專利名稱：二環(huán)酰胺在制備用于治療呼吸抑制的藥劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療腦功能不全的化合物、藥物組合物和方法，所述預(yù)防 和治療腦功能不全包括增強(qiáng)腦網(wǎng)絡(luò)中負(fù)責(zé)多種行為的突觸的受體功能。這些腦網(wǎng)絡(luò)參與了 基本功能(例如呼吸)，直至更復(fù)雜的功能諸如記憶和認(rèn)知。不同腦區(qū)之間的神經(jīng)元活性的 不平衡可能導(dǎo)致多種障礙，所述障礙包括精神與神經(jīng)障礙、呼吸抑制以及涉及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子缺乏的障礙，所述精神和神經(jīng)障礙包括記憶損傷、帕金森病(Parkinson' s disease)、精 神分裂癥、注意力不足以及情感或情緒障礙(affective or mood disorder)。在特定的方 面，本發(fā)明涉及用于治療上述病癥的化合物，以及使用這些化合物進(jìn)行所述治療的方法。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2007年8月10日遞交的具有相同發(fā)明名稱的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)US 60/964，362的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
在哺乳動(dòng)物前腦中，多個(gè)位點(diǎn)的突觸釋放的谷氨酸刺激兩種突觸后離子型谷氨酸 受體。這兩種受體通常指的是DL- α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體 和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。AMPA受體介導(dǎo)不依賴于電位的快速興奮性突觸后電 流(即快速EPSC(gxcitatoryspst-gynaptic current))，而NMDA受體產(chǎn)生依賴于電位的遲 慢興奮性電流。對(duì)海馬或皮質(zhì)的切片的研究表明，介導(dǎo)快速EPSC的AMPA受體目前基本上 是在多數(shù)谷氨酸能突觸中占優(yōu)勢(shì)的組分，并且對(duì)AMPA受體的激活通常是激活NMDA受體的 先決條件。AMPA受體的表達(dá)遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如Monaghan等人在BrainResearch(腦研 究)324 160-164(1984)中所報(bào)道的，發(fā)現(xiàn)這些受體在新皮質(zhì)的淺層、海馬體的各個(gè)主要突 觸區(qū)和紋狀體復(fù)合體(striatal complex)中的濃度很高。對(duì)動(dòng)物和人類的研究表明，這 些結(jié)構(gòu)組織了復(fù)雜的知覺-運(yùn)動(dòng)過(guò)程，并為更高級(jí)的行為提供基礎(chǔ)(substrate)。因此， AMPA受體介導(dǎo)了負(fù)責(zé)許多認(rèn)知活動(dòng)的這些腦網(wǎng)絡(luò)中的傳遞。此外，AMPA受體介導(dǎo)了控制呼 吸的吸氣驅(qū)動(dòng)(inspiratory drive)進(jìn)行調(diào)控的腦區(qū)中表達(dá)(Paarmann等人，Journal of Neurochemistry (神經(jīng)化學(xué)雜志)，74 1335-1345 (2000))。出于以上描述的原因，調(diào)控并由此增強(qiáng)AMPA受體功能的藥物可能對(duì)智力行為以 及由藥物制劑(例如阿片樣物質(zhì)和阿片劑)或其他方式誘發(fā)的呼吸抑制的逆轉(zhuǎn)具有顯著的 有益效果。這種藥物還應(yīng)當(dāng)有利于促進(jìn)記憶編碼(memory encoding)。例如由Arai和Lynch 在Brain Research 598 173-184(1992)中所報(bào)道的，實(shí)驗(yàn)研究表明，增加AMPA受體介導(dǎo)的 突觸反應(yīng)的大小可以強(qiáng)化對(duì)長(zhǎng)期增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)的誘導(dǎo)。LTP是隨 已知在學(xué)習(xí)過(guò)程中大腦內(nèi)發(fā)生的重復(fù)性生理學(xué)活動(dòng)而產(chǎn)生的突觸聯(lián)系的強(qiáng)度的穩(wěn)定增加。
如由多個(gè)范式(paradigm)所評(píng)價(jià)的，增強(qiáng)谷氨酸受體的AMPA亞型的功能的化合物能促進(jìn)對(duì)LTP的誘導(dǎo)，并有利于獲取學(xué)習(xí)任務(wù)。例如，參見Granger等人，Synapse (突 觸)15 =326-329(1993) ；StaubIi 等人，PNAS(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊)91 :777_781 (1994)； Arai 等人，Brain Res.(腦雜志)638 :343_346 (1994) ；Staubli 等人，PNAS 91 11158-11162(1994) ；Shors 等人，Neurosci. Let.(神經(jīng)科學(xué)通訊)186 :153_156 (1995)； Larson 等人，J. Neurosci.(神經(jīng)科學(xué)雜志)I5 =8O23-SO3O (I995) ；Granger 等人，Synapse 22:332-337(1996) ；Arai 等人，JPET (藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志)278 :627_638 (1996)； Lynch 等人，Internal Clin. Psychopharm.(國(guó)際臨床精神藥理學(xué))11 13-19 (1996)； Lynch 等人，Exp. Neurology (實(shí)驗(yàn)神經(jīng)學(xué))145 :89_92(1997) ；Ingvar 等人，Exp. Neurology 146 553-559(1997) ；Hampson 等人，J. Neurosci. 18 2748-2763 (1998) ；Porrino 等人， PLoS Biol (科學(xué)公共文庫(kù)生物學(xué))3 (9) 1-14 (2006)以及Lynch和Rogers的美國(guó)專 利5，747，492。有大量的證據(jù)顯示，LTP是記憶的基礎(chǔ)。例如，由del Cerro和Lynch在 Neuroscience (神經(jīng)科學(xué))49 1-6 (1992)中所報(bào)道的，阻斷LTP的化合物會(huì)干擾動(dòng)物記 憶形成，并且破壞人類學(xué)習(xí)的特定藥物拮抗LTP的穩(wěn)定性。對(duì)簡(jiǎn)單任務(wù)的學(xué)習(xí)會(huì)使海 馬體中產(chǎn)生LTP，在海馬體中保留了高頻率刺激下產(chǎn)生的LTP(Whitlock等人，Science 313 :1093-1097 (2006))，而維持LTP的機(jī)制能維持空間記憶(Pastalkova等人，Science 313 :1141-1144(2006))。在學(xué)習(xí)領(lǐng)域中具有重大意義的發(fā)現(xiàn)是在體內(nèi)以AMPA型谷氨酸 受體正性調(diào)控劑進(jìn)行治療可以恢復(fù)中年動(dòng)物體內(nèi)基本樹突的LTP的穩(wěn)定性(Rex等人， J. Neurophysiol.(神經(jīng)生理學(xué)雜志)96 :677_685 (2006))。增強(qiáng)AMPA受體功能的藥物能有效地逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)和巴比妥酸鹽誘導(dǎo)的呼吸 抑制，而不會(huì)逆轉(zhuǎn)止痛反應(yīng)(Ren 等人，American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine (美國(guó)呼吸及重癥護(hù)理醫(yī)療期刊)，174 :138_1391 (2006))。因此，這些藥 物能有效地防止或逆轉(zhuǎn)由阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的呼吸抑制，并能減輕其他形式的呼吸抑制，包 括使用鎮(zhèn)靜劑和睡眠呼吸暫停引起的呼吸抑制。興奮性突觸傳遞提供了在特定的腦區(qū)內(nèi) 增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的主要途徑。據(jù)此，發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)控劑對(duì)AMPA受體功能進(jìn)行的增強(qiáng)可以 增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(特別是腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或BDNF(brain derivedneurotrophic factor))的水平。例如，參見 Lauterborn 等人，J. Neurosci. 20 8-21(2000) ；Gall 等人， 美國(guó)專利 6，030, 968 ；Lauterborn 等人，JPET 307 297-305 (2003)；和 Mackowiak 等人， Neuropharmacology (神經(jīng)藥理學(xué))43 1-10 (2002)。其他的研究將BDNF水平與多種神經(jīng)系 統(tǒng)疾病聯(lián)系在一起，例如帕金森病、注意力不足過(guò)動(dòng)癥(ADHD)、孤獨(dú)癥(autism)、脆性X綜 合癥(Fragile-X Syndrome)、雷特綜合癥(Rett Syndrome，RTT)。例如，參見 0' Neill 等 人，Eur. J. Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志)486 163-174(2004) ；Kent 等人，Mol. Psychiatry (分子精神病學(xué))10 :939-943(2005) ；Riikonen等入，J. Child Neurol.(兒童神經(jīng)科學(xué)雜 志)I8 693-697 (2003)和 Chang 等人，Neuron (神經(jīng)元)49 341-348 (2006)。因此，AMPA 受體增強(qiáng)劑可以有效地用來(lái)治療這些和其他的由于谷氨酸能不平衡或缺乏神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Ito等人已經(jīng)在J.Physiol·(生理學(xué)雜志)424 :533_543 (1990)中對(duì)能對(duì)AMPA 受體進(jìn)行選擇性促進(jìn)的化合物的原型進(jìn)行了描述。這些作者發(fā)現(xiàn)，益智藥物(nootropic drug)阿尼西坦(N-茴香酰-2-吡咯烷酮)增加了由爪蟾卵母細(xì)胞中表達(dá)的腦AMPA受體所介導(dǎo)的電流，而不會(huì)影響由Y-氨基丁酸(GABA)、紅藻氨酸(KA)或NMDA受體產(chǎn)生的應(yīng) 答。將阿尼西坦注入海馬體的切片內(nèi)也表現(xiàn)出能顯著地增加快速突觸電位的大小，而不會(huì) 改變靜息膜的特性。已經(jīng)證實(shí)了阿尼西坦增強(qiáng)了海馬體內(nèi)多個(gè)位點(diǎn)處的突觸反應(yīng)，并且 對(duì)NMDA受體介導(dǎo)的電位不產(chǎn)生影響(Staubli等人，Psychobiology (神經(jīng)生物學(xué))18 377-381 (1990)和 Xiao 等人，Hippocampus (海馬體)1 :373_380 (1991)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿尼西坦可以非?？焖俚仄鹦Р⒎浅Ｑ杆俚乇幌闯?，而不產(chǎn)生顯著的持 續(xù)效果，并能反復(fù)使用，這是與行為有關(guān)的藥物所期望具有的特征。然而，阿尼西坦也確實(shí) 存在許多不足。阿尼西坦的外周神經(jīng)給藥(peripheraladministration)可能對(duì)腦受體不 起作用。該藥物僅在高濃度(約ΙΟΟΟμΜ)下發(fā)揮作用，且在對(duì)人進(jìn)行外周神經(jīng)給藥后， 約80%的藥物轉(zhuǎn)化為茴香酰GABA (Guenzi和Zanetti，J. Chromatogr.(色譜法雜志)530 397-406(1990))。發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物茴香酰-GABA的活性比阿尼西坦的活性要低。除了這些問(wèn) 題，阿尼西坦被公認(rèn)為對(duì)大腦中眾多的其他的神經(jīng)遞質(zhì)和酶靶點(diǎn)也具有作用，這使全部聲 稱的治療性藥效的機(jī)制變得不確定。例如，參見Himori等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior (藥物學(xué)生、物化學(xué)和行為)47 :219-225 (1994) ；Pizzi 等人，J. Neurochem. (神經(jīng)化學(xué)雜志)61 683-689(1993) ；Nakamura 禾口 Shirane，Eur. J. Pharmacol. 380 81-89(1999) ；Spignoli 禾口 P印eu，Pharmacol.Biochem. Behav. 27 491-495(1987) ；Hall 禾口 VonVoigtlander，Neuropharmacology 26 1573-1579 (1987)；以及 Yoshimoto 等人， J. Pharmacobiodyn.(藥物生物動(dòng)力學(xué)雜志)10 730-735 (1987)。已經(jīng)描述了一種增強(qiáng)AMPA受體的化合物，該類化合物不會(huì)表現(xiàn)出阿尼西坦的低 效能和固有的不穩(wěn)定性特征(Lynch和Rogers，美國(guó)專利5，747，492)。這些被稱為“安帕 金(“Ampakines” )”的化合物可以是被取代的苯甲酰胺，所述被取代的苯甲酰胺包 括，例如6-(哌啶-1-基羰基)喹喔啉(CX516;AmpalexK)。通常來(lái)說(shuō)，它們比阿尼西坦在 化學(xué)方面具有更高的穩(wěn)定性，且表現(xiàn)出得到改善的生物利用度。CX516在用于檢測(cè)治療記 憶障礙、精神分裂癥和抑郁癥的有效藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有活性。在三個(gè)獨(dú)立的臨床實(shí)驗(yàn) 中，CX516表現(xiàn)出能有效地改善各種形式的人類記憶的證據(jù)(Lynch等人，Internat. Clin. Psychopharm. 11 13-19(1996) ；Lynch 等人，Exp. Neurology145 :89_92(1997) ；Ingvar 等 人，Exp. Neurology 146 :553_559 (1997))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)另一種安帕金一苯并噁嗪對(duì)用于評(píng)價(jià)產(chǎn)生認(rèn)知強(qiáng)化的可能性進(jìn)行的體 外和體內(nèi)模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch ；美國(guó)專利5，736，543)。被取代的苯并 噁嗪是剛性的苯甲酰胺類似物，與柔性的苯甲酰胺CX516相比，具有不同的受體調(diào)控特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些被取代的2，1，3苯并噁二唑化合物(benzoxadiazole)與 US2002/0055508和US 2002/0099050中在先公開的化合物相比，在注意力不足過(guò)動(dòng)癥 (ADHD)、精神分裂癥和認(rèn)知的動(dòng)物模型中具有顯著且高得多的效能。本文對(duì)這種新穎和新 型的二環(huán)酰胺(A)進(jìn)行了非常具體的描述，展現(xiàn)了它在增強(qiáng)AMPA介導(dǎo)的谷氨酸能突觸反應(yīng) 中突出的活性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面包括一種如結(jié)構(gòu)A以及在隨后的具體實(shí)施方式
