專利名稱：用于制備治療子宮肌瘤的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備治療子宮肌瘤的藥物。
背景技術(shù)：
子宮肌瘤主要由子宮平滑肌細胞增生而形成，是女性生殖器官常見的良性腫瘤， 多發(fā)于30 50歲的育齡期婦女，發(fā)病率約占適齡女性的20%，并呈逐年上升的趨勢。本病屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，臨床常因寒濕凝滯或由氣滯血瘀所導(dǎo)致。有關(guān)子宮肌瘤 的治療，西醫(yī)一般采用雄激素或手術(shù)治療，效果不甚理想；至于子宮肌瘤的中藥治療，通常 采用某一味中藥或幾幅中藥煎煮內(nèi)服，但治療效果仍然不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于制備治療子宮肌瘤的藥物，該藥物治療子宮肌瘤的 效果顯著。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案一種用于制備治療子宮肌瘤的藥 物，由以下重量份原料組成當歸100 500 牡丹皮50 400 赤芍50 400 柴胡50 400桃仁50 400 陳皮50 400 香附100 500 益母草50 500牛膝30 250 白芍50 400 延胡索50 400。更具體的是上述用于制備治療子宮肌瘤的藥物，由以下原料組成當歸380 牡丹皮190 赤芍190 柴胡190 桃仁190 陳皮190香附380 益母草288 牛膝115 白芍190 延胡索190采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明藥物中的當歸具有養(yǎng)血活血的功效，赤芍、丹皮具有涼 血化瘀的功效，另柴胡、香附具有疏肝理氣的功效，益母草化瘀調(diào)經(jīng)，桃仁破血通經(jīng)，芍藥緩 急止痛，牛膝具有導(dǎo)瘀下行的作用，本發(fā)明中各種藥物相互配合使用，疏肝理氣，化瘀調(diào)經(jīng)， 對氣滯血瘀所導(dǎo)致的子宮肌瘤患者具有顯著的治療效果。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述用于子宮肌瘤的藥物的制備方法，該方法簡單 方便，由該方法制備的藥物對子宮肌瘤具有顯著的治療效果。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案一種上述用于制備治療子宮肌瘤 的藥物的制備方法，包括以下步驟取延胡索重量份數(shù)的一半粉碎成細粉，剩余一半與當歸 等十味粉碎成粗顆粒，加6 12倍量水溫浸2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05 1. 10的清膏，干燥，制成清膏粉，再與上述延胡索細粉混勻，加適量輔料干燥后制成顆粒劑 或片劑或膠囊劑。其中所述的輔料為為糊精、淀粉、微晶纖維素或蔗糖中的任意一種或多種混合物。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物可制成藥劑學上的顆粒劑、膠囊劑和片劑，該方 法簡單方便，對子宮肌瘤具體顯著的治療效果。說明書附圖
3


圖1空白組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖；圖2模型組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖；圖3桂枝茯苓膠囊組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖；圖4高劑量本發(fā)明片劑組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖；圖5中劑量本發(fā)明片劑組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖；圖6低劑量本發(fā)明片劑組大鼠子宮病理形態(tài)學檢查圖。
