產(chǎn)品有限公司。醋酸氯己定購自陜西大生化學(xué)科技有限公司。藥物的配伍方式先將一種及一種以上的中藥進(jìn)行配伍混合后(配伍種類見表 2)，用制劑穩(wěn)定性指標(biāo)觀察有無用配伍變化，如沒有，根據(jù)處方需要，再添加一種及一種以 上處方量的化學(xué)藥物(配伍種類見表2)，溶解后(如不溶解，輕微加熱，在補(bǔ)足到加入量的 溶液)。在用穩(wěn)定性指標(biāo)觀察其配伍變化。制劑穩(wěn)定性指標(biāo)測(cè)定配伍后藥物的外觀、PH值以及分層、沉淀、絮凝、發(fā)置1個(gè)月 發(fā)霉等情況。中藥組分溶液的水提取液和醇提取液將各中藥組分，洗凈、粉碎后烘干。水提取液稱取中藥10g，加入到IOOml的蒸餾水，浸泡過夜后，在加入蒸餾水至 500ml。用文火煎至200ml溶液時(shí)，冷卻，將上清溶液用普通濾紙、微孔濾膜過濾后放在干凈 的玻璃瓶中，4°C保存。醇提取液稱取中藥10g，加入200ml無水乙醇，浸泡2周，后將上清溶液用普通濾 紙、微孔濾膜過濾后放在干凈的玻璃瓶中，4°C保存。藥物有效成分的篩選及初步質(zhì)量穩(wěn)定性研究的結(jié)果見表2.表2.藥物有效成分的篩選及初步質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果 注表2中中藥的醇溶液或水溶液指各原料藥的質(zhì)量體積比為5%的水溶液或醇 溶液按體積比例的混合液，如處理38中的1 1 2 1混合而得的溶液，乳酸吖啶橙及 醋酸氯己定為指與醇溶液的質(zhì)量百分比。根據(jù)表2，結(jié)果表明，找出噴膜制劑的藥物有效成分組合，能初步達(dá)到質(zhì)量要求。實(shí)施例3.藥物噴膜制劑的質(zhì)量研究制備方法將藥物有效成分加入到空白噴膜制劑，不斷攪拌，均勻后，加入處方量 的保濕劑、芳香劑和溶液。將制備出的新型噴膜制劑，過濾除菌后，裝入高壓的噴霧瓶。密 封，檢查噴霧效果和噴膜制劑形成時(shí)間、維持時(shí)間和噴膜厚度、噴膜外觀等噴膜效果進(jìn)行檢 測(cè)。制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)合格標(biāo)準(zhǔn)外觀澄清透明；粘度8s 60s ；pH為4 7 ；噴霧均勻， 且不呈流狀物質(zhì)，為良好；膜形成時(shí)間lmin內(nèi)能形成明顯厚度的膜，用手搓揉后可見明顯 絲狀物質(zhì)；膜厚度可見明顯厚度的膜，用手可輕輕撕開一層膜或手搓揉后可見明顯絲狀 物質(zhì)的膜為較厚，為合格；膜維持時(shí)間從形成膜開始到用手手搓揉后無明顯絲狀物質(zhì)的 膜，維持時(shí)間至少3h為合格；膜外觀及脆性平滑光整，用吸頭輕輕接觸，不易破碎。穩(wěn)定 性無變色、無明顯絮凝、無明顯分層、無明顯沉淀、室溫放置6個(gè)月不發(fā)霉和變色。質(zhì)量檢查研究內(nèi)容制劑外觀、粘度、pH、噴霧效果、膜形成時(shí)間、膜厚度、膜的維持 時(shí)間、膜外觀和膜脆性、穩(wěn)定性情況(分層、絮凝、沉淀、變霉、變色)等。部分新型噴膜制劑 的質(zhì)量檢查結(jié)果，見表3。
表3部分藥物噴膜制劑的質(zhì)量檢查結(jié)果 注表3中PVA，PVB、乳酸吖啶橙及醋酸氯己定的百分比指在終溶液中的的質(zhì)量百 分比；表中中藥的醇溶液或水溶液指各原料藥的5%水溶液或醇溶液的按體積比例混合而 得的溶液。從表3可以看出，部分新型噴膜制劑溶液外觀澄清透明、通過良好的噴霧效果，可 在皮膚表面或者載玻片表面Imin形成具有明顯厚度的膜，且膜的韌性好、不易碎，而膜的維持時(shí)間可長達(dá)5h。部分新型噴膜制劑的透氣性和防水性檢查結(jié)果，見表4。部分藥物噴膜制劑(表4 的15個(gè)處理)的噴膜效果見附圖3。防水性和透氣性能的檢測(cè)方法，參照專利名一種成膜噴霧劑[CN1358495]進(jìn)行 改進(jìn)如下先用電子分子天平稱取空白載玻片質(zhì)量，在將部分空白及其新型噴膜制劑噴霧 在載玻片上，等其成膜后，稱取含成膜劑的質(zhì)量。然后放置在恒溫干燥箱80°C，干燥lh，在 分別稱重，計(jì)算出失水百分比。公式失水百分比(％)=(噴膜劑烘干前的質(zhì)量-噴膜劑 烘干后的質(zhì)量)X 100/噴膜劑烘干前的質(zhì)量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合格失水百分比小于1%，良好；1_3%，一般；不合格失水百分比 超過3%，差。表4.部分新型空白及其噴膜制劑的通氣和防水性檢查結(jié)果(n=3，X±SL) 注表4PVA、PVB、EL35、乳酸吖啶橙及醋酸氯己定的百分比指在終溶液中的的質(zhì) 量百分比；表中中藥的醇溶液或水溶液指各原料藥的5%水溶液或醇溶液的按體積比例混 合而得的溶液。與75%乙醇(陰性對(duì)照)比較，差異極顯著用a表示；與破立妥(對(duì)照)比較，差 異極顯著用b表示。從表4可以看出，失水百分比低的，通氣性和防水性效果較好，而為成膜材料為乙 醇、甘油的空白噴膜、部分中藥噴膜制劑和破立妥，容易失水，通氣性和防水性不好，原因是 由于噴膜形成的膜的是一層水化的膜，雖然形成的膜的時(shí)間短，但維持時(shí)間也短，僅僅為數(shù) 分鐘，因而膜極易破，從而失水性和通氣性差。實(shí)施例5.對(duì)家兔皮膚愈合的藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)材料
