專利名稱：順鉑納米的生物降解新型醫(yī)藥組合物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及順鉬和聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸(PLA-mPEG或 PLGA-mPEG,以下也一起寫成PLA/PLGA_mPEG)納米顆粒的抗腫瘤制劑，涉及一種用于制備經(jīng)TPGS穩(wěn)定的乳液均質化技術。它產生具有緩釋作用的且可注射的重制水性混合物，屬于醫(yī)學治療領域。本發(fā)明中闡述的經(jīng)TPGS穩(wěn)定的順鉬乳液，可矯正當前市售調配物存在的若干臨床上重要的應用缺陷，并且當與市售產品比較時可提供有益的穩(wěn)定性和有效性。
背景技術：
順鉬，即順-二氨基-二氯鉬(⑶DP)，是含有中心鉬原子的重金屬配合物(絡合物)，在鉬原子周圍有兩個氯原子和兩個順位的氨分子。順鉬屬周期性非特異性抗腫瘤藥， 具有廣譜的抗腫瘤作用。用于治療各種實體瘤，尤其是睪丸癌、卵巢癌和膀胱瘤。順鉬在細胞內和血液內被巰基滅活。順鉬在細胞低氯環(huán)境中迅速解離，以水合陽離子的形式與細胞內生物大分子結合(主要靶點為DNA)形成鏈間、鏈內交聯(lián)或蛋白質DNA交聯(lián)，從而破壞 DNA的結構和功能。靜脈給藥后迅速分布于全身各組織與瘤組織，無選擇性分布。具有一定的腎毒性、神經(jīng)毒性、消化道反應和骨髓抑制。見例如，A. Rebillard等，Curr. Med. Chem.， 2008，26，2656-2663 ；Y. I. Chirino 等，J. Exp. Toxicol. Pathol.，2009,61 (3)，223-242 ； J.Oldenburg 等，Pharmacogenomics, 2008,9 (10) 1521-30。因此，將其包裹在隱形納米粒中靜脈給藥，在延長體內半衰期的同時，更好的借助Era效應實現(xiàn)腫瘤的靶向治療，降低毒副作用。美國專利號6，251，355描述了制備易溶的微晶形式的順鉬，無菌順鉬水溶液的制備方法。順鉬以水溶液形式給藥對腎、骨髓和耳等具有很高的毒性，腎毒性是主要的劑量限制因素。因為90%順鉬經(jīng)過腎、通過腎小球過濾和腎小管分泌從體內排出。曾有多種嘗試以減少該藥物的腎毒性，這些嘗試包括適當水合以及在給藥前和給藥后M小時保持排尿， 在開始順鉬治療前30分鐘靜脈輸注劑量為910mg/m2的Amifostine，然而發(fā)現(xiàn)這些方法均是不適當?shù)摹Ｆ渌鬼樸f毒性減到最小的嘗試包括聯(lián)合化療、制備順鉬類似物、將順鉬包埋在脂質體中等。順鉬難于有效的包埋在脂質體中，因為其水溶性低。另外，它難于使脂質體制劑穩(wěn)定，因為根據(jù)報道，在儲藏期間順鉬不能保留在脂質體制劑中。因此，需要一種能夠有效地保護順鉬，或是延長其有效性、生物可利用性或藥效的藥劑和方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種載藥物聚合物納米粒，尤其是包含藥物和二嵌段共聚物的納米粒。具體來說，載藥物聚合物納米粒包含藥物和二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)， 其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為10，000 60，000，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為2，000 5，000，PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為60 40 90 10 ；所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nm，包括二嵌段共聚物外殼和所述藥物內核；所述藥物在自由狀態(tài)時能夠迅速分解或是對體內器官或組織具有毒性，在載藥物聚合物納米粒的重量含量為3 20%，并且基本上均勻分散在聚合物納米顆粒內。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量為10，000 40，000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為 2,000 5，000，所述PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為70 30 85 15。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述二嵌段共聚物基本上呈球形。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的一些實施方案中，所述二嵌段共聚物為基本上實心的結構。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的另外一些實施方案中，所述藥物為金屬鉬類絡合物。在本發(fā)明中提及的金屬鉬類絡合物是指由一定數(shù)量的配位體(有孤電子或電子對的負離子或分子)通過配位鍵(由成鍵一方單獨提供電子而形成的共價鍵)結合于中心離子或中心原子(即鉬離子或鉬原子)的周圍而形成的一個復雜離子(或分子)，并與原來各組分的性質不同。作為使用于本發(fā)明的金屬鉬類絡合物其中的一例，所述金屬鉬類絡合物為順鉬。 順鉬，即順-二氨基-二氯鉬(⑶DP)，是指⑶DP分子內的2個氯離子之一或者兩者被共聚物的羧基陰離子交換得到的配位化合物，但不一定限于全部CDDP分子和該共聚物形成配位鍵。換言之，⑶DP分子的一部分可以通過配位鍵以外的任何物理鍵擔載在該共聚物上。 但是，優(yōu)先擔載的全部CDDP分子，通過CDDP分子內的2個氯離子之一或者兩者，與聚合物的羧基形成配位鍵。作為一例，在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒中所述藥物的重量含量為5 20%、 5 18%、8 20%或 8 13%。