具體實施例方式實施例1配方為當歸380g，牡丹皮190g，赤芍190g，柴胡190g，桃仁190g，陳皮190g，香附 380g，牛膝115g，益母草288g，延胡索190g,白芍190g ；制法以上i^一味，取延胡索95g，粉碎成細粉；剩余部分的延胡索與當歸等十味 粉碎成粗顆粒，加10倍量水溫浸(95士5°C ) 2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，噴霧干燥，制成清膏粉，與上述延胡索細粉混勻，加適量糊精和淀 粉干燥后制成750袋顆粒劑或1000粒膠囊劑或加入適量硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，制成 1000片；其中片劑每片重0. 5克，膠囊劑每粒0. 5克，顆粒劑每袋10克。用法用量片劑一次2片，膠囊劑一次2粒，一日2次，口服；顆粒劑一次1袋，一日 3次，開水沖服。實施例2配方為當歸100g，牡丹皮50g，赤芍50g，柴胡50g，桃仁50g，陳皮50g，香附100g， 牛膝30g，益母草50g，延胡索50g，白芍50g ；制法以上i^一味，取延胡索25g，粉碎成細粉，剩余部分的延胡索與當歸等十味 粉碎成粗顆粒，加6倍量水溫浸(95士5°C ) 2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，噴霧干燥，制成清膏粉，與上述延胡索細粉混勻，加適量輔料干燥 后制成750袋顆粒劑或1000粒膠囊劑或加入適量硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，制成1000片； 其中片劑每片重0. 5克，膠囊劑每粒0. 5克，顆粒劑每袋10 ；用法用量片劑一次2片，膠囊劑一次2粒，一日2次，口服；顆粒劑一次1袋，一日 3次，開水沖服。實施例3配方為當歸500g，牡丹皮400g，赤芍400g，柴胡400g，桃仁400g，陳皮400g，香附 500g,牛膝250g,益母草500g,延胡索400g,白芍400g ；制法以上i^一味，取延胡索200g，粉碎成細粉，剩余部分的延胡索與當歸等十味 粉碎成粗顆粒，加12倍量水溫浸(95士5°C ) 2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05 1. 10(50 60°C)的清膏，噴霧干燥，制成清膏粉，與上述延胡索細粉混勻，加適量輔料干燥 后制成750袋顆粒劑或1000粒膠囊劑或加入適量硬脂酸鎂，壓片，包薄膜衣，制成1000片； 其中片劑每片重0. 5克，膠囊劑每粒0. 5克，顆粒劑每袋10 ；用法用量片劑一次2片，膠囊劑一次2粒，一日2次，口服；顆粒劑一次1袋，一日 3次，開水沖服。動物試驗
1、驗動物SD大鼠，體質(zhì)量200士20g，雌性；由安徽長臨河醫(yī)藥科技有限公司提{共。2、藥物試劑本發(fā)明中實施例1所得片劑(簡稱本發(fā)明片劑)；桂枝茯苓膠囊， 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司(批號090617)；己烯雌酚注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公 司(批號091003)；黃體酮注射液，浙江仙琚制藥股份有限公司(批號091002)；雌二醇 (E2)、孕酮(P)放射免疫分析試劑盒，天津新灣生物科技有限公司(批號100323)。3、儀器設(shè)備=YDA-IV型血液粘度計，北京宏潤達科技發(fā)展有限公司；BS-110S精密 電子天平，北京賽多利斯天平有限公司；TDL-16C臺式高速離心機，上海安亭科學儀器廠。4、實驗方法(1)大鼠子宮肌瘤模型建立采用常規(guī)的方法，大鼠股內(nèi)側(cè)肌內(nèi)注射己烯雌酚 0. Iml (0. 2mg)，黃體酮0. Iml (1. Omg)，共30天(己烯雌酚0. 2mg/只，每周3次；黃體酮 l.Omg/只，每周1次)。(2)分組及給藥雌性SD大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機分為6組，即空白組、模型 組、本發(fā)明片劑高、中、低劑量組以及陽性藥桂枝茯苓膠囊組。除空白組外，其余各組均肌肉 注射己烯雌酚0. 2mg/只，每周3次；黃體酮1. Omg/只，每周1次，共30天，空白組注射等體 積的生理鹽水。造模同時各組分別灌胃給予本發(fā)明片劑高劑量(1. 12g/kg，臨床等效劑量4 倍)，中劑量為(0. 56g/kg，臨床等效劑量2倍)，低劑量為(0. 28g/kg，臨床等效劑量)，桂枝 茯苓膠囊組(0. 78g/kg，臨床等效劑量2倍)的0.5%CMC-Na混懸液，模型組和空白組給予 等體積的0. 5% CMC-Na溶液，各組動物灌胃體積均為10ml/kg。1次/天，連續(xù)30天。每周 稱量動物體重一次，根據(jù)體重變化調(diào)整給藥量。末次給藥后，大鼠禁食不禁水12小時，用水合氯醛麻醉，在腹主動脈處取血，進行 血液流變學檢測；常規(guī)制備血清，_20°C保存，放射免疫法檢測血清中E2、P的含量；動物處 死后，取出子宮及卵巢，肉眼觀察子宮形態(tài)學改變；仔細剝離周圍脂肪組織，稱重，計算子 宮及卵巢系數(shù)；量取子宮分角下及分角根部橫徑，然后用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，切 片，HE染色，行病理學觀察。(3)統(tǒng)計學方法實驗結(jié)果均以(^ ±S)表示，組間顯著性檢驗用t檢驗及相關(guān)分 析。5、試驗結(jié)果(1)本發(fā)明片劑對大鼠子宮及卵巢系數(shù)的影響大鼠經(jīng)雌激素負荷后，模型組大 鼠子宮體顏色鮮紅明顯變大，子宮周圍血管充盈，子宮內(nèi)積液增多；卵巢萎縮，重量減輕。與 空白組相比，模型組大鼠子宮系數(shù)明顯升高，卵巢系數(shù)明顯降低；與模型組比較，本發(fā)明片 劑高劑量組可降低子宮系數(shù)、升高卵巢系數(shù)見表1。表1 本發(fā)明片劑對大鼠子宮及卵巢系數(shù)的影響(5±S,n = 10)