空白噴膜劑含5% PVB、5%甘油、15%丙酮，余量75%乙醇。純中藥噴膜制劑成膜材料(按質(zhì)量百分比PVA05885%、PVA17882%、EL3515%溶 于60%乙醇中)與藥物成分(地榆、乳香、沒藥、冰片、虎杖、黃連、白芨各原料藥的5%水提 取液按3 5 5 4 4 3 3體積比混合)按3 2混合，加入乙酸乙酯使其占終 溶液的質(zhì)量百分比為28%?；瘜W(xué)藥物噴膜制劑成膜材料(按質(zhì)量百分比？￥85%1￥417882%、冊(cè)4010%溶于 60%乙酸乙酯中)與藥物成分(地榆、乳香、沒藥、冰片、虎杖、黃連、白芨各原料藥的5%水 提取液按3 5 5 4 4 3 3體積比混合，加入乳酸吖啶橙使其在藥物提取液中 的質(zhì)量百分比為5%)按3 2混合，加入丙酮使其占終溶液的質(zhì)量百分比為28%。破立妥購至重慶市靈方生物技術(shù)有限公司。試驗(yàn)動(dòng)物和動(dòng)物模型的制備健康白色家兔，體重2. 0 2. 5kg，雌雄不拘，第三軍 醫(yī)大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心。將家兔背部3cmX3cm的毛，再用8 %的硫化鈉將毛脫盡，常規(guī)消毒 后，用2%利多卡因局部麻醉，手術(shù)切除直徑2cmX 2cm的皮膚全層1 ±夬，每只均有2個(gè)傷口， 造成外傷模型。試驗(yàn)分組模型組(空白噴膜劑)、純中藥噴膜組、含有化學(xué)藥物的噴膜組、破立妥 (陽性對(duì)照組)。給藥方式用蒸餾水洗凈后，將藥物直接噴在皮膚傷口表面，等藥物成膜后，將動(dòng) 物分籠飼養(yǎng)。除模型組不給藥外，其余每組每天定時(shí)給藥一次。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有的數(shù)據(jù)采用SAS9. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理分析。試驗(yàn)結(jié)果(1)創(chuàng)面面積和創(chuàng)面愈合率療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司制定的《中醫(yī)臨床病癥診斷療效標(biāo) 準(zhǔn)》，用藥四周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。觀察指標(biāo)(1)創(chuàng)面面積和創(chuàng)面愈合率。給藥后，第3、5、7、10、14d在用直尺測(cè)量 皮膚傷口表面的最大長徑和寬徑，如出現(xiàn)上皮后，以上皮爬行的邊緣為界用于測(cè)量。計(jì)算 傷口面積=最大長徑X對(duì)大寬徑；傷口愈合率=(原始面積-未愈合面積)/原始面積 /100%。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1)痊愈傷口表面上皮完全覆蓋，無疤痕。(2)顯效傷口表面縮 小75%，肉芽組織新鮮，癥狀緩解。(3)好轉(zhuǎn)傷口表面25%，肉芽組織較新鮮，癥狀改善。 (4)無效傷口表面雖較前新鮮，但縮小不足25%肉芽生長很少。給藥后，給組家兔皮膚傷口的表面未愈合面積和愈合率見表5。并將其愈合率和給 藥時(shí)間繪制稱折線圖和柱形圖，見圖4A、圖4B。表5家兔皮膚傷口未愈合面積和愈合率(n=3，X±SD) 注與模型組比較，差異顯著用a表示，與破立妥比較，差異顯著用A表示。(2)愈合情況檢查結(jié)果在給藥后第2、3、4、6、7、8、15d用尼康S550相機(jī)對(duì)皮膚傷口進(jìn)行進(jìn)行拍攝，觀察傷 口感染、開始結(jié)痂、完全結(jié)痂、完全脫痂、新生上皮出現(xiàn)時(shí)間和完全恢復(fù)時(shí)間等的愈合情況。 皮膚外傷愈合過程，拍照結(jié)果見圖5A至圖5B。家兔皮膚外傷愈合情況檢測(cè)，結(jié)果見表6表6家兔皮膚外傷愈合情況檢測(cè)(η=3， ±Χ0):時(shí)間(d) 注與模型組比較，差異顯著用a表示，與破立妥比較，差異顯著用A表示。(3)傷口顏色評(píng)分傷口顏色評(píng)分在用藥后第3、5、7、10、14d觀察傷口表面的顏色狀態(tài)并評(píng)分，鮮紅 3分、淡紅2分、紫暗1分。