中的第II部 分中描述的其他結(jié)構(gòu)所示的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用此類化合物能增強(qiáng)AMPA介導(dǎo)的谷氨酸能突 觸反應(yīng)，并能顯著改善在右旋苯丙胺(d-amphetamine)刺激的行動(dòng)測(cè)試中嚙齒類動(dòng)物的行為。 已經(jīng)證實(shí)了這種行動(dòng)測(cè)試能有效地對(duì)神經(jīng)安定藥在治療精神分裂癥和ADHD中的效力。該化合 物在增加體內(nèi)谷氨酸能突觸反應(yīng)方面具有出人意料的效能而且比在先描述的化合物的效力要 大得多。將這種活性轉(zhuǎn)化為藥物化合物及相應(yīng)的使用方法，包括治療方法，相比于現(xiàn)有技術(shù)的 組合物，該方法所利用的本發(fā)明的化合物的濃度要低得多。此外，本發(fā)明的化合物與在先描述 的化合物相比，顯示出得到改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性并具有良好的口服生物利用度。本發(fā)明化合物的提高AMPA受體介導(dǎo)的反應(yīng)的能力使該化合物能用于各種目的。 這些目的包括促進(jìn)依賴于谷氨酸受體的學(xué)習(xí)行為、對(duì)AMPA受體或利用這些受體的突觸在 數(shù)量上減少或效力上降低的病癥進(jìn)行治療、以及增強(qiáng)興奮性突觸活性以對(duì)腦亞區(qū)之間的不 平衡進(jìn)行修復(fù)或提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平。另一方面，本發(fā)明包括一種用于對(duì)哺乳動(dòng)物受試者進(jìn)行治療的方法，所述哺乳動(dòng) 物受試者患有谷氨酸功能低下(hypoglutamatergic)的病癥、或者興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng) 度不足、或者AMPA受體的數(shù)量不足，從而導(dǎo)致記憶或其他認(rèn)知功能受損。這種癥狀還能引 起皮質(zhì)/紋狀體失衡，從而導(dǎo)致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。另一方面，本發(fā)明包括在患有呼吸抑制的受試者中減輕或抑制呼吸抑制的方法， 該方法包括向受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該量足以減輕或抑制呼吸抑制。在本 發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述受試者為人。在另一種實(shí)施方式中，所述受試者為哺乳動(dòng)物。 本發(fā)明還要求了用于減輕或抑制呼吸抑制的方法，該方法包括向受試者施用一定量的本發(fā) 明的化合物與阿片止痛藥(opioid analgesic)的組合；這種阿片劑的實(shí)例包括但不限于 阿芬太尼(alfentanil)和芬太尼(fentanyl)。另一方面，本發(fā)明包括用于在患有睡眠呼吸暫停的受試者中減輕或抑制與呼吸有 關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括向受試者施用一定量的本發(fā)明的化合 物，該量足以減輕或抑制與呼吸有關(guān)的睡眠障礙。根據(jù)本發(fā)明的方法，用有效量的化合物(處于藥學(xué)上可接受的載體中)對(duì)這些受 試者進(jìn)行治療，所述化合物由結(jié)構(gòu)I所示并在以下的具體實(shí)施方式
的第II部分中進(jìn)行了描 述。通過(guò)結(jié)合附圖
閱讀以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的詳細(xì)描述，將使本發(fā)明的上述和其他目的和特 征變得更加顯而易見。
具體實(shí)施例方式I.定義
除非另有說(shuō)明，下文中的術(shù)語(yǔ)具有以下的意義。其他用來(lái)描述本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所用的術(shù)語(yǔ)定義相同。本文中的“烷基”指的是含有碳和氫的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)，它可以為直鏈的、支 鏈的或環(huán)狀的。烷基基團(tuán)的實(shí)例為甲基、乙基、正丁基、正庚基、異丙基、2-甲基丙基。本文中的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是一個(gè)環(huán)中含有直至8個(gè)碳和氫的完全飽和的一價(jià) 基團(tuán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文中的術(shù)語(yǔ)“二環(huán)烷基”指的是在一個(gè)二環(huán)的環(huán)上含有直至10個(gè)碳和氫的完 全飽和的一價(jià)基團(tuán)。二環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例為二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[2. 2. 1]庚基和二環(huán) [2. 2. 3]壬基以及二環(huán)[3. 2. 1]辛基。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“氮雜二環(huán)烷基(azabicycloalkyl) ”指的是在一個(gè)二環(huán)的環(huán)上 含有直至10個(gè)碳和氫以及1個(gè)氮原子的完全飽和的一價(jià)基團(tuán)。氮雜二環(huán)烷基的實(shí)例包括 1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛基、2-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛基、1-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚基、2-氮雜 二環(huán)[2. 2. 1]庚基和1-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛基。本文中的術(shù)語(yǔ)“烯基”指的是含有一個(gè)或兩個(gè)不飽和位點(diǎn)的含碳和氫的一價(jià)基團(tuán)， 該烯基可以為直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的。烯基基團(tuán)的實(shí)例為乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、異 丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊烯基乙基(cyclopentenylethyl)和環(huán)己烯基?！叭不敝傅氖巧鲜?含有碳和氫的一價(jià)基團(tuán)中含有至少一個(gè)叁鍵的一價(jià)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“被取代的烷基”指的是含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的上述烷基，例如含有1-6 個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、芳基、被取代的芳基、?；?、鹵素(即，鹵代烷基，例如CF3)、酰胺基 (amido)、硫代酰胺基(thioamido)、氰基、硝基、炔基、疊氮基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨 基、烷基氨基和二烷基氨基(dialkyl-amino)、酰氨基(acylamino)、酰氧基、芳氧基、芳氧 基烷基、羧基烷基、羧酰胺基(carboxamido)、硫代(thio)、硫醚、飽和的和不飽和的環(huán)烴、 雜環(huán)等。術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是被取代或未被取代的一價(jià)芳香基團(tuán)，它具有一個(gè)環(huán)(例如苯 基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基)。其它的實(shí)例包括環(huán)上包括一個(gè)或多個(gè)氮原子、氧原子或 硫原子的雜環(huán)芳香環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑 基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、 嘧啶基(pyrimidyl)、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并咪唑 基(benzimidazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、喹 啉基(quinolyl)、異喹啉基、咪唑基(imidazolyl)、呋喃基、吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基 (pyridyl)、噻吩基和吲哚基。在本文中，術(shù)語(yǔ)“被取代的芳基(aryl)、被取代的芳族基(aromatic)、被取代的雜 芳基或被取代的雜芳族基”中的術(shù)語(yǔ)“被取代的”意指可以存在一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取 代基可以選自原子和基團(tuán)，當(dāng)所述取代基存在時(shí)不會(huì)影響化合物作為AMPA受體功能增效 劑的作用。被取代的芳族基或雜芳族基上可以存在的取代基的實(shí)例可以包括但不限于以下 基團(tuán)，例如=(C1-C7)烷基、(C1-C7)?；?、芳基、雜芳基、被取代的芳基和雜芳基、鹵素、氰基、 硝基、酰胺基(任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-C7烷基取代)、硫代酰胺基(任選地被一個(gè)或兩個(gè) C1-C7烷基取代)、疊氮基、炔基、(C1-C7)鹵代烷基(例如CF3)、羥基、(C1-C7)烷氧基、(C2-C8) 烷氧基烷基((C2-C8) alkoxyalkyl)、氨基、(C1-C7)烷基氨基和二烷基氨基、(C1-C7)酰氨基、(C1-C7)酰氧基、芳氧基、(C1-C7)芳氧基烷基、(C1-C7)羧基烷基、羧酰胺基、硫代、(C1-C7)硫醚、飽和的和不飽和的(C3-C8)環(huán)烴、(C3-C8)雜環(huán)等。應(yīng)當(dāng)注意的是，本文公開的各取代基 自身可以是取代的。“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”指的是這樣的碳環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)雜 原子(例如氮、氧或硫)替代。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉 (thiomorpholine)、哌嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、2-吡咯烷酮、δ -戊內(nèi)酰胺、δ -戊內(nèi)酯和 2-喊嚷麗(2-ketopiperazine)。術(shù)語(yǔ)“被取代的雜環(huán)”指的是含有一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的上述雜環(huán)或被一個(gè)或多個(gè) 官能團(tuán)(如本文其他處所描述的)取代的上述雜環(huán)，所述官能團(tuán)例如低級(jí)烷基、?；?、芳基、