注與空白組比較，“P < 0.01 ；與模型組比較，*P < 0. 05(2)本發(fā)明片劑對大鼠子宮橫徑變化的影響大鼠經(jīng)雌激素負荷后，模型組大鼠 子宮明顯變大，子宮橫徑較空白組明顯增大，各給藥組均能降低模型大鼠子宮分角下及分 角根部橫徑，其中本發(fā)明片劑高劑量對子宮分角根部橫徑降低更為明顯，詳見表2。表2本發(fā)明片劑對大鼠子宮橫徑變化的影響(5±S,n = 10) 注與空白組組比較，aaP < 0.01 ；與模型組比較，* P < 0. 05(3)本發(fā)明片劑對大鼠血清中E2、P孕酮含量的影響大鼠經(jīng)雌激素負荷后，模型 組大鼠血清中e2、P水平顯著升高；與模型組相比，各給藥組大鼠血清中E2、P水平均有所下 降，除本發(fā)明片劑高劑量組血清中P水平顯著下降外，其他各組均無統(tǒng)計學意義，見表3。表3本發(fā)明片劑對卵巢摘除大鼠血清中E2、P含量的影響(& 土Sn = 7) 注與空白組組比較，aP < 0.05 aaP < 0.01 ；與模型組比較，*P < 0.05(4)本發(fā)明片劑對大鼠子宮病理學改變的影響空白組大鼠子宮內(nèi)膜由單層柱狀 上皮細胞組成，固有層內(nèi)分布有腺體，腺上皮為單層柱狀，細胞形態(tài)無異常，無水腫，無萎縮 或增生；與空白組相比，模型組大鼠子宮腔內(nèi)充滿分泌液，子宮體顯著增大，鏡下觀察子宮 內(nèi)膜腺體數(shù)目減少，部分腺體已破壞，子宮肌層增厚，肌纖維界限不清縱橫交錯，呈卷云狀， 核較密集肥大，呈活躍增生的現(xiàn)象。各給藥組子宮體有所減小，肌層增生均有所改善，詳見 圖1-6所示。
(5)本發(fā)明片劑對大鼠血液流變學的影響大鼠經(jīng)雌激素負荷后，與空白組相比， 模型組大鼠全血及血漿粘度有所升高，但均無統(tǒng)計學意義；與模型組比較，各給藥組大鼠子 全血或血漿粘度有不同層次降低，但均無統(tǒng)計學意義，詳見表4。表4本發(fā)明片劑對卵巢摘除大鼠全血及血漿粘度的影響(；±s, η = 10) 注與模型組比較，* P < 0. 05(6)對去卵巢大鼠紅細胞壓積及體外凝血時間的影響大鼠經(jīng)雌激素負荷后，與 空白組相比，模型組大鼠紅細胞壓積率顯著降低，凝血時間縮短；與模型組比較，各給藥組 大鼠紅細胞壓積率均有所升高，但無統(tǒng)計學意義。除本發(fā)明片劑低劑量組外，其他各給藥組 大鼠體外凝血時間均有所延長，詳見表5。表5本發(fā)明片劑對卵巢摘除大鼠紅細胞壓積及體外凝血時間的影響(= 10) 注與空白組比較，aaP < 0.01 ；與模型組比較，** P < 0.017、試驗結(jié)論(1)本發(fā)明片劑高劑量對子宮肌瘤大鼠的子宮系數(shù)、卵巢系數(shù)、子宮分角根部橫 徑、血清P水平均有明顯改善作用，提示其對子宮肌瘤可能有一定的治療效應(yīng)。(2)急性毒性試驗結(jié)果表明本發(fā)明片劑灌胃給藥，對小鼠的毒性很小。給藥后動 物表現(xiàn)為活動減少、安靜，其他未見異常，最大給藥量為47. 04g生藥/kg，為60kg成人用藥 量的168倍。(3)長期毒性試驗結(jié)果表明本發(fā)明片劑14.56、7.28、和3.64生藥/kg(分別相當 于臨床用量的52、26和13倍)，灌胃給藥，連續(xù)6個月，對大鼠一般表現(xiàn)、體重增長、血常規(guī)、 肝腎功能、血脂血糖及臟器系數(shù)等均無明顯影響，組織病理學檢查未見藥物相關(guān)性改變，表 明本發(fā)明片劑在規(guī)定劑量范圍內(nèi)長期服藥無明顯毒性。