家兔傷口顏色評(píng)分結(jié)果，見表7表7家兔傷口顏色評(píng)分結(jié)果(n=3，X±SD) 注與模型組比較，差異顯著用a表示，與破立妥比較差異顯著用A表示。從表7可以看出，家兔皮膚外傷愈合率，愈合情況檢測(cè)、傷口顏色評(píng)分的結(jié)果研究 表明，制備的新型噴膜制劑可較好的藥物效果。實(shí)施例6.部分噴膜制劑對(duì)小鼠尾部凝血、止血的藥效學(xué)試驗(yàn)研究試驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，18 22g，第三軍醫(yī)大學(xué)試驗(yàn)動(dòng)物中心。試驗(yàn)試劑同實(shí)施例5。出血種類和模型制備輕度出血(毛細(xì)管出血)、較嚴(yán)重出血(靜脈出血)、嚴(yán)重出 血(靜脈出血)、非常嚴(yán)重出血(動(dòng)物出血)。模型制備和判定標(biāo)準(zhǔn)輕度出血血液呈水珠狀滲出，需要人為擠壓才能流出。較嚴(yán)重出血血液暗紅色，血液自動(dòng)出皮膚傷口流出，流出 的速度較慢，呈水滴狀；嚴(yán)重出血血液暗紅色，可自動(dòng)出皮膚傷口流出，流出的速度較快， 呈水珠狀；非常嚴(yán)重出血血液血液呈鮮紅色以噴射狀流出，流出速度非常快，量多，呈直 線狀。試驗(yàn)方法和操作過程試驗(yàn)由須兩人完成，一人先用75%的乙醇對(duì)小鼠尾部和鋒 利刀片消毒，再用鋒利的刀片在距小鼠尾尖0. 5cm處快速切開切開小鼠尾部傷口，一人等 小鼠尾部出血用噴膜直接給藥，并用計(jì)時(shí)器記錄出血到完全止血的時(shí)間。同時(shí)在噴膜后，用 相機(jī)拍攝小鼠尾部傷口被噴膜后的凝血止血效果。療效判定標(biāo)準(zhǔn)合格顯效止血時(shí)間為30s 120s，傷口潔凈、無腫痛、無感染，傷口愈合快。有 效止血時(shí)間為120s 240s，創(chuàng)面微有滲出物，腫痛輕微，傷口愈合。不合格無效超過240s不能止血，傷口腫脹，出現(xiàn)感染，傷口不能愈合。試驗(yàn)結(jié)果(1)部分新型噴膜制劑對(duì)小鼠尾部的凝血止血效果檢測(cè)用尼康S550相機(jī)拍攝小鼠尾部傷口被噴膜后的凝血止血后部分效果，見附圖6。(2)部分新型噴膜制劑對(duì)小鼠尾部的凝血止血的時(shí)間結(jié)果部分新型噴膜制劑對(duì)小鼠尾部的凝血止血的時(shí)間結(jié)果，見表8。從表8可看出，空白噴膜、純中藥和化學(xué)藥噴膜劑、破立妥對(duì)小鼠尾部(輕微、較嚴(yán) 重、嚴(yán)重和非常嚴(yán)重出血)止血試驗(yàn)研究結(jié)果表明，純中藥和含化學(xué)藥噴膜劑能迅速成膜 并有良好凝血、止血效果，藥物均為顯效，而破立妥對(duì)嚴(yán)重出血和非常嚴(yán)重出血的凝血止血 作用為有效，傷口均無感染，在用藥后一般3 5天均可完全恢復(fù)。表8部分新型噴膜制劑對(duì)小鼠尾部的凝血止血的時(shí)間(s) (n=3, X±SD) 注與破立妥比較，差異顯著用a表示，差異極顯著用b表示。實(shí)施例7.部分新型噴膜制劑對(duì)家兔皮膚和眼部刺激毒性作用試驗(yàn)動(dòng)物和試驗(yàn)試劑同實(shí)施例5。試驗(yàn)分組正常組、空白噴膜組、純中藥噴膜組、含化學(xué)藥物噴膜組。家兔皮膚刺激試驗(yàn)取家兔12只，每組3只。給藥前24h，在家兔背部兩側(cè)用自制 的脫毛劑脫毛5cmX 10cm。選取采用同體自身左右對(duì)比，左側(cè)脫毛區(qū)，除去正常組作為陰性 對(duì)照，不需要噴膜外，其余噴藥物，右側(cè)涂抹蒸餾水作對(duì)照，給藥24h后，用溫水去除殘留藥 物，分別于去除后l、24、48、72h肉眼觀察，并記錄涂抹處有無紅斑和水腫等情況，用皮膚刺 激強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。眼部刺激試驗(yàn)分組及動(dòng)物數(shù)同皮膚給藥刺激。正常組不需噴，其余噴上述藥物入 受試動(dòng)物右眼結(jié)膜囊內(nèi)，使眼被動(dòng)閉合5 10s，記錄給藥后l、24、48、72h的局部反應(yīng)。受試組每一家兔、每一檢查時(shí)間的眼角膜、虹膜和結(jié)膜的刺激反應(yīng)分值相加得總積分，積分總 和除以動(dòng)物數(shù)，得受試組最后分值，同樣方法計(jì)算最后分值，以Draize眼部刺激評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 判斷。試驗(yàn)結(jié)果家兔皮膚刺激和眼部刺激結(jié)果見表9。表9.家兔皮膚刺激和眼部刺激結(jié)果(n=3，X±SD) 注與破立妥比較，差異顯著用a表示，差異極顯著用b表示。