氰基、商素、酰胺基、硫代酰胺基、疊氮基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基和二烷 基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、羧酰胺基、硫代、硫醚、飽和的和不 飽和的環(huán)烴、雜環(huán)等，如本文其他處所描述的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“化合物”指的是本文所公開的任意特定的化學(xué)化合物。在上 下文中的應(yīng)用中，該術(shù)語(yǔ)通常表示的是單個(gè)穩(wěn)定的化合物，但是在一些情況下，它也可以表 示所公開化合物的立體異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體(包括對(duì)映體純(enantiopure)化合物、 富對(duì)映異構(gòu)體化合物和外消旋混合物)。術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是所選擇的通式I的化合物在上下文預(yù)期的用途中能產(chǎn)生預(yù) 期效果的量，所述預(yù)期效果例如通過(guò)提高AMPA受體活性來(lái)增強(qiáng)谷氨酸能突觸反應(yīng)。確切的 量可以根據(jù)具體選擇的化合物及其預(yù)期用途、受試者年齡和體重、給藥途徑等而不同，但是 可以通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)容易地確定這個(gè)確切的量。在對(duì)病癥或疾病狀態(tài)進(jìn)行治療時(shí)，有效量指 的是能用來(lái)有效地治療該特定病癥或疾病狀態(tài)的量。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指的是對(duì)進(jìn)行給藥的受試者不產(chǎn)生不能接受 的毒性的載體或賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑由E.W.Martin在“Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓的制藥科學(xué))，，中進(jìn)行了詳盡的描述。胺化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”(例如本發(fā)明中所提出的那些)是具有以無(wú)機(jī) 陰離子(例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽等)或 有機(jī)陰離子(例如醋酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽(fumarate)、肉桂酸鹽 (cirmamate)、苯甲磺酸鹽(tosylate)等)作為相反離子的銨鹽。說(shuō)明書全文中的術(shù)語(yǔ)“患者”或“受試者”用于描述采用本發(fā)明提供的化合物或組 合物進(jìn)行治療的或使用本發(fā)明提供的化合物或組合物的動(dòng)物，通常為哺乳動(dòng)物，包括人類。 對(duì)于治療或應(yīng)用于特定動(dòng)物(特別是例如人類受試者或患者)所特有的那些病癥或疾病狀 態(tài)，術(shù)語(yǔ)患者或受試者指的是該特定動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“感覺運(yùn)動(dòng)問(wèn)題(sensory motor problems) ”用來(lái)描述在患者或受試者中不 能整合源自五種已知感覺方式的外部信息從而指導(dǎo)合適的身體反應(yīng)(包括運(yùn)動(dòng)和行動(dòng))所 產(chǎn)生的問(wèn)題。術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知工作”或“認(rèn)知功能”是用來(lái)描述患者或受試者的涉及思考或認(rèn)識(shí)的 努力或過(guò)程。占了約人全部腦組織的75%的頂葉、顳葉和額葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)(association cortices)的多種功能負(fù)責(zé)大量的在感覺輸入和行為輸出之間進(jìn)行的信息處理。聯(lián)絡(luò)皮質(zhì) 的多種功能通常指的是認(rèn)知，認(rèn)知的字面上的意思是認(rèn)識(shí)世界的過(guò)程。選擇性關(guān)注特定的刺激、認(rèn)識(shí)并識(shí)別這些相關(guān)刺激的特征以及計(jì)劃并體驗(yàn)應(yīng)答是由人類大腦介導(dǎo)的與認(rèn)知有 關(guān)的過(guò)程或能力。術(shù)語(yǔ)“腦網(wǎng)絡(luò)”用來(lái)描述腦的不同解剖學(xué)區(qū)域，這些不同解剖學(xué)區(qū)域之間通過(guò)神經(jīng) 元細(xì)胞的突觸活動(dòng)而彼此進(jìn)行溝通。術(shù)語(yǔ)“AMPA受體”指的是在一些膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)聚集體，這些蛋白質(zhì)聚集體使陽(yáng) 離子可以穿過(guò)膜以響應(yīng)谷氨酸或AMPA (DL-α-氨基-3-羥基-5-甲基_4_異噁唑丙酸)的 結(jié)合，而不響應(yīng)NMDA的結(jié)合。 術(shù)語(yǔ)“興奮性突觸”用來(lái)描述一種細(xì)胞-細(xì)胞連接，在該連接處，由一個(gè)細(xì)胞釋放 一種化學(xué)信號(hào)而引起另一個(gè)細(xì)胞的外膜(external membrane)發(fā)生去極化作用。興奮性突 觸描述具有逆轉(zhuǎn)電位(reversal potential)的突觸后神經(jīng)元，該突觸后神經(jīng)元的逆轉(zhuǎn)電 位比閾值電位(threshold potential)更大(more positive)，并且因此，在這種突觸中， 神經(jīng)遞質(zhì)提高了產(chǎn)生興奮性突觸后電位的可能性(觸發(fā)神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位)。逆轉(zhuǎn)電位 和閾值電位決定了突觸后的興奮和抑制。如果突觸后電位(“PSP”)的逆轉(zhuǎn)電位比動(dòng)作電 位的閾值大，則神經(jīng)遞質(zhì)的作用為興奮作用，且產(chǎn)生興奮性突觸后電位(excitatory post synaptic potential, "EPSP")并由神經(jīng)元觸發(fā)動(dòng)作電位。如果突觸后電位的逆轉(zhuǎn)電位比 動(dòng)作電位的閾值更小(more negative)，則神經(jīng)遞質(zhì)為抑制作用，并可能產(chǎn)生抑制性突觸后 電位(inhibitory post synapticpotentials，IPSP)，從而降低突觸觸發(fā)動(dòng)作電位的可能 性。突觸后動(dòng)作的一般法則是如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值大，則產(chǎn)生興奮性結(jié)果；如果逆轉(zhuǎn)電位 比閾值小，則產(chǎn)生抑制結(jié)果。例如，參見由Dale Purves編輯的NEUR0SCIENCE (神經(jīng)科學(xué)) 第七章，Sinauer Associates, Inc. , Sunderland, MA 1997。術(shù)語(yǔ)“運(yùn)動(dòng)工作(motor task) ”用來(lái)描述患者或受試者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)或動(dòng)作時(shí)作出 的努力。術(shù)語(yǔ)“感知工作(perceptual task) ”用來(lái)描述患者或受試者專注于感覺輸入的行 為。術(shù)語(yǔ)“突觸反應(yīng)(synaptic response) ”用來(lái)描述在一個(gè)細(xì)胞中，由于另一個(gè)與它 緊密接觸的其他細(xì)胞釋放的化學(xué)信號(hào)而在該細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的生物物理反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“谷氨酸功能低下的病癥(hypoglutamatergic condition) ”是用來(lái)描述由 谷氨酸(或相關(guān)的興奮性氨基酸)介導(dǎo)的傳遞降低至正常水平以下的狀態(tài)或病癥。傳遞包 括谷氨酸的釋放、結(jié)合至突觸后受體、以及整合至這些受體的通道的開放。谷氨酸能低下癥 狀的病癥的終點(diǎn)是降低興奮性突觸后電流。該興奮性突觸后電流可能由上述所提及的三個(gè) 傳遞階段中的任意之一引起。被認(rèn)為是谷氨酸功能低下的病癥并可以利用根據(jù)本發(fā)明的化 合物、組合物和方法進(jìn)行治療的癥狀或疾病狀態(tài)包括例如記憶喪失、癡呆、抑郁癥、注意力 障礙、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙(包括帕金森病)、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為、記憶和學(xué) 習(xí)障礙(memory and learning disorder)(包括那些由于衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾 病所引起的障礙，例如與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑(neurotoxic agent)、阿爾茨海默病和衰 老、呼吸抑制以及睡眠呼吸暫停相關(guān)的障礙)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地識(shí)別并診斷 這些病癥。術(shù)語(yǔ)“皮質(zhì)-紋狀體失衡”用來(lái)描述在互聯(lián)皮質(zhì)(interconnected cortex)和下層 紋狀復(fù)合體(underlying striatal complex)中的神經(jīng)元活性的平衡偏離正常狀態(tài)?！盎钚浴笨梢酝ㄟ^(guò)電記錄(electrical recording)或分子生物學(xué)技術(shù)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)?？梢酝ㄟ^(guò)將上述測(cè)量應(yīng)用于上述兩種結(jié)構(gòu)或通過(guò)功能性(行為的或生理學(xué)的)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)失衡進(jìn)行確定。術(shù)語(yǔ)“情感障礙”或“情緒障礙”描述當(dāng)悲傷或高興(elation)過(guò)度強(qiáng)烈并且對(duì)生 活活動(dòng)的壓力持續(xù)超過(guò)了預(yù)期的效果或者內(nèi)源性地產(chǎn)生悲傷或高興時(shí)的狀況。在本文中 使用的術(shù)語(yǔ)“情感障礙”包括所有類型的情緒障礙，例如在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)指南)，第四版(DSM IV)，第317-391 頁(yè)中所描述的。術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥”時(shí)候用來(lái)描述普通類型的精神病病癥，其特征在于，思考過(guò) 程失調(diào)，例如錯(cuò)覺(delusions)和幻覺，以及對(duì)其他的人和外部世界的個(gè)人注意力嚴(yán)重 減退并只專注于他或她的自我世界。目前認(rèn)為精神分裂癥是一組精神障礙而不是單一 的個(gè)體，并認(rèn)為反應(yīng)性精神分裂癥和進(jìn)行性精神分裂癥之間存在差異。本文中使用的術(shù) 語(yǔ)精神分裂癥或“精神分裂癥樣”包括了所有類型的精神分裂癥，包括流動(dòng)性精神分裂癥 (ambulatoryschizophrenia)、緊張性精神分裂癥(catatonic schizophrenia)、青春型精 神分裂癥(hebephrenic schizophrenia)、潛隱型精神分裂癥(latent schizophrenia) > 進(jìn)行性精神分裂癥、假性神經(jīng)癥型精神分裂癥(pseudoneuroticschizophrenia)、反應(yīng)性 精神分裂癥、單純型精神分裂癥，以及與精神分裂癥有關(guān)的精神障礙(此類障礙與精神分 裂癥類似，但是本質(zhì)上不是必須被診斷為精神分裂癥)。可以通過(guò)在例如Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第四版(DSM IV)第 293. 81 節(jié)、293. 82 節(jié)、 295. 10 節(jié)、295. 20 節(jié)、295. 30 節(jié)、295. 40 節(jié)、295. 60 節(jié)、295. 70 節(jié)、295. 90 節(jié)、297. 1 節(jié)、 297. 3節(jié)、298. 8節(jié)中確立的指導(dǎo)方法來(lái)診斷精神分裂癥和其他的精神障礙。術(shù)語(yǔ)“腦功能”是用來(lái)描述對(duì)外部刺激和內(nèi)部動(dòng)機(jī)過(guò)程進(jìn)行感知、整合、過(guò)濾以及 做出應(yīng)答的組合作業(yè)。術(shù)語(yǔ)“受損的(impaired)”是用來(lái)描述在在低于正常水平下運(yùn)行的功能。受損的 功能可能是受到了強(qiáng)烈的沖擊使得該功能幾乎不能進(jìn)行、實(shí)際上不存在或者在明顯劣于正 常的模式下運(yùn)行。受損的功能還可以是較次優(yōu)化的(sub-optimal)。所述功能的損傷隨不 同患者的嚴(yán)重程度以及待治療的病癥而有所不同。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“呼吸抑制”指的是以呼吸頻率以及驅(qū)動(dòng)顱和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 的吸氣減少為特征的多種病癥。具體來(lái)說(shuō)，呼吸抑制指的是與呼吸節(jié)奏產(chǎn)生的活動(dòng)相關(guān)的 脊髓神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)(medullary neural network)不會(huì)對(duì)血液中累積的PCO2水平(或降低 的CO2水平)進(jìn)行應(yīng)答，并且不能隨后刺激控制肺部肌肉系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“睡眠呼吸暫停”指的是與呼吸有關(guān)的睡眠障礙，它分為兩種類 型中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停。中樞性睡眠呼吸暫停定義為在睡眠中導(dǎo) 致全部呼吸作用發(fā)生暫停的神經(jīng)學(xué)病癥，通常伴隨有血氧飽和度降低，如果控制呼吸的腦 干中心關(guān)閉，則不會(huì)進(jìn)行呼吸作用也沒有呼吸。由于自動(dòng)呼吸反射會(huì)使人從睡眠中醒來(lái)，因 此可能導(dǎo)致幾乎沒有睡眠。阻塞性睡眠呼吸暫停的特征是由于在睡眠過(guò)程中上呼吸道的 阻塞和/或萎陷(collapse)而使呼吸發(fā)生反復(fù)性暫停，隨后清醒過(guò)來(lái)以進(jìn)行呼吸。在呼吸 暫停過(guò)程中，呼吸作用仍然在進(jìn)行。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物(pro-drug) ”指的是代謝不穩(wěn)定的衍生物，處于母型的(parent form)該衍生物在藥學(xué)上是無(wú)活性的，但能在人類或動(dòng)物血漿內(nèi)迅速代謝為具 有藥理活性的形式。本發(fā)明中所用前體藥物的實(shí)例包括但不限于含有羥基部分的酯類的 衍生物，這種酯類包括但不限于由被取代或未被取代的天然氨基酸或非天然氨基酸形成的 那些酯類。II.本發(fā)明的化合物本發(fā)明提供了具有增強(qiáng)AMPA受體功能特性的化合物。所述化合物包括具有以下 結(jié)構(gòu)A的物質(zhì)或該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物其中W 為氧、硫或 CH = CH ； X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R 為
