專利名稱：復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液及制造方法，該 發(fā)明是由核桃油、亞麻油、乳化劑，無(wú)菌純水，通過(guò)乳化后，使油滴粒徑小于800納米級(jí)以 下，形成乳糜微粒，制成復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供 腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給藥。該復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液同時(shí)含有高含量的(0-6多不飽脂肪酸和 多不飽脂肪酸，用于提供和補(bǔ)充體內(nèi)多種必需脂肪酸，作為危重病人的營(yíng)養(yǎng)性輔助治
療，或用于高血脂、高血糖、腎炎、炎癥、過(guò)敏、心腦血管硬化等多種疾病的預(yù)防和治療。
背景技術(shù)：
脂肪乳注射液來(lái)源于20世紀(jì)60年代西方國(guó)家，80年代引入我國(guó)，用于醫(yī)院搶救 一些不能經(jīng)口服進(jìn)食的危重病人(嚴(yán)重?zé)齻?、車禍、大手術(shù)、晚期腫瘤患者、長(zhǎng)等期昏迷的病 人)提供能量，以維持患者的生命，贏得時(shí)間，更好地治療和康復(fù)。早期脂肪乳注射液是由大豆油原料為主，大豆油含有大量的油酸、亞油酸等長(zhǎng)鏈 脂肪酸物質(zhì)，熱量高，易吸收，經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)技術(shù)乳后，以乳糜亞微粒形式，經(jīng)靜脈注射進(jìn)入 血液循環(huán)，轉(zhuǎn)化為能量，直接被機(jī)體或細(xì)胞所消化利用。近年來(lái)，科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，更清楚地了解人類機(jī)體代謝過(guò)程和生命必需物質(zhì) 的需要，科學(xué)提取分離技術(shù)的產(chǎn)生和高精度多功能的檢測(cè)分析儀器出現(xiàn)，給各種植物油和 動(dòng)物油的提取分離，成份的檢測(cè)分析，以及各種成份的功能療效試驗(yàn)，做了大量的研究。特 別是不飽和脂肪酸，《 _6系列多不飽和脂肪酸，《 _3系列多不飽和脂肪酸的研究獲得較好 的進(jìn)展。尤其是《 _3系列多不飽和脂肪酸，含有EPA (二十碳五烯酸);DHA (二十二碳六烯 酸)；DPA (二十二碳五烯酸)，在參與機(jī)體的代謝起著極其重要的作用。世界著名營(yíng)養(yǎng)學(xué)家、西莫普勒斯博士根據(jù)對(duì)世界七大洲調(diào)查研究后立著的《歐咪 伽健康》一書(shū)中指出，當(dāng)人體內(nèi)必需脂肪酸和《-6的比例在1 4的時(shí)候，外界疾病 很難侵入人體，人體就處于絕對(duì)健康狀態(tài)。我們?nèi)粘Ｊ秤玫亩褂汀⒒ㄉ汀⒉俗延?、玉米油等植物油中，所含多不飽和脂?酸中富含系列亞油酸，而系列的亞麻酸含量較低，其(0-3和(0-6的比例 1 20-30。日常食用上述植物油，補(bǔ)充的是大量的《 _6系列亞油酸，而《 _3系列的亞麻酸極 少；長(zhǎng)期單一地補(bǔ)充《_3或《_6系列脂肪酸，都會(huì)引起機(jī)體內(nèi)的(0-3和《-6脂肪酸比例 失衡，人的身體就易遭到許多疾病的襲擊，導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生。核桃油(Walnut oil)是胡桃科核桃屬植物核桃樹(shù)(Juglans regia L.)的種子核 桃，去殼經(jīng)冷壓榨或熱壓榨提取精制而成油狀液體。核桃仁中含有大量的蛋白質(zhì)和脂肪，其植物性不飽和脂肪酸含量> 85%，(0-6亞 油酸和《-3亞麻酸含量> 71%，其主要成分為(0-6亞油酸，含量高達(dá)63%以上。
亞麻油(Flaxseed oil)系亞麻科植物亞麻(Linum usitatissimum L.)的種子-亞 麻籽，冷榨或熱榨制取，經(jīng)精制而得亞麻油。亞麻籽中含有大量的蛋白質(zhì)和脂肪，其植物性不飽和脂肪酸含量> 90%, (0-6亞 油酸和亞麻酸含量>70%，a-亞麻酸高達(dá)60%，在常見(jiàn)的植物油里，亞麻籽中的a-亞 麻酸含量比例較高。核桃油、亞麻油與常用食用油成分對(duì)比
核桃油中其主要成分為系列多不飽和脂肪酸-亞油酸，含量高達(dá)63%以上。亞麻 油中富含《 _3系列多不飽和脂肪酸，主要成份是a-亞麻酸，含量高達(dá)60%以上，亞油酸和 亞麻酸都屬于人體必需脂肪酸，在人體自身無(wú)法轉(zhuǎn)化合成，必須通過(guò)食物中攝入吸取補(bǔ)充。復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液是以核桃油和亞麻油配制的一定比例混合油， 通過(guò)乳化后，粒徑達(dá)800納米級(jí)以下，形成乳糜微粒，制成復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射 液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給藥，進(jìn)入血液循環(huán)，直接被機(jī)體或細(xì) 胞所消化利用。該復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，可以全面地補(bǔ)充《-3和(0-6系列多不飽 和脂肪酸，有利于機(jī)體的充分地吸收利用多種必需脂肪酸，促使調(diào)節(jié)體內(nèi)和《-6脂肪 酸比例趨向正?；?，預(yù)防和防止體內(nèi)脂肪代謝紊亂，造成機(jī)體生化代謝混亂失常，導(dǎo)致代謝 性疾病的產(chǎn)生，引起各種疾病發(fā)生，如肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、動(dòng)脈硬化和心 腦血管等多種疾病。復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液的研發(fā)和生產(chǎn)，為同時(shí)全面補(bǔ)充《-3和(0-6 系列多種必需脂肪酸，提供一個(gè)可靠有效的方法和途徑，可用作危重病人的營(yíng)養(yǎng)性輔助治 療，也可用于高血脂、高血糖、腎炎、炎癥、過(guò)敏、心腦血管硬化等多種疾病的預(yù)防和治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液及制造方法。核桃油(Walnut oil)是胡桃科核桃屬植物核桃樹(shù)(Juglans regia L.)的種子核 桃，去殼經(jīng)冷壓榨或熱壓榨提取精制而成油狀液體。