從表9的試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)家兔皮膚和眼部刺激無紅斑，也無水腫出現(xiàn)。根據(jù)皮膚和眼 部刺激標(biāo)準(zhǔn)，新型噴膜制劑對(duì)皮膚和眼部局部刺激無毒性。實(shí)施例8.部分新型噴膜制劑的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)共臨床病例30例，隨機(jī)分為三組，各組10例均為較嚴(yán)重出血的皮膚外傷對(duì)照組用破立妥10例，純中藥噴膜、化學(xué)藥物噴膜制備見實(shí)施例5。給藥方法均為先用蒸餾水洗凈后，用噴膜直接噴在皮膚外傷傷口，每天給藥1 次。治療時(shí)間為I0d。其結(jié)果顯示，藥物噴膜制劑在皮膚傷口表面Imin內(nèi)形成明顯厚度、膜的維持時(shí)間 長達(dá)3-5h的高分子材料膜，且具有明顯的凝血止血效果，一般用藥后2周均可使皮膚外傷 愈合，無留痂，治療率達(dá)到90%以上。而對(duì)照組破立妥的凝血止血效果不明顯，膜的維持時(shí) 間短小于lh，不具有明顯凝血、止血效果，2周的治療率僅僅為85%。本人手擦傷后，用中藥 噴膜制劑后愈合過程，用尼康S550拍攝圖，見圖7。以下實(shí)施例9 18制備的10種藥物噴膜制劑為本發(fā)明制備的最優(yōu)選方案，依照 實(shí)施例3 8的步驟對(duì)制備成物進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，結(jié)果顯示均達(dá)到實(shí)施例3 8中所列的質(zhì) 量要求，且具有良好的藥物治療效果。實(shí)施例9 藥物噴膜制劑I的制備方法(1)制備藥物成分按照沒藥30份地榆15份、冰片15份、紫草5份、虎杖5份的 體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。
(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA0588后放入適量75%乙醇，輕微加熱 至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后用75%乙醇調(diào)節(jié)使PVB、 PVA0588終濃度分別達(dá)到質(zhì)量百分比5%和2%。(3)按照藥物成分空白噴膜制劑體積比1 2的比例，將藥物有效成分加入空白 噴膜制劑混合后，邊加入邊攪拌，最后加入甘油使其在終溶液中的質(zhì)量體積比為2%、加入 丁香油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，攪拌混合均勻。(4)將制備出的新型噴膜制劑，過濾除菌后，裝入高壓的噴霧瓶。(5)密封，檢測(cè)噴霧效果和噴膜制劑形成時(shí)間、維持時(shí)間和噴膜厚度、噴膜外觀等 噴膜效果進(jìn)行檢測(cè)。(6)質(zhì)量檢測(cè)合格后、包裝，即為新型噴膜制劑。實(shí)施例10 藥物噴膜制劑II的制備方法(1)制備藥物成分按照30份、沒藥30份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、黃連 5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA1788、甘油后放入適量75%乙醇，輕 微加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后用75 %乙醇調(diào)節(jié)使 PVB、PVA1788、甘油終濃度分別達(dá)到質(zhì)量百分比6%、2%和1%。(3)根據(jù)藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 空白噴膜制劑混合后，攪拌均勻后，加入丁香油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1%，加入 乙酸乙酯使其在終溶液中的質(zhì)量比為1/5，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例11 藥物噴膜制劑III的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香25份、沒藥25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、 黃連4份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，再加入醋酸氯己定使其占藥物成分的 體積比為1%，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVA0588、PVA1788、甘油后放入適量75%乙醇， 輕微加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后用75%乙醇調(diào)節(jié) 使PVA0588、PVA1788、甘油的終濃度分別達(dá)到質(zhì)量百分比5%、2%和1%。