的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、-CrC6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，n = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)p = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)R2 和 R3 各自獨(dú)立地選自 H、鹵素(優(yōu)選為 F)、_CN、_N02、-OR1、-SR1、-NR1^ CF3、OH、 C = 0、-crc6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-c2-c6的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烯基、-c2-c6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-c3-c7的未被取代或被 取代的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的 羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被 取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基，E和F各自獨(dú)立地選自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2 = CR3、或不存在(前提是E和F不 同時(shí)不存在)；G 為 CR2R3、A、CH2A、CR2 = CR3、CH2C = 0、CH2CR2R3、或不存在，A為 0、S、S0、S02、C = 0或CR2R3。另一方面，本發(fā)明還提供了具有增強(qiáng)AMPA受體功能特性的化合物。所述化合物包 括具有以下結(jié)構(gòu)I的物質(zhì)或該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物
15 其中，W 為氧、硫或 CH = CH ；X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R 為 H、-Br、-Cl、-F、_CN、-NO2, -OR1、-SR1、-NR12、-C1-C6 的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，η = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)R2 和 R3 獨(dú)立地選自 H、鹵素(優(yōu)選為 F)、_CN、-NO2, -OR1、-SR1、-NR12, CF3> OH、C = 0、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或 非支鏈烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-C3-C7的未被取代或被取代 的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的羧基 烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被取代 的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基。氮雜二環(huán)的環(huán)還可以是不飽和的氮雜二環(huán)的環(huán)，如以下結(jié)構(gòu)II所示的物質(zhì)或該 物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或多晶型物 其中W、X、Y和Z與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；η = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-4 (因此存在有0-4個(gè)亞甲基)且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。所述氮雜雙環(huán)的環(huán)還可以由結(jié)構(gòu)III表示的物質(zhì)或該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、
溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；A為 0、S、S0、S02、C = 0或CR2R3 ；η = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m= 1-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。本發(fā)明的另一方面中，所述氮雜二環(huán)的環(huán)包括結(jié)構(gòu)IV的化合物或該化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、Χ、Υ和Z與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；A為 0、S、S0、S02、C = 0或CR2R3 ；η = 1-5 (因此存在有1-5個(gè)亞甲基)m = 1-5 (因此存在有1-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。另一方面，本發(fā)明提供了選自由以下所組成的組中的具有式A和式I至式IV的化 合物8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基([2. 1. 3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮 (8-Azabicyclo[3. 2. 1]oct-8-yl([2,1,3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)8-([2. 1.3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛 _3_ 酮(8_([2. 1. 3]-Benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)~8~aza ZlJ^ [3.2.1]octan-3-one)[2，1，3]_ 苯并噁二唑-5-基(3，3_ 二氟-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛 _8_ 基)甲 Sf ([2,1,3]-Benzoxadiazol-5-yl(3,3-difluoro-8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-8-yl) methanone)[2，1，3]_ 苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛 _2_ 烯 _8_ 基) 甲酮([2，l，3]-Benzoxadiazol-5-yl(3-fluoro-8-azabicyclo[3. 2. 1]oct-2-en-8-yl) methanone)內(nèi)-[2，1，3]_苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-8-基)甲11 (endo-[2,1,3]-Benzoxadiazo1-5-yl (3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2. 1]oct-8-yl) methanone)外-[2，1，3]_苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_8_基) 甲 Sll (exo-[2,1, 3]-Benzoxadiazol-5-yl (3-hydroxy-8-azabicyclo [3. 2. 1] oct-8-yl) methanone)2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-2-基([2，1，3]_苯并噁二唑-5-基)甲酮 (2-Azabicyclo[2. 2. l]hept_2_yl([2,1,3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)1-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-1-基([2，1，3]_苯并噁二唑-5-基)甲酮 (I-Azabicyclo[2. 2. l]hept_l_yl([2,1,3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基([2，1，3]_苯并噁二唑-5-基)甲酮 (2-Azabicyclo[2. 2. 2]oct-2-yl([2,1,3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-基)甲酮([2， 1，3]-Benzoxadiazol-5-yl(2-oxa-5azabicyclo[2. 2. 1]hept_5_yl)methanone)2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑_5_基)甲酮 (2-Azabicyclo[2.2. l]hept_5_en_2_yl([2,1, 3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)[2，1，3]_ 苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-2-基)甲 Sf ([2,1,3]-Benzoxadiazol-5-yl(5,6-dichloro-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2-yl) methanone)R-2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]_苯并噁二唑-5-基)甲酮 (R-2-Azabicyclo[2. 2. l]hept-5-en_2-yl([2,1,3]-benzoxadiazol-5-yl)methanone)S-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮。III.合成優(yōu)選通過(guò)以下反應(yīng)式來(lái)合成本發(fā)明的化合物。也可以使用現(xiàn)有技術(shù)中存在類似方法的其他合成方法。可以利用所描述的合成法，按照本文中提出的化學(xué)或通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域 中公知的合成方法做出細(xì)微的改變來(lái)制備各個(gè)化合物。該合成法相當(dāng)方便，并且能在本發(fā) 明教導(dǎo)的范圍內(nèi)方便地做出改變。從4-氨基-3-硝基苯甲酸1開始對(duì)酰氯4進(jìn)行合成， 首先用漂白劑對(duì)4-氨基-3-硝基苯甲酸1進(jìn)行氧化以得到中間體2，然后用亞磷酸三乙酯 (P(OEt)3)進(jìn)行還原以產(chǎn)生苯并呋咱羧酸3(benzofurazan carboxylic acid)。用亞硫酰氯 以及催化劑量的DMF(二甲基甲酰胺)的甲苯溶液進(jìn)行回流，使羧酸3轉(zhuǎn)化為酰氯4。可以 在適當(dāng)?shù)娜軇┲欣脴?biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件如CDI、EDCI、HBTU使羧酸3與二環(huán)胺(aminobicycles) 進(jìn)行反應(yīng)，從而使羧酸3轉(zhuǎn)化為二環(huán)酰胺?？蛇x擇地，可以在堿(在諸如二氯甲烷的合適溶 劑中的例如三乙胺或氫氧化鈉水溶液等)存在下、在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下用二環(huán)胺將酰氯4轉(zhuǎn) 化成二環(huán)酰胺5。在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件下，由可商購(gòu)得到的苯并噻二唑酰氯(benzothiadiazole acidchloride)在堿(例如在諸如二氯甲烷的合適溶劑中的三乙胺或氫氧化鈉水溶液)的 存在下制備得到苯并噻二唑酰胺6。將可商購(gòu)得到的3，4_ 二氨基苯甲酸與乙二醛進(jìn)行縮合 反應(yīng)(condensation)、隨后用亞硫酰氯以及催化劑量的DMF的甲苯溶液在標(biāo)準(zhǔn)操作下進(jìn)行 回流后制備得到喹喔啉-6-酰氯(quinoxaline-6-carboxylic acid chloride)。將喹喔 啉-6-酰氯與二環(huán)胺進(jìn)行反應(yīng)就可以得到所需要的喹喔啉二環(huán)酰胺(7)。以相似的方式使 合適的氮雜二環(huán)與酰氯4偶聯(lián)就可以制得由結(jié)構(gòu)II至結(jié)構(gòu)IV表示的其他氮雜二環(huán)。
反應(yīng)式 IV.治療方法根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種對(duì)哺乳動(dòng)物受試者進(jìn)行治療的方法，所述哺 乳動(dòng)物受試者患有谷氨酸功能低下的病癥，或者患有興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足或者 AMPA受體的數(shù)量不足。在所述受試者中，記憶或其他認(rèn)知功能可能受到損害，或者可能出現(xiàn) 皮質(zhì)/紋狀體失衡，從而引起記憶喪失、癡呆、抑郁癥、注意力障礙、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、 精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的記憶障礙和學(xué)習(xí)障礙包括那 些例如由于衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾病所導(dǎo)致的障礙。神經(jīng)退化性疾病的實(shí)例包括 但不限于與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑、阿爾茨海默病和衰老相關(guān)的疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員能 輕易地對(duì)這些病癥進(jìn)行識(shí)別和診斷，并向患者施用有效量的一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合 物。另一方面，本發(fā)明提供了用于在患有呼吸抑制的受試者中減輕或抑制呼吸抑制的 方法，該該方法包括向受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物，該量足以對(duì)呼吸抑制進(jìn)行減 輕或抑制。在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種減輕或抑制呼吸抑制的方法，該方法包括向 受試者施用一定量的本發(fā)明的化合物與阿片止痛藥的組合；這種阿片劑的實(shí)例包括但不限 于阿芬太尼和芬太尼。另一方面，本發(fā)明提供了用于在患有睡眠呼吸暫停的受試者中減輕或抑制與呼吸 有關(guān)的睡眠障礙或睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括向受試者施用一定量的本發(fā)明的化合 物，該量足以減輕或抑制與呼吸有關(guān)的睡眠障礙。在本發(fā)明中，治療的方法包括給需要治療的患者施用有效量的處于藥學(xué)上可接受 的載體中的化合物，所述化合物為具有下式A所示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或多晶型物 其中
