專利名稱：新型hept類hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備及其應用的制作方法
技術(shù)領域：
本申請涉及以非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)為先導物，結(jié)合進入臨床實驗的藥物MKC-442和 TNK-651，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設計出一類相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。使合成出的新化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而更有利于其抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而成為新一類高活性、低毒性的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。其中，化合物4位氨基可以通過互變異構(gòu)形成更多數(shù)目的氫鍵，使與逆轉(zhuǎn)錄酶的作用力增強；增大5位取代基的體積更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，同時改變其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸的芳環(huán)相互作用，形成更強的作用力，影響酶的構(gòu)象而更好地產(chǎn)生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
2.
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病(AIDS)，是由于感染人類免疫缺陷病毒(HIV) 所導致的。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，主要感染有CD4表達的細胞，見于輔助T淋巴細胞和單核/巨噬細胞，患者常于感染后10-15年因并發(fā)各種機會性感染或惡性腫瘤而死亡。自1981 年6月5日在傳染病史上美國疾病控制中心(⑶C)發(fā)現(xiàn)了首批病毒以來，HIV/AIDS以驚人的速度蔓延到了世界各地，直接威脅著人類的生命和健康，是當今最危險的流行病之一。我國自1985年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病感染病例以來，感染人數(shù)增加迅速。據(jù)衛(wèi)生部通報，截至2008 年9月30日，我國累計報告艾滋病病例264302例。到目前為止，還沒有能治愈艾滋病的藥物。而且，國內(nèi)臨床上所用的抗艾滋病藥物幾乎全部是進口藥，價格十分昂貴。因此，研發(fā)具有自主產(chǎn)權(quán)的高效低毒的價格便宜的抗HIV藥物是擺在我國政府和科學家面前的一個十分迫切和重要的課題。目前發(fā)現(xiàn)的HIV的兩種類型中，HIV-I是艾滋病的主要致病原，而HIV-2主要見于西非和印度。現(xiàn)有的藥物主要是針對HIV-1，按其作用機制分為五類核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑以及融合酶抑制劑。現(xiàn)在臨床應用的藥物可以在一定程度上延緩病人病情的惡化，但不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，大部分病人一直生活在病毒低水平復制的狀態(tài)中，長期用藥患者易產(chǎn)生耐藥性， 而且一旦停止用藥，病人體內(nèi)的病毒水平很快又恢復到甚至超過用藥前的水平。同時這些藥物在殺傷病毒的同時，也破壞了身體內(nèi)正常的生理機能，使病人產(chǎn)生很大的藥物反應。且這些藥物價格不菲，很多患者沒有能力負擔。目前，抗病毒組合療法(又稱雞尾酒療法) 是臨床上較為有效的療法。該療法是讓病人同時服用作用于不同靶點的多種藥物，主要組合為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白水解酶抑制劑，從而對病毒的復制產(chǎn)生多重抑制。其療效明顯優(yōu)于單藥處方，并能延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生。但它用藥劑量大，藥物與藥物之間相互作用而產(chǎn)生的副作用往往使病人難以忍受；更重要的是昂貴的價格使得病人特別是發(fā)展中國家的病人難以忍受。
在HIV的復制循環(huán)中，逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)在完成RNA指導的DNA合成、RNA水解反應和DNA指導的DNA合成過程中起著十分重要的作用。因此，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是抗艾滋病藥物發(fā)展中的一個重要生物靶點。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑兩類。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是合成DNA的天然底物的衍生物，通過阻斷病毒RNA 的逆轉(zhuǎn)錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，病毒失去復制的模板而起作用。它們首先進入被感染的細胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。這些三磷酸化合物是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑，當插入長的DNA鏈時，可導致病毒DNA合成受阻，從而抑制病毒復制，長期大劑量使用可使CD4+細胞計數(shù)升高。屬于NRTIs的抗人免疫缺陷綜合征病毒藥物共有9個品種，即齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、 阿巴卡韋(abacavir)、泰諾福韋(tenofovir)及復合制劑雙肽芝-combivir (AZT+3TC)和三協(xié)維-trivizir (AZT+3TC+ABC)。它們作用于逆轉(zhuǎn)錄酶與天然底物核苷結(jié)合的活性部位，但這些核苷類藥物也抑制宿主細胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)是一組與核苷無關(guān)、化學結(jié)構(gòu)完全不同的特異性抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物，但對HIV-2無活性。