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合后，攪拌均勻后，加入丁香油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，最后加入 丙酮使其在終溶液中的質(zhì)量比為1/3總。攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例12 藥物噴膜制劑IV的制備方法(1)制備藥物成分按照白及30份、紫草30份、忍冬藤10份、乳香10份、沒藥10 份、冰片5份、黃連5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA1788、甘油后放入75%乙醇，輕微加 熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后加入75%乙醇讓PVB、 PVA1788、甘油濃度分別達(dá)到質(zhì)量百分比5%、2%和1%。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合后，攪拌均勻后，加入丁香油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，加入乙酸乙酯使其在終溶液中的質(zhì)量比為1/5。攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例13 藥物噴膜制劑V的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香25份、沒藥25份、冰片15份、紫草15份、地榆10份、 黃連10份、虎杖5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA1788、甘油后放入蒸餾水中，輕微 加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后加入蒸餾水讓PVB、 PVA1788、甘油濃度分別達(dá)到6%、2%、1%。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合后，攪拌均勻后，加入桉油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，加入乙酸乙 酯使其在終溶液中的質(zhì)量比為1/5，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例14 藥物噴膜制劑VI的制備方法(1)制備藥物成分按照白及20份、忍冬藤20份、地榆20份、冰片15份、紫草15 份、黃連10份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取PVB、PVA1788稱取后放入75%乙醇，輕微加熱至 40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，待溶液冷卻后用75%乙醇調(diào)節(jié)濃度讓PVB、 PVA1788濃度分別達(dá)到質(zhì)量百分比4%和2%。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比2 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合攪拌均勻后，加入桉油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，加入乙酸乙酯使 其在終溶液中的質(zhì)量比為1/5，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例15 藥物噴膜制劑ΥΠ的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香25份、沒藥25份、地榆15份、冰片15份、紫草10份、 黃連5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，再加入乳酸吖啶橙，使其占藥物成分的 體積比為5%，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA0588、甘油稱取后放入75%乙醇，輕微 加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，帶溶液冷卻后加入75%乙醇讓PVB、 PVA0588、甘油的質(zhì)量百分比分別達(dá)到8 %、2 %，1 %。