W 為氧、硫或 CH = CH;X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中 R 為 H、-Br、-Cl、-F、_CN、-NO2, -OR1、-SR1、-NR12、-C1-C6 的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，η = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)R2 和 R3 各自獨(dú)立地選自 H、鹵素(優(yōu)選為 F)、-CUOy-OR1、-SR1A-NR12、CF3、0Η、 C = 0、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-C3-C7的未被取代或被 取代的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的 羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被 取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基，E和F各自獨(dú)立地選自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2 = CR3、或不存在(前提是E和F不 同時(shí)不存在)；G 為 CR2R3、A、CH2A、CR2 = CR3、CH2C = 0、CH2CR2R3、或不存在，A為 0、S、S0、S02、C = 0或CR2R3。在本發(fā)明的另一方面中，治療的方法包括給需要治療的患者施用有效量的處于藥 學(xué)上可接受的載體中的化合物，所述化合物為具有下式I所示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或該物質(zhì)的藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物
；
VV
S其中，W 為氧、硫或 CH = CH;X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R 為 H、-Br、-Cl、-F、_CN、-NO2, -OR1、-SR1、-NR12、-C1-C6 的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，η = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)m = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)ρ = 0-5 (因此存在有0-5個(gè)亞甲基)
R2 和 R3 各自獨(dú)立地選自 H、鹵素(優(yōu)選為 F)、-CUOy-OR1、-SR1A-NR12、CF3、0H、 C = 0、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支 鏈或非支鏈烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-C3-C7的未被取代或被 取代的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的 羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被 取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基、或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基。在本發(fā)明的另一方面中，優(yōu)選在該方法中使用由結(jié)構(gòu)II所表示的氮雜二環(huán)化合 物或該氮雜二環(huán)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；η = 0-5m = 0-5ρ = 0-4且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。在本發(fā)明方法的另一方面中，優(yōu)選實(shí)施方式包括結(jié)構(gòu)III所示的化合物或該化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；A 為 0、S、SO、SO2, C = 0 或 CR2R3 ；η = 0-5m = 1-5ρ = 0-5且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。在本發(fā)明方法的另一方面中，優(yōu)選實(shí)施方式包括結(jié)構(gòu)IV所示的化合物或該化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同；A為 0、S、S0、S02、C = 0或CR2R3 ；η = 1-5m = 1-5ρ = 0-5且R2和R3與上述結(jié)構(gòu)式I中所定義的相同。根據(jù)本發(fā)明的化合物在大多數(shù)情況下都表現(xiàn)出了增強(qiáng)了的生物利用度，這至少部 分是由于本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出的增強(qiáng)的藥物動(dòng)力學(xué)。因此，本發(fā)明的化合物能以不同的 劑型(特別是口服劑型)配制在藥物組合物中。如上文中所指出的，根據(jù)本發(fā)明對(duì)受試者進(jìn)行治療有利于增強(qiáng)AMPA受體活性，并 從而能用來(lái)促進(jìn)依賴于AMPA受體的學(xué)習(xí)行為，并能用來(lái)對(duì)例如記憶受損的病癥進(jìn)行治療， 在這些病癥中，AMPA受體或利用這些受體的突觸的數(shù)量減少或效力降低。所述方法還有利 于增強(qiáng)興奮性突觸活性以對(duì)腦亞區(qū)之間的不平衡進(jìn)行修復(fù)，這種不平衡自身會(huì)表現(xiàn)出精神 分裂癥或精神分裂癥樣行為，或上文描述的其他行為。如下文描述的體內(nèi)測(cè)試所示，發(fā)現(xiàn)根 據(jù)所述方法進(jìn)行給藥的本發(fā)明的化合物比在先描述的化合物在增強(qiáng)AMPA受體活性方面更 為有效。V.生物活性A.在體內(nèi)對(duì)AMPA受體功能的增強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)使用本文所描述的化合物可以使由AMPA受體介導(dǎo)的突 觸反應(yīng)得到提高。按照下列操作，在經(jīng)過(guò)麻醉的動(dòng)物體內(nèi)對(duì)本發(fā)明化合物的電生理學(xué)作用進(jìn)行測(cè) 試。用苯巴比妥通過(guò)漢密爾頓注射泵(Hamilton syringe pump)使動(dòng)物保持麻醉。將刺激 電極和記錄電極分別插入穿通纖維(perforant path)和海馬齒狀回(dentate gyrus)中。 一旦植入電極后，以3次/分鐘的頻率向刺激電極輸送一次單相脈沖(脈沖持續(xù)時(shí)間為100 微秒)，從而探測(cè)到由誘發(fā)反應(yīng)(evoked response)產(chǎn)生的穩(wěn)定基線。對(duì)場(chǎng)興奮性突觸后電 位(FieldEPSPs)進(jìn)行監(jiān)測(cè)直到獲得穩(wěn)定基線(約20-30分鐘)，然后向腹膜內(nèi)注射測(cè)試化 合物的溶液并對(duì)誘發(fā)場(chǎng)電位進(jìn)行記錄。記錄給藥約2小時(shí)后或者直到所述場(chǎng)興奮性突觸后 電位的增幅(amplitude)回到基線時(shí)的誘發(fā)電位。在后一種情況中，通常還用合適劑量的 同一測(cè)試化合物通過(guò)靜脈注射進(jìn)行給藥(ivadministration)。用上文描述的體內(nèi)電生理 學(xué)試驗(yàn)來(lái)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行分析，且典型測(cè)試化合物的數(shù)據(jù)列于表1第1列中。在腹 膜內(nèi)注射給藥后，在提高大鼠齒狀回內(nèi)的場(chǎng)EPSP的增幅方面，本發(fā)明的化合物具有明顯比 CX516 (1_(喹喔啉-6-基羰基)哌啶)、美國(guó)專利5，773，434 (US2002/0055508)高得多的活 性，后者以50mg/kg經(jīng)腹膜內(nèi)注射能使場(chǎng)EPSP的增幅增加9%。表 1
化合物實(shí)例編號(hào) 1體內(nèi)電生理學(xué) 2對(duì)右旋苯丙胺刺激產(chǎn)生的活動(dòng)的抑制122%69%216%40%38%NT425%NT720% 3NT1.經(jīng)腹膜內(nèi)注射劑量為IOmpk的大鼠的齒狀回中的場(chǎng)EPSP增幅的增量百分?jǐn)?shù) (%)2.經(jīng)腹膜內(nèi)注射劑量為ISmpk的大鼠對(duì)右旋苯丙胺的刺激產(chǎn)生的活動(dòng)的抑制百 分?jǐn)?shù)(% )3.靜脈注射劑量NT =未測(cè)試 B.行為測(cè)試對(duì)右旋苯丙胺刺激產(chǎn)生的活動(dòng)(locomotion)的抑制按照以下操作分析本發(fā)明的化合物對(duì)由右旋苯丙胺刺激產(chǎn)生的自主活動(dòng) (locomotor activity)的抑制能力。將體重為25_30gm的雄性CDl小鼠放進(jìn)實(shí)驗(yàn)室中并 使其適應(yīng)至少30分鐘。將每只小鼠置于具有能自動(dòng)監(jiān)測(cè)動(dòng)物活動(dòng)的紅外光束陣列的測(cè)試 圍欄(testing enclosure)中。使小鼠在測(cè)試圍欄中習(xí)慣20分鐘，然后回到它們居住的 籠中。經(jīng)腹膜內(nèi)給小鼠服用處于合適的賦形劑中的測(cè)試化合物，5分鐘后注射右旋苯丙胺 (2mpk)。注射右旋苯丙胺10分鐘后，測(cè)試小鼠的自主活動(dòng)，持續(xù)進(jìn)行15分鐘的測(cè)試。用電 腦收集數(shù)據(jù)并表示為“隨機(jī)運(yùn)動(dòng)單位(arbitrary movement units)”。通過(guò)將使用測(cè)試化 合物治療的組與使用賦形劑治療的對(duì)照組進(jìn)行比較來(lái)對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。測(cè)試化合物的 數(shù)據(jù)列于表1第2列中。所示的數(shù)據(jù)為通過(guò)對(duì)小鼠急性給藥2mg/kg的右旋苯丙胺而在小 鼠中誘導(dǎo)產(chǎn)生的過(guò)動(dòng)癥的抑制百分?jǐn)?shù)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上，所測(cè)試的化合物對(duì)右旋苯丙胺刺激產(chǎn) 生的活動(dòng)具有顯著的抑制作用。VI.給藥、劑量以及劑型如上文中指出的，本發(fā)明的化合物和方法提高了由AMPA受體介導(dǎo)的谷氨酸能突 觸反應(yīng)，并且能用于治療谷氨酸功能低下的病癥。本發(fā)明的化合物和方法還能有效地治療 由于興奮性突觸的數(shù)量或強(qiáng)度不足、或者AMPA受體的數(shù)量不足而引起的例如記憶受損或 其他認(rèn)知功能受損的病癥。本發(fā)明的化合物和方法還能用來(lái)治療由于皮質(zhì)/紋狀體失衡導(dǎo) 致的精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，并促進(jìn)依賴于AMPA受體的學(xué)習(xí)行為。在用本發(fā)明的化合物、藥物組合物以及方法進(jìn)行治療的受試者中，記憶或其他的 認(rèn)知功能可能受損、或者可能出現(xiàn)皮質(zhì)/紋狀體失衡，導(dǎo)致記憶喪失、癡呆、抑郁、注意力障 礙、性功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的 記憶障礙和學(xué)習(xí)障礙包括那些由于衰老、外傷、中風(fēng)和神經(jīng)退化性疾病所導(dǎo)致的障礙。神經(jīng) 退化性疾病的實(shí)例包括但不限于與藥物誘導(dǎo)狀態(tài)、神經(jīng)毒劑、阿爾茨海默病和衰老相關(guān)的 疾病。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能容易地對(duì)這些病癥進(jìn)行識(shí)別和診斷，并向患者施用有效量 的一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物來(lái)進(jìn)行治療。一般而言，可以根據(jù)受試者的體重和病癥并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)驗(yàn)來(lái)確定化合物的給 藥劑量和給藥途徑。使用的劑量水平可以在很大的范圍內(nèi)變化，且本領(lǐng)域技術(shù)人員能方便地對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。通常來(lái)說(shuō)，所用的量從毫克至克數(shù)量級(jí)。可以通過(guò)各種途徑向受試者進(jìn) 行給藥，例如口服、經(jīng)皮、經(jīng)外周神經(jīng)(perineuralIy)或經(jīng)腸胃外給藥，也即通過(guò)靜脈內(nèi)、 皮下、腹腔內(nèi)或肌肉內(nèi)注射，其中包括口腔、直腸和經(jīng)皮給藥。用根據(jù)本發(fā)明的方法預(yù)期治 療的受試者包括人類、伴侶動(dòng)物(companion animal)、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物等。 含有根據(jù)本發(fā)明的化合物的制劑可以采用固體、半固體、凍干粉或液體劑型的形 式，例如片劑、膠囊劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑、溶液、懸浮液、乳劑、栓劑、乳膏(creams)、軟膏 齊U、洗劑(lotion)、氣溶膠、貼劑等，優(yōu)選為適于單次給藥的精確劑量的單位劑型。