臨床試驗報告2007年2月 2009年6月，共計觀察病例86例，均符合西醫(yī)子宮肌瘤診斷及中醫(yī) 氣滯血瘀證診斷。其中，肌壁下肌瘤17例，漿膜下肌瘤43例，粘膜下肌瘤26例。接受治療 1個療程者34例，治療2個療程者41例，治療2個療程以上者11例，平均治療時間6. 4個月。治療方法口服給藥；采用本發(fā)明片劑，1日2次，1次2片，3個月為1個療程；治 療期間禁止使用任何與治療子宮肌瘤有關(guān)的藥物及方法。一、診斷標準診斷依據(jù)參見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則·中藥新藥治療子宮肌瘤的臨床研 究指導(dǎo)原則》第一輯，中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布，1993年。西醫(yī)診斷組織學檢查可見瘤體由呈旋渦狀排列的平滑肌與纖維結(jié)締組織交叉 組成，根據(jù)子宮肌瘤生長子宮部位的不同，與子宮肌壁的關(guān)系等分為肌壁間肌瘤、漿膜下肌 瘤、粘膜下肌瘤3種類型。中醫(yī)分型(氣滯血瘀證)輕者月經(jīng)正常，重者經(jīng)行血崩或漏下不止；乳房脹痛； 小腹作脹或隱痛，有肛門部下墜感；舌質(zhì)暗紅，邊有瘀紫斑點；脈濡細、沉弦或細澀。試驗病例標準1、納入病例標準經(jīng)B超檢測兩次以上，及婦科檢查，確定為子宮肌瘤并符合中醫(yī) 辨證者。2、排出病例標準(包括不適應(yīng)癥或剔除標準):B超或CT檢測或婦科檢查尚未確 診者；經(jīng)B超與婦科檢查診斷可疑合并子宮腺肌病等腫塊者；子宮體超過3個月妊娠大小， 瘤體在6cm以上者；年齡在30歲以下或50歲以上者，妊娠期或哺乳期婦女，對本藥過敏者； 合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。二、療效判定標準1、痊愈肌瘤消失，臨床癥狀消失。2、顯效臨床癥狀減輕或消失，肌瘤縮小1/2以上者。3、有效癥狀減輕或消失，肌瘤縮小1/3者；或停藥以后肌瘤穩(wěn)定，癥狀消失，持續(xù) 半年以上者。4、無效癥狀無改變，肌瘤未見明顯縮小。三、治療結(jié)果86例患者，痊愈29例，占33. 72%;顯效38例，占44. 19%;有效12例，占13. 95%; 無效7例，占8. 14%。全部患者在治療期間未見任何不良反應(yīng)。臨床試驗結(jié)果表明，本發(fā)明 片劑對氣滯血瘀型子宮肌瘤患者有著顯著的治療效果。其臨床顯愈率達77. 91 %，總有效率 達91. 86%，治療效果顯著，且具有用藥安全，服用方便等特點，可以進一步推廣使用。
8
權(quán)利要求
一種用于制備治療子宮肌瘤的藥物，由以下重量份原料組成當歸100～500 牡丹皮50～400 赤芍50～400柴胡50～400桃仁50～400陳皮50～400香附100～500 益母草50～500牛膝30～250白芍50～400延胡索50～400。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于制備治療子宮肌瘤的藥物，由以下重量份數(shù)原料組成 當歸380 牡丹皮190 赤芍190 柴胡190 桃仁190 陳皮190 香附380 益母草288 牛膝115 白芍190 延胡索190。
3.—種權(quán)利要求1所述的用于制備治療子宮肌瘤的藥物的制備方法，包括以下步驟 取延胡索重量份數(shù)的一半粉碎成細粉，剩余一半與當歸等十味粉碎成粗顆粒，加6 12倍 量水溫浸2小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 05 1. 10的清膏，干燥，制成清膏粉，再 與上述延胡索細粉混勻，加適量輔料干燥后制成顆粒劑或片劑或膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備治療子宮肌瘤的藥物的制備方法，其特征在于所 述的輔料為糊精、淀粉、微晶纖維素或蔗糖中的任意一種或多種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于制備治療子宮肌瘤的藥物的制備方法，其特征在于所 述的片劑每片重0. 5克，服用時一次2片，一日2次。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備治療子宮肌瘤的藥物，由以下重量份原料組成當歸100～500，牡丹皮50～400，赤芍50～400，柴胡50～400，桃仁50～400，陳皮50～400，香附100～500，益母草50～500，牛膝30～250，白芍50～400，延胡索50～400，其中的當歸具有養(yǎng)血活血的功效，赤芍、丹皮具有涼血化瘀的功效，另柴胡、香附具有疏肝理氣的功效，益母草化瘀調(diào)經(jīng)，桃仁破血通經(jīng)，芍藥緩急止痛，牛膝具有導(dǎo)瘀下行的作用，本發(fā)明中各種藥物相互配合使用，疏肝理氣，化瘀調(diào)經(jīng)，對氣滯血瘀所導(dǎo)致的子宮肌瘤患者具有顯著的治療效果。
文檔編號A61P15/00GK101897855SQ20101022908
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者許朝垠, 趙勇 申請人:合肥今越制藥有限公司