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 2的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合攪拌均勻后，加入桉油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，加入丙酮使其在 終溶液中的質(zhì)量比為1/5，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。實(shí)施例16 藥物噴膜制劑VDI的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香25份、沒藥25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、 虎杖10份、黃連5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱適量PVB、PVA0588、甘油稱取后放入75%乙醇，輕微 加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，帶溶液冷卻后加入75 %乙醇讓PVB、 PVA0588、甘油的質(zhì) 百分比濃度分別達(dá)到4 %、2 %、1 %。
(3)根據(jù)藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合攪拌均勻后，加入桉油使其在終溶液中的質(zhì)量體積比為1 %，加入丙二醇使其 在終溶液中的質(zhì)量比為1/8，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施1。實(shí)施例17 藥物噴膜制劑IX的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香25份、沒藥25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、 黃連5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，再加入乳酸吖啶橙和醋酸氯己定，使其 占藥物成分的質(zhì)量百分比都為5%，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVA0588、PVA1788、甘油稱取后放入75%乙醇， 輕微加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，帶溶液冷卻后加入75%乙醇讓 PVA0588、PVA1788、甘油的質(zhì)量百分比分別達(dá)到10 %、2 %、1 %。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合攪拌均勻后，加入桉油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 %，加入丙酮使其在 終溶液中的質(zhì)量比為1/5，攪拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施1。實(shí)施例18 藥物噴膜制劑X的制備方法(1)制備藥物成分按照乳香20份、沒藥20份、地榆15份、冰片15份、紫草15份、 虎杖10份、黃連5份的體積比例混合各原料藥的5%醇提取液，攪拌混合均勻。(2)制備空白噴膜制劑稱取適量PVB、PVA1788, PVA0588稱取后放入75%乙醇， 輕微加熱至40°C，讓其成膜材料完全溶解后，攪拌均勻后，帶溶液冷卻后加入75%乙醇讓 PVB、PVAl788、PVA0588的質(zhì)量百分比濃度分別達(dá)到6%、2%、1 %。(3)按照藥物有效成分空白噴膜制劑質(zhì)量比1 1的體積，將藥物有效成分加入 噴膜制劑混合后，攪拌均勻后，加入甘油使其在終溶液中的質(zhì)量百分比為5 %，加入桉油使 其在終溶液中的質(zhì)量百分比為1%，加入乙酸乙酯使其在終溶液中的質(zhì)量質(zhì)量比為1/4，攪 拌混合均勻。余下步驟同實(shí)施9。
權(quán)利要求