這組化合物的共同特點是可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒；不是HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶底物競爭抑制劑， 而是通過與酶活性點附近的P66疏水區(qū)結(jié)合，并取代聚合酶結(jié)合位點的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達到抑制HIV-I復制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)，缺點是體內(nèi)外使用迅速產(chǎn)生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯(lián)合應用。屬于NNRTIs的抗人免疫缺陷綜合征毒藥物共有3個，即奈韋拉平(Neviapine)、 地拉韋啶(Delavirdine)及依非韋倫(Efavirenz)，它們抑制HIV-I的作用很強，但對 HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均無抑制活性。這類藥物易產(chǎn)生耐藥性，只需一個核苷酸變異， 即產(chǎn)生耐藥，且與其他NNRTIs產(chǎn)生交叉耐性。由于抑制HIV-I作用強，依非韋倫被選為一線藥物，與其他NRTIs聯(lián)合用藥。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有結(jié)構(gòu)多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協(xié)同作用等特性，加之藥物作用位點明確，酶的結(jié)構(gòu)清楚，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重要方向之一。1-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)類化合物作為NNRTIs的典型代表，顯示出較強的抗交叉耐藥性，已成為國內(nèi)外藥物研究的重點。發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT為先導化合物，結(jié)合進入臨床實驗的藥物MKC-442和 TNK-651，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設計出了一類相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。使化合物的嘧啶環(huán)5位取代基的體積增大同時改變其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸TyrlSl、Tyrl88、Trp229等的芳環(huán)相互作用，影響酶的構(gòu)象而產(chǎn)生對酶的抑制作用，而使合成的化合物抗HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的活性更高。
3.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT為先導化合物，按照藥物合理設計中先導化合物優(yōu)化的方法，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用理論等設計了一類新型化合物， 從而得到一類生物活性更好的HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明涉及以非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HEPT為先導物，設計出了一類新型結(jié)構(gòu)化合物，并對其進行結(jié)構(gòu)修飾，使新化合物的構(gòu)象與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后，更有利于其抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而成為活性更好的新一類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。化合物4位氨基可以通過互變異構(gòu)形成更多數(shù)目的氫鍵，使與逆轉(zhuǎn)錄酶的作用力增強 ’增大5位取代基的體積更有利于發(fā)揮它的立體位阻作用使得化合物6位芳環(huán)轉(zhuǎn)位，同時改變其電性效應，從而更好地與HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的疏水性口袋上部的芳香族氨基酸的芳環(huán)相互作用， 形成更強的作用力，影響酶的構(gòu)象而更好地產(chǎn)生對酶的抑制作用。進一步涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。本發(fā)明的部分化合物可桉照以下合成路線制各，誦i寸下歹ll/i應式將有助干理解本旦并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.通式I化合物
2.合成上述化合物的條件及試劑為下列反應式所描述的方法。(見第2頁)
3.權(quán)利要求上述化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑1-〔(2-羥基乙氧基)-甲基〕-6-(苯硫代)胸腺嘧啶(HEPT)為先導物，結(jié)合進入臨床實驗的藥物MKC-442和TNK-651，根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設計出一類相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子。見通式I，式中各個基團的定義如權(quán)利要求書所述。同時還涉及對化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評價及此類化合物作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應用。使合成出的新化合物的構(gòu)象更有利于與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，從而更有利于其抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而成為新一類高活性、低毒性的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
文檔編號A61P31/18GK102295608SQ201010208308
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者劉俊義, 張建芳, 王孝偉 申請人:北京大學