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亞麻油(Flaxseed oil)是亞麻科植物亞麻(Linum usitatissimum L.)的種子-亞 麻籽，冷榨或熱榨制取，經(jīng)精制而成油狀液體。復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液的配方為每1000ml脂肪乳靜脈注射液中含 有精制核桃油和亞麻油總油量1-50%,乳化液1. 0-15. 0%，等滲調(diào)節(jié)劑1. 0-5. 0%，抗氧劑 0. 01-0. 5%，穩(wěn)定劑0. 1-10%, pH調(diào)節(jié)劑調(diào)脂肪乳劑pH為6. 5-8. 5，其余為無(wú)菌純水。復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液制備工藝流程是
a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制核桃油、亞麻油混合，加熱至70-90°C， 攪拌加入乳化劑直至溶解形成油相液；
b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑、加入到無(wú)菌純水中，攪拌溶解形成 水相液；
c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng) 烈攪拌形成初乳液；
d)用少量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的pH至6. 5-8. 5 ；
e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì) 乳化，所制得的脂肪乳的粒
度小于2微米，其平均粒徑范圍是20-800納米；
f)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過(guò)0. 22-0. 8微米微孔膜過(guò)濾器過(guò)濾 除菌，在無(wú)菌GMP潔凈環(huán)境下，定量灌入包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋包裝)中，充 氮?dú)夂竺芊猓?br> 將包裝的脂肪乳制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30分鐘、F0值 10-16分鐘，即得最終復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體的實(shí)施案例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不完全限定在實(shí)例中。
實(shí)施例一、
配方精制核桃油100g、亞麻油100g，藥用卵磷脂12g，藥用甘油21g，藥用維生素 E0. 5g，氫氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。1、制備油相液取配方量的藥用精制核桃油、亞麻油、藥用卵磷脂和藥用維生素 E，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的藥用甘油和注射用水?dāng)嚢杈鶆虺伤嘁簜溆茫?br> 3、初乳化液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)pH在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)pH7. 4，并加入無(wú)菌純水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)，符合脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-190 (X_166)_97 ；
6、過(guò)濾灌裝將脂肪乳液經(jīng)0.6 P m孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后，灌入250ml輸液瓶(袋)中， 充氮，密封；
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分
6鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例二、
配方精制核桃油80g、亞麻油120g，藥用卵磷脂13g，藥用甘油18g，羥丙基-β-環(huán)狀 糊精5g，氫氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。1、制備油相液取配方量的藥用精制核桃油、亞麻油和藥用卵磷脂，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基-β _環(huán)狀糊精加入注射用水?dāng)嚢枞芙夂螅偌尤胨?用甘油
3、攪拌均勻成水相液備用；
4、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
5、調(diào)節(jié)ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
6、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)，符合脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-190 (X_166)_97 ；
7、過(guò)濾灌裝將乳液經(jīng)0.6 μ m孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后，灌入250ml輸液瓶中，充氮，密
封，
8、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例三、
配方精制核桃油50g、亞麻油150g，藥用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，藥用甘油20g，羥丙 基-β -環(huán)狀糊精2g，羥丙基甲基纖維素3g，醋酸鈉稀液適量，注射用水加至IOOOml。
1、制備油相液取配方量的藥用精制核桃油、亞麻油加入藥用卵磷脂、泊洛沙姆， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基_環(huán)狀糊精、羥丙基甲基纖維素加入注射用水?dāng)?拌溶解后，再加入藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)，符合脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-190 (X_166)_97 ；
6、過(guò)濾灌裝將乳液經(jīng)0.6 μ m孔徑的微孔濾膜過(guò)濾后，灌入250ml非PVC軟袋中，充 氮，密封，
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
權(quán)利要求
