專利名稱：一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑，具體涉及治療子宮內(nèi)膜異 位癥的中藥組合及其滴丸劑、膠囊劑和片劑的處方和制備工藝。
背景技術(shù)：
子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女的一種常見疾病，主要引起不孕、痛經(jīng)、慢性盆腔痛等 癥狀，嚴(yán)重影響婦女的健康和生活質(zhì)量，且與惡性腫瘤密切相關(guān)，被世界衛(wèi)生組織列為疑難 病癥之一。由于內(nèi)異癥的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前一直沒有成熟的方案和理想的治 療藥物，多是使用復(fù)方口服避孕藥、孕激素、孕三烯酮等藥物治療，副作用多且尚無滿意療 效。川芎嗪(Chuanxiongzine)是從傘形科植物川芎根莖中提取的一種生物堿，現(xiàn)已 能化學(xué)合成。具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧自由基、擴(kuò)張小動脈、 改善微循環(huán)、抗血小板聚集和顯著的鎮(zhèn)痛作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪對血管內(nèi)皮細(xì)胞的 生長有明顯的抑制作用，能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，對VEGF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增 殖也有抑制作用。川芎嗪可抑制大鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，顯著降低血管 內(nèi)皮細(xì)胞的CPM值，且均呈劑量依賴性。阿魏酸(Ferulic acid)，化學(xué)名為4_羥基_3_甲氧基苯丙烯酸，是阿魏、川彎、當(dāng) 歸等多種中藥的有效成分之一。具有抗血小板凝集和血栓，清除亞硝酸鹽、氧自由基、過氧 化亞硝基，抗菌消炎，抗腫瘤、抗突變，增加免疫功能等作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸可以顯 著抑制小鼠H22腫瘤的生長及血管生成，對腫瘤組織VEGF表達(dá)的抑制作用可能是其抗H22腫 瘤及抗血管生成的一個重要原因。延胡索乙素(Fetrahy&mpalrnatin)是是中藥延胡索的有效成分之一，具有明顯 的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠與麻醉、抗I驚、抗血栓等作用。以上三種成分都有不同程度的鎮(zhèn)痛作用，抗腫瘤作用，對免疫系統(tǒng)的增強(qiáng)作用，還 能明顯降低全血的粘稠程度，同時對血管的生長有很強(qiáng)的抑制作用，這就從多方面抑制了 EMS的發(fā)病因素。以上三藥合用，可行氣、活血、鎮(zhèn)痛，抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖， 降低子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜細(xì)胞分泌雌二醇的水平，升高孕激素水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通過抗異位子宮內(nèi)膜血管病理性增生，降低雌激素水 平，升高孕激素水平，抗炎，鎮(zhèn)痛和調(diào)節(jié)免疫等途徑，實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥治療的新的中藥 復(fù)方制劑。本發(fā)明的治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑，1份含有以下活性成分川芎嗪 (或磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪)50-2000mg、阿魏酸(或阿魏酸鈉)100-4000mg、延胡索乙素 (或延胡索乙素硫酸鹽)30-1200mg。本發(fā)明的治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑，劑型包括滴丸劑、膠囊劑和片劑。
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本發(fā)明的滴丸劑由10-40%的活性成分和60-90%的基質(zhì)組成?；|(zhì)包括40_80% 疏水性骨架材料和20-60%的親水性骨架材料。親水材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、 聚乙二醇20000、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂的一種或一種以上組成；疏水材料 由單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十八醇、丙烯酸樹脂(Eudragit)的一種或一種以上組成。本發(fā)明的滴丸劑的制備工藝為稱取處方量的基質(zhì)材料，加熱熔融后加入活性藥 物，充分?jǐn)嚢杈鶆?，在保溫條件下，將熔融或混融液滴入到冷凝液中，冷卻成形后取出，吸 干，即得。所述冷凝液為二甲基硅油或液體石蠟，所述加熱熔融溫度為70-100°C，冷凝液上 部溫度為35-65°C，底部溫度為-2-15°C。本發(fā)明的膠囊劑和片劑，其顆粒的組成為活性成分10_50%，骨架緩釋材料 50-90 %，潤滑劑1-2 %，粘合劑0-5 %，填充劑0-10 %。骨架緩釋材料為羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或一種以上；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉中的一 種或一種以上；粘合劑為1-10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液；填充劑為淀粉、乳糖中的一 種或兩種。本發(fā)明的膠囊劑和片劑，其制備工藝為將活性成分、填充劑和骨架緩釋材料混合 均勻，加入粘合劑制備軟材，過12-40目篩，制濕顆粒，30-6(TC干燥，整粒，加入潤滑劑，混 勻后裝膠囊或壓片，即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為提供了一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑。該制劑生物 利用度高，療效好；藥物釋放可持續(xù)12h，用藥次數(shù)少；毒副作用小、安全性高；攜帶、使用方 便。所述滴丸劑、膠囊劑和片劑的制備工藝簡單，操作簡便、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞 動強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 處方川芎嗪 50g阿魏酸IOOg延胡索乙素30g聚乙二醇6000 360g單硬脂酸甘油酯 270g硬脂酸270g制法稱取處方量的聚乙二醇6000、單硬脂酸甘油酯和硬脂酸，90°C加熱熔融后 加入川芎嗪、阿魏酸和延胡索乙素，充分?jǐn)嚢杈鶆颍诒貤l件下，將混融液滴入到5°C的二 甲基硅油冷凝液中，冷卻成形后取出，吸干，即得。實(shí)施例2