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有有效量的一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物，并通常 含有常規(guī)的藥物載體或賦形劑，而且還可以另外含有其他的藥用試劑、載體、佐劑、添加劑 等。優(yōu)選地，所述組合物中本發(fā)明的一種或多種化合物的含量約為0. 5-75重量％或更高， 剩余部分主要是合適的藥物賦形劑。對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)，所述賦形劑包括藥用級(jí)別的甘露 糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。如果需 要，所述組合物還可以含有少量的無(wú)毒的助劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑或緩沖劑?？梢酝ㄟ^(guò)將所述化合物(約0. 5-20重量％或更高)和任選的藥物佐劑在載體中 進(jìn)行溶解或分散從而形成溶液或懸浮液來(lái)制備液體組合物，所述載體例如鹽水溶液、葡萄 糖水溶液、甘油或乙醇。為了在口服液體制劑中使用，所述組合物可以制備為溶液、懸浮液、 乳劑或糖漿，以液體形式或者適于在水或常規(guī)生理鹽水中發(fā)生水合作用的干態(tài)形式提供。當(dāng)本發(fā)明的組合物以用于口服給藥的固體制劑的形式使用時(shí)，所述制劑可以為片 齊U、顆粒、粉劑、膠囊劑等。在片劑制劑中，組合物通常配制有添加劑，例如賦形劑(如糖類 或纖維素制劑)、粘結(jié)劑(例如淀粉糊或甲基纖維素)、填料、崩解劑以及在制備藥物配制劑 中常用的其他添加劑。用于腸胃外給藥的可注射的組合物通常含有處于適于靜脈內(nèi)注射(i. V.)的溶液 中的化合物，所述溶液例如為無(wú)菌生理鹽水溶液。還可以將所述組合物配制成在類脂或磷 酯、脂質(zhì)體懸浮液、或水乳液中的懸浮液。制備上述劑型的方法是已知的或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的；例如， 參見 Remington' s Pharmaceutical Sciences (第 17 片反，Mack Pub. Co.，1985)。將要進(jìn)行給藥的組合物可以含有被選擇的多種藥學(xué)上有效量的化合物，以有效地 提高受試者內(nèi)的AMPA受體電流。下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述，其目的并不是以任何形式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限 制。除非另有說(shuō)明，所有給出的溫度單位均為攝氏度(V)。除非另有說(shuō)明，所有的NMR(核 磁共振)譜指的是1H NMR譜，并且是以氘代氯仿(deuterochloroform)或氘代DMSO(二甲 基亞砜)作為溶劑，用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物而得到的。所有實(shí)施例化合物的命名均符合 IUPAC(國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì))系統(tǒng)命名法，由ACD實(shí)驗(yàn)室(ACD Labs)的電腦軟件 ChemSketch 提供。I.化學(xué)方法中間體12，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸 在配備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?L的反應(yīng)器中，將 KOH(72. 46g)在乙醇(250ml)和水(250ml)中進(jìn)行溶解。加入4-氨基-3硝基苯甲酸 (IOOg)，并在30分鐘內(nèi)將橙色懸浮液加熱至65-70°C。在相同的溫度下將得到的懸浮液攪 拌45分鐘，并在30分鐘內(nèi)冷卻至0°C 士5°C。在0°C 士5°C的溫度下，在1. 5小時(shí)內(nèi)逐滴加 入商購(gòu)的次氯酸鈉(448. 93g)溶液(13%重量/重量)。在相同的溫度下將反應(yīng)混合物攪 拌2小時(shí)，并用薄層色譜法(TLC)進(jìn)行控制(CHCl3 100/丙酮2/乙酸1)。在0°C 士5°C的 溫度下在15分鐘內(nèi)加入水(350ml)，得到純黃色(fine yellow)的懸浮液。接著，用6N的 HCl溶液(239ml)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化直到達(dá)到0. 5 < pH < 1。加入NaCl (58. 44g)并 將所得的懸浮液在氮?dú)庵杏?°C 士 5°C下攪拌1.5小時(shí)。收集過(guò)濾得到的固體，用3X400ml 的水進(jìn)行洗滌并干燥(40°C，30毫巴(!111^1^)，12小時(shí))，得到83.68(產(chǎn)率為88.8%)的2， 1,3-苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物。在配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、加料漏斗、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?L的反應(yīng) 器中，將2，1，3_苯并噁二唑-5-羧酸N-氧化物(80g)溶解于無(wú)水乙醇(800ml)中。在 700C 士2°C下，10分鐘內(nèi)向該溶液中加入亞磷酸三乙酯(114. 05g)。將得到的混合物進(jìn)行加 熱并回流(76-78°C )，保持2小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)(CHCl3IOO/丙酮2/乙酸1)顯示反應(yīng)完 成。在真空下(30毫巴，40°C )除去溶劑，得到黑色的油狀物(180g)。向混合物中加入水 (400ml)，用乙酸乙酯(400和160ml)進(jìn)行萃取。用含有NaOH的850ml的水(9. 5 <pH< 10) 萃取有機(jī)相。分離出水相并用乙酸乙酯(3X240ml)進(jìn)行萃取。在5°C 士2°C將水相酸化 (78ml 6N的HCl)至1 < pH < 2，從而導(dǎo)致黃色產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾并干燥(40°C，30毫巴，12小 時(shí))，得到65. 56g(產(chǎn)率為90%)的2，1，3-苯并噁二唑-5-羧酸熔點(diǎn)(mp) =160-161 ， 1H NMR(300MHz, DMS0) δ 13. 8 (s, 1H) ；8. 57 (s, 1H) ；8. 56 (d，1H，J = 0. 6Hz) ；7. 87ppm(d, 1H, J = O. 6Hz)。中間體22，1，3-苯并噁二唑-5-羰酰氯 在配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、加料漏斗、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?00ml的反應(yīng) 器內(nèi)，使2，1，3_苯并噁二唑-5-羧酸(28g)懸浮于甲苯(245ml)中。向該懸浮液中加入亞 硫酰氯(39. 4g)和DMF(0.35ml)。對(duì)得到的混合物進(jìn)行加熱回流，并保持3小時(shí)。安裝短 通道柱(short pass column)并將甲苯蒸出(大氣壓力，124ml)以除去多余的試劑。冷卻 后，蒸餾出剩余的甲苯，得到粘稠的油狀物。對(duì)該油狀物進(jìn)行蒸餾(90°C，2mm Hg柱)以除 去雜質(zhì)，所述產(chǎn)物靜置結(jié)晶(產(chǎn)率為79.8%)熔點(diǎn)55-58°C。實(shí)施例18-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-8-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
向托烷(2. 5g，20mmol)的甲苯(80ml)溶液中緩慢地加入氯甲酸-[2，2，2]-三 氯乙酯([2，2，2]-trichloroethyl chloroformate)(20ml,94. 4mmol)和 Na2CO3(1. 5g， 14mmol)。將混合物加熱至110°C過(guò)夜。將混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(150ml)、水 (IOOml)和H2SO4 (達(dá)到pH為2 ( — pH 2))。用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥，并在真空下進(jìn)行濃 縮，得到9. 3g無(wú)色的油狀物。將前述產(chǎn)物(3. 3g)在THF(四氫呋喃)(50ml)和甲醇(50ml) 中進(jìn)行溶解，加入新制備的Zn/CU(15g)后再加入甲酸(5ml)。將混合物在室溫下攪拌20分 鐘，然后過(guò)濾固體并將溶劑蒸發(fā)至剩余約10ml。加入濃氫氧化鈉溶液直到pH達(dá)到10，用氯 仿(IOOml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取并用硫酸鈉對(duì)有機(jī)相進(jìn)行干燥。加入三乙胺(2ml)后再緩慢 地加入[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(0.5g，2.73mmol)的氯仿(20ml)溶液。將混合物 攪拌20分鐘后，加入水(IOOml)和H2SO4至pH為2 ( — pH 2)，水相用氯仿(IOOml)進(jìn)行萃 取，并用硫酸鎂進(jìn)行干燥，并在真空下進(jìn)行濃縮以得到油狀物。用硅膠色層法對(duì)上述物質(zhì)進(jìn) 行純化，用己烷/乙酸乙酯(3 2)進(jìn)行洗脫，然后用二氯甲烷/MTBE(甲基叔丁基醚)結(jié) 晶，得到 133mg 的白色固體熔點(diǎn)=128-130°C, LC-MS, MH+ = 258 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 92 (s，1Η) ；7. 90 (d, 1H, J = 6. 3Hz) ；7. 52 (d, 1H, J = 6. 3Hz) ；4. 84 (s, 1H) ；4. 06 (s, 1H)； 2. 06-1. 50ppm(m, 10H)。實(shí)施例28-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛_3_酮 向托品酮(10g，71.8mmOl)的甲苯(120ml)溶液中緩慢地加入氯甲酸-[2，2， 2]-三氯乙酯(40ml,189mmol)和碳酸鈉(4. 0g，37. 7mmol)。將混合物加熱至110°C后保 持42小時(shí)，蒸發(fā)掉溶劑并加入水(IOOml)和!^04至？!1為2( —pH 2)，并用乙酸乙酯 (3X 100ml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮并將殘留物 用硅膠色層法進(jìn)行純化，用己烷/乙酸乙酯(4 1)進(jìn)行洗脫，得到油狀物(12. 9g)，該油 狀物在靜置過(guò)程中固化。向該產(chǎn)物(2.5g)的THF(40ml)和甲醇(40ml)溶液中加入新制備 的Zn/CU(12g)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(3ml)，固體過(guò)濾出并用甲醇 (IOml)洗滌，溶劑蒸發(fā)除去。將殘留物溶解于氯仿(80ml)中，加入三乙胺(3ml)，隨后緩慢 加入[2，1，3]_苯并噁二唑-5-羰酰氯(1.5g，8. 2mmol)的氯仿(20ml)溶液。將該混合物攪 拌1小時(shí)后，加入水(IOOml)和H2SO4至pH為2 ( — pH 2)，并用氯仿(IOOml)對(duì)水相進(jìn)行萃 取。將合并的有機(jī)物用NaHCO3溶液(IOOml)進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉進(jìn)行干燥并在真空下進(jìn)行 濃縮。用硅膠色層法對(duì)殘留物進(jìn)行純化，用己烷/乙酸乙酯(1 1)進(jìn)行洗脫，然后用二氯 甲燒/MTB 結(jié)晶，得到固體(1. 04g)熔點(diǎn)=164-166°C, LC-MS, MH+ = 272 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 02 (s，1Η) ；7. 97 (d, 1H, J = 9Hz) ；7. 57 (d, 1H, J = 9Hz) ；5. 09 (sb, 1H) ；4. 44 (sb,1H) ；3. 05-1. 80ppm(m，8H)。實(shí)施例3和實(shí)施例4[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-8-基)甲酮， 禾口[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-2-烯-8-基)甲酮 向8-([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛 _3_ 酮(0. 67g, 2. 45mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中緩慢地加入三氟化二乙氨基硫(diethylaminosulfur trifluoride，“DAST”)(5g)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后緩慢倒入NaHCO3溶液 (IOOml)和氯仿(IOOml)的混合物中。用氯仿(IOOml)對(duì)水相進(jìn)行萃取，并將合并的有機(jī)物 用硫酸鈉進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮并通過(guò)硅膠色層法對(duì)殘留物進(jìn)行純化，用己烷/乙 酸乙酯(65 35)進(jìn)行洗脫，然后用二氯甲烷/MTBE結(jié)晶，得到[2，1，3]_苯并噁二唑-5-基 (3，3_二氟-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)甲酮(0. 37g)，為2種產(chǎn)物中極性較小的熔點(diǎn) =165-166°C，LC-MS，MH+ = 294 ；1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 96-7. 93 (m, 2H) ；7. 54-7. 50 (m, 1H) ；5. 00 (sb，1H) ；4. 26 (sb，1H) ； 2. 60-2. 05ppm(m，8H)。另一種極性較大的產(chǎn)物被確定為[2，1，3]_苯并噁二唑-5-基(3_氟_8_氮雜二環(huán) [3.2. 