復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征是該配方為每1000ml復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液中含有精制核桃油和亞麻油總油量1-50%，乳化劑1.0-15.0%，等滲調(diào)節(jié)劑1.0-5.0%、抗氧劑0.01-0.5%、穩(wěn)定劑0.1-10%、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)脂肪乳液pH至6.5-8.5，其余為無(wú)菌純水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于(1)所述的精制核桃油(Walnut oil)是胡桃科核桃屬植物核桃樹(shù)(Juglans regia L.)的種子核桃，去殼經(jīng)冷壓榨或熱壓榨提取精制而成油狀液體；(2)所述的精制亞麻油(Flaxseed oil)是亞麻科植物亞麻(Linum usitatissimum L.)的種子亞麻籽，經(jīng)冷壓榨或熱壓榨提取精制而成油狀液體；(3)核桃油和亞麻油配比為核桃油亞麻油=1:1 99 ；或核桃油亞麻油=1 99:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的乳化 劑是精制卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻 油醚中的一種或是幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的等滲 調(diào)節(jié)劑是甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或是幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的抗氧 劑是維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的穩(wěn)定 劑是羥丙基-環(huán)狀糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、低聚代羥丙基 纖維素中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的PH調(diào) 節(jié)劑是鹽酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽中的一種或幾種混合 液體，調(diào)節(jié)核桃油脂肪乳口服溶液PH范圍在6. 5-8. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的制備 工藝是a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制核桃油和亞麻油混合，加熱至60-90°C，攪拌加入乳化劑直 至溶解形成油相液；b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑加入到無(wú)菌純水中，攪拌溶解形成水相液；c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng)烈攪拌形成初乳液；d)用少量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的pH至6. 5-8. 5 ；e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì)乳化，所制得的脂肪 乳液的f)粒度小于2微米，其平均粒徑范圍是20-500納米；g)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過(guò)0. 22-0. 8微米微孔膜過(guò)濾器過(guò)濾除菌，在無(wú)菌GMP潔 凈環(huán)境中，定量灌入包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋包裝)中，充氮?dú)夂竺芊?；h)將包裝密封的脂肪乳液制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30 分鐘、F0值10-16分鐘，即得最終復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于應(yīng)用于醫(yī)療 領(lǐng)域，是用于治療搶救危重病人(車禍?zhǔn)軅?、?yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重?zé)齻?、大手術(shù)的病人、處于應(yīng)激 狀態(tài)下的急癥病人)、心腦肺腎功能障礙限制液體輸入的病人，長(zhǎng)期昏迷病人、植物人、無(wú)小 腸消化吸收功能的病人、某種原因引起的營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病的病人，晚期腫瘤兼惡液質(zhì)病人 等危急病人生命的輔助治療和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充中的應(yīng)用。該復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液具有降血脂、降血糖、抗氧化損傷、抗炎癥、抗過(guò) 敏、抗細(xì)胞衰老和抗心腦血管硬化等多種治療作用，可應(yīng)用于預(yù)防和治療高血脂、高血糖、 各種炎癥、過(guò)敏、心腦血管等疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，其特征在于制成復(fù)方 核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液及制造方法，由核桃油、亞麻油、卵磷脂、甘油、無(wú)菌純水，抗氧劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑等原料組成。制造工藝在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將核桃油、亞麻油和卵磷脂加熱溶解混合成油相；甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑和無(wú)菌純水混合成水相，將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，高速剪切成初乳液，用少許pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)初乳液pH至6.5～8.5之間，高壓均質(zhì)機(jī)乳化，微孔膜過(guò)濾，灌裝、密封、滅菌即得,其含總油量在1%-50%。該復(fù)方核桃亞麻油脂肪乳靜脈注射液及制造方法用于醫(yī)療和健康領(lǐng)域，可供腸外靜脈注射給藥，或供腸內(nèi)管飼或口服給藥的口服液，作為營(yíng)養(yǎng)性和治療性用藥。
文檔編號(hào)A61K9/107GK101879212SQ20101022894
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者王京南, 王孝榮 申請(qǐng)人:王京南