處方
川芎嗪50g
阿魏酸IOOg
延胡索乙素30g
泊洛沙姆188450g
硬脂酸360gEudragit SlOO 360g制法工藝與例1相同。實(shí)施例3 處方川芎嗪50g阿魏酸IOOg延胡索乙素30g聚氧乙烯(40)硬脂酸脂540g十八醇180g單硬脂酸甘油酯270gEudragit LlOO270g制法工藝與例1相同。實(shí)施例4 處方川芎嗪50g阿魏酸IOOg延胡索乙素30g乙基纖維素IOOp180g羥丙基甲基纖維素K4M180g5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂15g制法將川芎嗪、阿魏酸、延胡索乙素、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素混合均勻， 加入5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制備軟材，過20目篩，制濕顆粒，40°C干燥，過20目篩整 粒，加入硬脂酸鎂，混勻后裝膠囊或壓片，即得。實(shí)施例5 處方川芎嗪阿魏酸延胡索乙素丙烯酸樹脂RSPO羥丙基甲基纖維素K15M10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液硬脂酸鎂制法工藝與例4相同。實(shí)施例6 處方川芎嗪阿魏酸
50g IOOg 30g 540g 180g 適量 18g
50g IOOg
延胡索乙素30g
乙基纖維素45cp90g
丙烯酸樹脂RSPO90g
5 %聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂7. 2g
制法工藝與例4相同。
權(quán)利要求
一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑，其特征在于其劑型包括滴丸劑、膠囊劑和片劑。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于所含的活性成分的量為川芎嗪 (或磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪)50-2000mg、阿魏酸(或阿魏酸鈉)100-4000mg、延胡索乙素 (或延胡索乙素硫酸鹽)30-1200mg。
3.如權(quán)利要求1所述的滴丸劑，其特征在于滴丸由10-40%的活性成分和60-90%的 基質(zhì)組成?；|(zhì)包括40-80%疏水性骨架材料和20-60%的親水性骨架材料。
4.如權(quán)利要求3所述的滴丸基質(zhì)材料，其特征在于親水材料由聚乙二醇4000、聚乙二 醇6000、聚乙二醇20000、泊洛沙姆188、聚氧乙烯(40)硬脂酸脂的一種或一種以上組成； 疏水材料由單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十八醇、丙烯酸樹脂(Eudragit)的一種或一種以上 組成。
5.如權(quán)利要求1所述的滴丸劑，其特征在于制備工藝為稱取處方量的基質(zhì)材料，加熱 熔融后加入活性藥物，充分?jǐn)嚢杈鶆颍诒貤l件下，將熔融或混融液滴入到冷凝液中，冷 卻成形后取出，吸干，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的滴丸制備工藝，其特征在于所述冷凝液為二甲基硅油或液體 石蠟，所述加熱熔融溫度為70-100°C，冷凝液上部溫度為35-65°C，底部溫度為_2_15°C。
7.如權(quán)利要求1所述的膠囊或片劑，其特征在于顆粒的組成為活性成分10-50%，骨 架緩釋材料50-90 %，潤滑劑1-2 %，粘合劑0-5 %，填充劑0-10 %。
8.如權(quán)利要求7所述的膠囊或片劑，其特征在于骨架緩釋材料為羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或一種以上；潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉中的一 種或一種以上；粘合劑為1-10%的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液；填充劑為淀粉、乳糖中的一 種或兩種。
9.如權(quán)利要求1所述的膠囊或片劑，其特征在于制備工藝為將活性成分、填充劑和骨 架緩釋材料混合均勻，加入粘合劑制備軟材，過12-40目篩，制濕顆粒，30-60°C干燥，整粒， 加入潤滑劑，混勻后裝膠囊或壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥復(fù)方制劑。其特征在于所述的藥物制劑1份含有以下活性成分川芎嗪(或磷酸川芎嗪、鹽酸川芎嗪)50～2000mg、阿魏酸(或阿魏酸鈉)100～4000mg、延胡索乙素(或延胡索乙素硫酸鹽)30～1200mg。本發(fā)明還含有藥學(xué)上可接受的輔料制成適合于臨床使用包括滴丸劑、膠囊劑和片劑。本發(fā)明針對子宮內(nèi)膜異位癥病理，采用藥理作用可靠的中藥有效成分川芎嗪、阿魏酸、延胡索乙素制成制劑，提供一種抗異位子宮內(nèi)膜血管增生，降低患者雌激素，升高孕激素，并具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用，臨床用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的新的中藥復(fù)方制劑。
文檔編號A61K9/20GK101919821SQ201010205390
公開日2010年12月22日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者馮彬彬, 葉蘭, 張繼芬, 徐曉玉, 李傲, 李卓恒, 楊洋, 王小翠, 董偉, 陳怡 申請人:西南大學(xué)