1]辛-2-烯-8-基)甲酮，并用二氯甲烷/MTBE結(jié)晶得到(0.06g)熔點(diǎn)=133_137°C， LC-MS, MH+ = 274 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 00-7. 87 (m, 2H) ；7. 53 (d, 1H, J = 8. 7Hz)； 5. 70-5. 45 (m, 1H) ；5. 05 (sb, 1H) ；4.31(sb，lH) ；3. 23-1. 45ppm(m，6H)。實(shí)施例5內(nèi)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-8-基)甲酮 向托品(4. Og, 28. 3mmol)的甲苯(50ml)溶液中緩慢地加入氯甲酸-[2，2，2]-三 氯乙酯(16ml，75. 5mmol)和 Na2CO3(4. 0g，37. 7mmol)。將混合物加熱至 110 °C 后保持 42 小時(shí)，在真空下除去甲苯，加入水(150ml)和!^04至？!1為2( —pH 2)，并用乙酸乙酯 (2X 100ml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。用硫酸鈉對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮并 利用己烷/乙酸乙酯(70 30) — (40 60)通過(guò)硅膠色層法對(duì)殘留物進(jìn)行純化，得到白 色固體(6. Og) ο向前述產(chǎn)物(2. 5g,8. 26mmol)的TMF(50ml)和甲醇(50ml)溶液中加入 新制備的Zn/CU(15g)，將混合物在室溫下攪拌18個(gè)小時(shí)。將固體濾除，蒸發(fā)掉溶劑，并使 殘留物溶解于DMF(60ml)中，加入DMAP ( 二甲氨基吡啶)(0. 98g，8mmol)、HOBT (1-羥基苯 并三唑)(0. 54g，4mmol)、三乙胺(2ml)、[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羧酸(1. 31g,8mmol)和 EDCI (1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)(3g，15. 6mmol)，將該混合物在室溫 下攪拌2天。蒸發(fā)掉DMF并加入水(IOOml)和H2SO4至pH為2 ( — pH 2)。用氯仿(2 X 100ml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取，用NaHCO3溶液(IOOml)對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，并在 真空下進(jìn)行濃縮。用THF/氯仿(15 85 — 25 75)進(jìn)行洗提從而通過(guò)硅膠色層法對(duì)殘 留物進(jìn)行純化，然后用THF/氯仿/MTBE結(jié)晶，得到白色固體(1.25g)熔點(diǎn)=169-171°C, LC-MSjMH+ = 274 ；1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 94-7. 88 (m, 2H) ；7· 54-7. 47 (m，1H) ；4. 83 (sb, 1H) ；4. 25(sb，lH) ；4. 09(sb，lH) ；2. 40-1. 80ppm(m，8H)。實(shí)施例6外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)甲酮 向內(nèi)-8-([2，1，3]_苯并噁二唑-5-基羰基)-8_氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛_3_醇 (endo-8-([2,1,3]-benzoxadiazol-5-ylcarbonyl)-8-azabicyclo[3. 2. 1]octan-3-ol) (0. 27g,0. 98mmol)的無(wú)水THF (IOml)溶液中加入4-硝基苯甲酸(0. 33g，2mmol)、三苯基膦 (0. 52g,2mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0. 4g)的THF(Iml)溶液。在室溫下將混合物攪拌 過(guò)夜，加入NaHCO3溶液(50ml)并用乙酸乙酯(2X 100ml)對(duì)該混合物進(jìn)行萃取。用硫酸鈉 對(duì)有機(jī)物進(jìn)行干燥，在真空下進(jìn)行濃縮并通過(guò)硅膠色層法對(duì)殘留物進(jìn)行純化，用己烷/乙 酸乙酯(1 1)洗脫，得到白色固體(0.45g)。使前述產(chǎn)物懸浮在無(wú)水甲醇(70ml)中，力口 入鈉(0. 2g)的無(wú)水甲醇(50ml)溶液，在加入濃HCl (0. 5ml)至pH為3 ( — pH 3)前將混合 物在室溫下攪拌0. 75小時(shí)，并在真空下蒸發(fā)掉溶劑。通過(guò)硅膠色層法對(duì)所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純 化，用THF/氯仿(30 70)進(jìn)行洗提，然后用氯仿/MTBE結(jié)晶，得到外_[2，1，3]_苯并噁 二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-8-基)甲酮(0. Ilg)熔點(diǎn)=176_177°C， LC-MS, MH+ = 274 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 94-7. 90 (m, 2H) ;7.21(dd，lH，J = 9· 3 和 1. 2Ηζ) ；4. 88 (sb, 1Η) ；4. 30-4. 10(m，2H) ；4. 09 (sb, 1H) ；2· 20-1. 50ppm(m，8H)。實(shí)施例72-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮 向2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚_5_烯_3_酮的THF (30ml)和二氯甲烷(30ml)溶液中 加入10%的Pd/C(0. 25g)，并將該混合物在室溫下氫化18個(gè)小時(shí)。將固體濾除，在真空下 蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶解于THF(60ml)中并緩慢加入氫化鋁鋰(2g)。將混合物回流1小 時(shí)，并在加入己烷(60ml)和濃氫氧化鈉溶液(4ml)前冷卻至+5°C。加入硅藻土(2g)并在 過(guò)濾出固體并用THF(IOml)進(jìn)行洗滌前將混合物攪拌1小時(shí)。向混合物加入三乙胺(3ml) 和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯(2g，11.0mmOl)的二氯甲烷(IOml)溶液，將該混合物 攪拌過(guò)夜。加入水(IOOml)，用硫酸酸化至pH 2并用乙酸乙酯(2X 100ml)進(jìn)行萃取。用飽 和碳酸氫鈉溶液(IOOml)對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行洗滌，并用NaSO4干燥，在硅膠(5g)上進(jìn)行 蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)硅膠色層柱用乙酸乙酯/己烷(1 1) — (3 1) — (1 0)進(jìn)行純化，然后用MTBE/己烷結(jié)晶，得到所需的白色晶體產(chǎn)物(0. 28g)熔點(diǎn)=92-93°C，LC-MS，MH+ =244 ；1H NMR (300MHz，CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ 7. 93-7. 87 (m，2Η)，7. 59-7. 54 (m, 1H)，4· 79 禾口 4. 17 (s，總 1Η), 3. 61 和 3. 48 (m，總 1H)，3. 28 和 3. 08(dd, J = 9. 3 和 1. 5Hz，總 1H)，2. 74 禾口 2. 64 (s，總 1H)，1. 90-1. 47ppm(m，6H)。實(shí)施例8 1-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-1-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮 按照實(shí)施例7所述的方法由1-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(Org. Lett (有機(jī)物通 訊)，2001，3(9)，1371-1374)和[2，1，3]-苯并噁二唑-5-羰酰氯制備題述化合物。該化 合物被分離為白色結(jié)晶固體熔點(diǎn)=143-144°C, LC-MS, MH+ = 244 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8. 00 (dd, J = 1· 2 和 1. 2Hz, 1H)，7. 90 (dd, J = 9. 3 禾口 1. 2Hz, 1H)，7. 59 (dd, J = 1. 2 和 9. 3Hz, 1H), 4. 80 (br s, 1H), 4. 16 (br s, 1H)，2. 08-1. 80 (m, 4H)，1. 64-1. 50ppm(m，4H)。實(shí)施例92-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮
O 用空氣加熱槍對(duì)燒瓶中的順-4-氨基環(huán)己甲酸(Cis-4-Aminocyclohexanecarb oxylic acid) (2. 0g, 13. 96mmol)加熱15分鐘。冷卻至室溫后，緩慢且分批地依次加入 THF (70ml)和氫化鋁鋰(4g)，并將混合物在65°C下加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，并在快速攪 拌的同時(shí)加入己烷(70ml)和氫氧化鈉溶液(5ml)。向混合物中加入硅藻土(5g)并攪拌過(guò) 夜。過(guò)濾除去固體并用THF(IOml)進(jìn)行洗滌。加入三乙胺(4ml)，然后加入[2，1，3]_苯并 噁二唑-5-羰酰氯(2. Og, 10. 95mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室溫下攪拌混合物0. 3 個(gè)小時(shí)。加入水(IOOml)并用硫酸酸化至pH 2后，用乙酸乙酯(2X 100ml)進(jìn)行萃取。用 飽和碳酸氫鈉溶液(IOOml)對(duì)合并的有機(jī)物進(jìn)行洗滌、干燥(NaSO4)并在真空下蒸發(fā)。將殘 留物通過(guò)硅膠色層法進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/ 二氯甲烷/己烷(40 10 50)進(jìn)行洗提， 得到所需要的白色固體產(chǎn)物(2. 14g)熔點(diǎn)=138-139°C,LC-MSjMH+ = 258 ；1HNMR(300MHz, CDCl3, rotamers) δ 7. 91(dd，J = 1· 2 和 9. 3Hz, 1Η)，7· 90 和 7· 83(dd, J = 1· 2 和 1. 2Hz，總 1H)，7· 51 和 7. 46 (dd, J = 1· 2 和 9. 3Hz，總 1Η)，4· 58 和 3. 42 (br s,總 1H)，3. 68-2. 64 (m, 2H), 2. 12-1. 61ppm(m，9H)。實(shí)施例10[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-基)甲酮 按照實(shí)施例7中所描述的方法，由2-氮雜-5-氧雜二環(huán)[2. 2. 1]庚烷 (2-aza-5-oxabicyclo[2. 2. 1]heptane)和[2，1，3]-苯并噁二唑 _5_ 羰酰氯來(lái)制備題述 化合物熔點(diǎn)=102-104°C, LC-MS, MH+ = 246 ；1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7. 98-7. 90 (m, 2H)， 7. 58 (dd, J = 1. 2 和 9. 3Hz, 1H)，5. 08 和 4. 78 (s,總 1H), 4. 66 和 4. 47 (s,總 1H), 4. 05 (m, 1H), 3. 89 (m, 1H)，3. 73-3. 63 (m, 1H)，3. 52 (s, 1H)，2. 06-1. 95ppm(m，2H)。實(shí)施例112-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮 由2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚_5_烯_3_酮通過(guò)用LiAlH4進(jìn)行還原，隨后將得到 的2-氮雜二環(huán)[2. 2.1]庚-5-烯按照實(shí)施例7中所描述的方法與[2，1，3]_苯并噁二 唑-5-羰酰氯進(jìn)行偶聯(lián)而制得。題述產(chǎn)物通過(guò)MTBE/己烷結(jié)晶后分離為白色固體熔點(diǎn) =106-108°C, LC-MS, MH+ = 242. 25 ；1H NMR(300MHz, CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ 7. 98-7. 86 (m, 2H)，7. 58-7. 53 (m, 1H)，6. 60-6. 50 (m, 1H)，6. 36-6. 32 (m, 1H)，5. 25 和 4. 57 (s,總 1H)， 3. 67-3. 62 (m, 1H)，3. 39 和 3. 32 (s,總 1H)，3. 03 和 2. 70 (均為 d,分別為 J = 10. 2 和 8. 7Hz, 總 1H)，1. 75ppm(s，2H)。實(shí)施例12和實(shí)施例13R-2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑_5_基)甲酮，和S-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮 利用實(shí)施例11中描述的步驟，由(R)-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-3-酮和 (S)-2-氮雜二環(huán)[2. 2. 1]庚-5-烯-3-酮制備題述化合物。R-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮熔 點(diǎn)=104-106 0C ；S-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮熔 點(diǎn)=104-106 "C。實(shí)施例14[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-2-基)甲酮 在室溫下，將濃HCl (3ml)加入到快速攪拌的漂白劑(20ml)的二氯甲烷混合物 中。將該混合物加入到攪拌的2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]_苯并噁二 唑-5-基)(0. 5g，2. 07mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將混合物蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠色層法 對(duì)殘留物進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/己烷(2 3)進(jìn)行洗提，然后用二氯甲烷/MTBE結(jié)晶，由 此得到為白色固體的題述化合物熔點(diǎn)=156-157°C，LC-MS，MH+ = 312. 16 ；1H NMR(300MHz, CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ 8. 02-7. 95(m，2H)，7· 52 (dd, J = 1· 1 禾口 9. 2Hz, 1Η)，4· 89 和 4. 29 (s, 總 1Η)，4. 24-4. 15 (m, 2H)，3. 72-2. 40 4. 57ppm (m, 5H)。II.生物學(xué)方法實(shí)施例15體內(nèi)電生理學(xué)按照下列操作，在經(jīng)過(guò)麻醉的動(dòng)物體內(nèi)對(duì)本發(fā)明化合物的電生理學(xué)效果進(jìn)行測(cè)