一種用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑，由空白噴膜制劑和溶解于所述空白噴膜制劑中的皮膚外傷治療有效濃度的藥物成分組成，其特征在于所述空白噴膜制劑的組分及各組分在終溶液中的質(zhì)量百分比如下聚乙烯醇PVA05880.3～8％、聚乙烯醇PVA17880.5～5％和/或聚乙烯縮丁醛PVB1～10％，保濕劑0～5％、芳香劑0～2％、粘度調(diào)節(jié)劑0～10％及余量的溶劑；所述溶劑指60～100％的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇；所述粘度調(diào)節(jié)劑指聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物噴膜制劑，所述藥物成分包含下列組分中藥原料藥的水 或醇提取液冰片5 15份，紫草5 35份、忍冬藤5 10份、白及10 30份、黃連4 20份、虎杖5 20份、乳香10 30份、沒藥10 30份和/或地榆10 20份，所述中藥 原料藥的總量與終溶液的質(zhì)量體積比1. 5 5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物噴膜制劑，所述藥物成分還包含乳酸吖啶橙和/或醋酸 氯己定，所述乳酸吖啶橙、醋酸氯己定在終溶液中的質(zhì)量百分比分別為1 10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物噴膜制劑，所述芳香劑指丁香油或桉油，所述保濕劑指 甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的藥物噴膜制劑，所述藥物噴膜制劑的成膜時(shí)間在 Imin內(nèi)，且膜維持時(shí)間在3 5h。
6.一種藥物噴膜制劑的空白噴膜制劑由下列組分組成成膜材料、甘油1 5%和余 量的溶劑，所述成膜材料指聚乙烯醇05881 5%，聚乙烯醇17881 5%和/或聚乙烯縮 丁醛4 10% ；所述溶劑指60 100%的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇。
7.一種用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑的制備方法，步驟如下(1)制備藥物成分按比例稱取中藥原料藥，制成水或醇提取液；在提取液中，加入適 量的乳酸吖啶橙和/或加入醋酸氯己定混勻得到藥物成分；(2)制備空白噴膜制劑在溶劑乙醇或乙酸乙酯中加入適量的聚乙烯醇0588、聚乙烯 醇1788和/或聚乙烯縮丁醛，溶解得到空白噴膜制劑；(3)步驟(1)的藥物成分與步驟(2)的空白噴膜制劑按比例混合，使中藥原料藥的總質(zhì) 量與終溶液的質(zhì)量體積比為1. 5 5%，使乳酸吖啶橙或醋酸氯己定在終溶液中的質(zhì)量百 分比為0 10% ；使聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788、聚乙烯縮丁醛在終溶液中的質(zhì)量百分 比分別為0. 3 8%、0. 5 5%、1 10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的空白噴膜制劑，在步驟(3)的產(chǎn)物中加入芳香劑，所述芳香劑 在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 2%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的空白噴膜制劑在步驟(1)和/或(3)的產(chǎn)物中加入保濕劑甘 油，使甘油在終溶液中的質(zhì)量百分比為1 5 %。
10.根據(jù)權(quán)利要求7 9任一所述的空白噴膜制劑，在步驟3的產(chǎn)物中加入溶劑II，所 述溶劑II在終溶液的質(zhì)量百分比為12. 5 35%，所述溶劑II指乙酸乙酯、丙酮或丙二醇。
全文摘要
本發(fā)明“一種用于皮膚外傷的藥物噴膜制劑及其制備方法”，涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，由空白噴膜制劑和溶于所述空白噴膜制劑中的皮膚外傷治療有效濃度的藥物成分組成，其特征在于所述空白噴膜制劑的組分及各組分在終溶液中的質(zhì)量百分比如下聚乙烯醇PVA0588 0.3～8％、聚乙烯醇PVA1788 0.5～5％和/或聚乙烯縮丁醛PVB1～10％，保濕劑0～5％、芳香劑0～2％、粘度調(diào)節(jié)劑0～10％及余量的溶劑；所述溶劑指60～100％的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇；所述粘度調(diào)節(jié)劑指聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35。該噴膜制劑噴于皮膚傷口時(shí)，1分鐘之內(nèi)成膜，膜維持時(shí)間達(dá)到5小時(shí)，能迅速止血，凝血；可免掉包扎、更換紗布、消毒等對(duì)皮膚有損傷的步驟，利于傷口復(fù)原，不留疤痕。
文檔編號(hào)A61K47/44GK101879283SQ20101020056
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者劉唯, 孫紅武, 毛旭虎, 童文德, 羅萍, 鄒全明, 郭剛, 魯東水 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)