試ο用苯巴比妥通過(guò)漢密爾頓注射泵使動(dòng)物保持麻醉。將刺激電極和記錄電極分別插 入穿通纖維和海馬齒狀回中。一旦植入電極后，以3次/分鐘的頻率向刺激電極輸送一次單 相脈沖(脈沖持續(xù)時(shí)間為100微秒)，從而探測(cè)到由誘發(fā)反應(yīng)產(chǎn)生的穩(wěn)定基線。對(duì)場(chǎng)EPSP 進(jìn)行監(jiān)測(cè)直到獲得穩(wěn)定基線(約20-30分鐘)，然后腹膜內(nèi)注射測(cè)試化合物的溶液并記錄誘 發(fā)場(chǎng)電位。給藥后持續(xù)記錄誘發(fā)電位約2小時(shí)或者直到所述場(chǎng)EPSP的增幅回歸基線。在 后一種情況中，通常還用合適劑量的同一測(cè)試化合物通過(guò)靜脈注射進(jìn)行給藥。實(shí)施例2對(duì)右旋苯丙胺刺激產(chǎn)生的活動(dòng)的抑制將體重為25_30gm的雄性O(shè)Tl小鼠放進(jìn)實(shí)驗(yàn)室中，并使其適應(yīng)至少30分鐘。將各 小鼠置于具有能自動(dòng)監(jiān)測(cè)動(dòng)物活動(dòng)的紅外光束陣列的測(cè)試圍欄中。使小鼠在測(cè)試圍欄中習(xí) 慣20分鐘，并隨后將它們放回它們居住的籠中。對(duì)小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)給藥處于合適的賦形劑中 的測(cè)試化合物，5分鐘后注射右旋苯丙胺。注射右旋苯丙胺10分鐘后，測(cè)試小鼠的自主活 動(dòng)，持續(xù)總共15分鐘。用電腦收集數(shù)據(jù)并表示為“隨機(jī)運(yùn)動(dòng)單位”。通過(guò)將使用測(cè)試化合物 治療的組與使用賦形劑的對(duì)照組比較來(lái)對(duì)全部數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。通過(guò)方差分析(ANOVA)以及 隨后的鄧尼特測(cè)試(Durmet's t-test)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中P小于0. 05時(shí)認(rèn)為存在顯著的 差異。雖然參照特定的方法和實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)該理解的是，在不 背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)的前提下可以做出各種改變。
權(quán)利要求
化合物在制備用于治療需要治療的患者中的呼吸抑制的藥劑中的應(yīng)用，其中，所述化合物為具有式A所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物其中W為氧、硫或CH＝CH；X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R為H、-Br、-Cl、-F、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR12、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，其中R1為H、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基，n為0，1，2，3，4，5；m為0，1，2，3，4，5；p為0，1，2，3，4，5；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、鹵素(優(yōu)選為F)、-CN、-NO2、-OR1、-SR1、-NR12、CF3、OH、C＝O、-C1-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烯基、-C2-C6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-C3-C7的未被取代或被取代的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的羧基烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被取代的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基；E和F各自獨(dú)立地選自CH2m、CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3或不存在，前提是E和F不同時(shí)不存在；G為CR2R3、A、CH2A、CR2＝CR3、CH2C＝O、CH2CR2R3或不存在；A為O、S、SO、SO2、C＝O或CR2R3。FSA00000153265100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為具有式I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或 者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中，W為氧、硫或CH = CH ；X、Y和Z獨(dú)立地選自由-N或-CR所組成的組中，其中R為H、-Br、-CI、-F、-CN、_N02、-OR1,-SR\-NR1^ -CrC6的未被取代或被取代的支鏈或 非支鏈烷基， 其中R1為札-CfC；的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基， n 為 0-5， m 為 0-5, P 為 0-5，R2 和 R3 各自獨(dú)立地選自 H、鹵素(優(yōu)選為 F)、-CN、-N02、-OR1、-SR1、-NR1^ CF3、OH、C = 0、-CrC6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈烷基、-c2-c6的未被取代或被取代的支鏈或 非支鏈烯基、-c2-c6的未被取代或被取代的支鏈或非支鏈炔基、-C3-C7的未被取代或被取代 的環(huán)烷基、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜環(huán)、未被取代或被取代的羧基 烷基、未被取代或被取代的羧基芳基、未被取代或被取代的羧基雜芳基、未被取代或被取代 的磺酰烷基、未被取代或被取代的磺酰芳基或者未被取代或被取代的磺酰雜芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為具有式II所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì) 或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物其中 W、X、Y和Z與權(quán)利要求1的式I中所定義的相同； n 為 0-5， m 為 0-5, P 為 0-4，且R2和R3與式A中所定義的相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為具有式III所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì) 或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與式I中所定義的相同； A 為 0、S、SO、S02、C = 0 或 CR2R3 ； n 為 0-5， m 為 1-5, P 為 0-5，且R2和R3與權(quán)利要求1的式A中所定義的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為具有式IV所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì) 或者該物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物 其中W、X、Y和Z與式I中所定義的相同； A 為 0、S、SO、S02、C = 0 或 CR2R3 ； n 為 1-5, m 為 1-5, P 為 0-5，且R2和R3與式A中所定義的相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中， W為0 ；X、Y 和 Z 為 CR ； R為H，F(xiàn)，Br，Cl，CN或N02 ； E 為 CH2m 或 CH2A ； F 為 CH2m 或 CR2R3 ； R2和R3為H ； G 為 CH2A ； A為0; m為1 ； n為0 ；以及 p為1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中， W為0 ；X、Y 和 Z 為 CR ； R為H;E 禾口 F 為 CH2m ； G 為 CH2A ； A為0; m為1 ； n為0 ；以及 p為1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中， W為0 ；X、Y 禾口 Z 為 CR ； R為H; E 為 CH2A ； F 為 CH2m ； G 為 CH2A ； A為0; m為1 ； n為0 ；以及 p為1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中 W為0 ；X、Y 禾口 Z 為 CR ； R為H; E 為 CH2m ； F 為 CR2R3 ； R2和R3為H ； G 為 CH2A ； A為0; m為2 ； n為0 ；以及 p為1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為8_氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-8-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，8- ([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基羰基)-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-酮，[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3，3-二氟-8-氮雜二環(huán)[3. 2. 1]辛_8_基)甲酮，內(nèi)-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛_8_基)甲酮，外-[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛_8_基)甲酮，2_氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-2-基([2，1，3-苯并噁二唑-5-基)甲酮，1-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-1-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，2_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，或[2，1，3]_苯并噁二唑-5-基(5，6-二氯-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚_2_基)甲酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(3-氟-8-氮雜二環(huán)[3.2. 1]辛-2-烯-8-基)甲酮， 2_氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮， R-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮，或 S-2-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚-5-烯-2-基([2，1，3]-苯并噁二唑-5-基)甲酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述化合物為[2，1，3]-苯并噁二唑-5-基(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2. 1]庚_5_基)甲酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述化合物與鴉片制劑或鴉片`類止痛劑聯(lián)合使用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述化合物與麻醉劑聯(lián)合使用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述麻醉劑為異丙酚或巴比妥酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及二環(huán)酰胺化合物在制備用于預(yù)防和治療由呼吸抑制結(jié)果所形成的如中樞性睡眠呼吸暫停、中風(fēng)誘發(fā)的中樞性睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、先天性肺換氣不足綜合癥、肥胖性肺換氣不足綜合癥、嬰兒猝死綜合癥、雷特綜合癥、脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、陳-施氏呼吸(Cheney-Stokes respiration)、奧丁之詛咒(Ondines curse)、普拉德-威利氏綜合癥(Prader-Willi’s syndrome)和溺死等醫(yī)學(xué)病癥的藥劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101862330SQ201010207140
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者L·斯特里特, R·米勒 申請(qǐng)人:科泰克斯藥品公司