又作為一例，本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的粒徑小于200nm(例如，80 200nm 或 60 80nm)。本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒，除了所載藥物之外，還可包含藥用輔料。所述的藥用輔料可以為小糖類、多羥基類化合物、多糖類化合物、氨基酸化合物、無機鹽類物質的一種、或它們的任意組合。其中，小糖類可以是蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖的一種或它們的任意組合；多羥基化合物可以是甘露醇、山梨醇、甘油、1，2_丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇的一種或它們的任意組合；多糖類化合物可以是葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉或纖維素物質的一種或它們的任意組合；氨基酸化合物可以是甘氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸的一種或它們的任意組合；無機鹽類物質可以是氯化鈉、鈣鹽、銅鹽或鎂鹽的一種或它們的任意組合。本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒還可以包含穩(wěn)定劑，例如聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)。穩(wěn)定劑在納米粒的重量含量可以為0.01 5% (例如，0. 01 2%、0. 01
或 0.05 )。本發(fā)明的載藥物聚合物納米?？梢砸约{米凍干粉劑或濃縮推注制劑的形式存在。 例如，本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒以濃縮推注制劑形式存在時，濃縮推注制劑可以為含有濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射制劑。制成藥物的初期濃度可以用0. 1 lOmg/mL的稀釋劑如滅菌等滲水溶液，通常進行快速濃注達到0. 5 50mg/kg體重。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的方法。具體來說，作為本發(fā)明的制備載藥物聚合物納米粒的方法包括以下步驟(1)將所述藥物溶解于包含至少可注射的水溶性聚合物中形成所述藥物水相；(2)將形成的所述藥物水相加入到二嵌段共聚物的有機溶液中，有機溶液與適宜濃度IPTG溶液混合，應用適當方法使之均勻分散形成均勻的混懸液；(3)將生成的所述混懸液的有機溶劑揮發(fā)完全，得到載藥物聚合物納米粒。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的制備方法的步驟O)中，有機溶劑可以是二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯或氯仿或是它們的任意組合；所述二嵌段共聚物的重量占該有機溶劑的百分比濃度為0.5 10% (w/v)(例如，2 5% (w/v))。在本發(fā)明的制備方法的具體實施中，可以使用相同的有機溶劑也可以使用不同的有機溶劑或是混合溶劑。在本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的制備方法中，所述藥物可以為金屬鉬類絡合物 (例如順鉬)。在本發(fā)明的具體實施中，將藥物加入到含二嵌段共聚物的有機相中，通過攪拌或渦旋等使之均勻分散形成均勻的懸液。因此，通過本發(fā)明制得的載藥物聚合物納米粒中，所述藥物和二嵌段共聚物可以基本上均勻地分散存在。在本發(fā)明的另外一些具體實施中，在將所述混懸液的有機溶劑揮發(fā)(即步驟(3)) 之前，可以先將混懸液加入到一個含穩(wěn)定劑的水溶液中進行穩(wěn)定并形成混合物，微射流均質化所述混合物以生成所述復乳液。在一些例子中，所述穩(wěn)定劑為聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)，其重量百分比占載藥物聚合物納米粒的0. 01-2. 5%。在本發(fā)明的另外一些具體實施中，所述水相中還包含氯化物，其重量百分比為 5 10% ；所述有機溶液和所述水相的體積比為1 20 1 4。在本發(fā)明的制備方法中，可將所述納米?；鞈乙涸?0，000 16，OOOpsi的壓力下，經(jīng)微射流儀均質化后再蒸除溶劑即可得載藥物聚合物納米粒。例如，可以使用微射流均質儀循環(huán)5 20次，以形成亞微米乳液，從而減小載藥物聚合物納米粒粒徑。如此得到的載藥物聚合物納米?？梢灾苯踊蚺c藥用輔料(例如賦型劑或穩(wěn)定劑，如葡萄糖、甘露糖、低聚糖等)混合后，凍干形成凍干粉劑。例如，可以將如此得到的所述的載藥物聚合物納米粒制成濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射制劑。在本發(fā)明的一些例子中，所述的載藥物聚合物納米粒粒徑為80 200nm。在本發(fā)明的另外一些例子中，所述藥物的包封率大于65% (例如達到了 70%、80(%或更高)。其中所述包封率是指包裹在所述二嵌段共聚物中的藥物占所述納米?；鞈乙褐兴幬锟偭康谋壤?，它是評價納米顆粒質量優(yōu)劣的重要指標，也是其能否發(fā)揮較普通制劑高效低毒特點的關鍵。本發(fā)明通過如下方法測定包封率取制備好的聚合物納米粒(已透析除去游離藥物，過0. 22 μ m濾膜除去未溶解的藥物)適量，加三倍其體積的乙腈使納米粒破壞，通過高效液相色譜儀測定聚合物中藥物的含量。依公式包封率EE% = W包/W藥X 100%。本發(fā)明的另外一方面還提供了一種有效地保護順鉬或是延長其有效性或藥性、 增加其生物可利用性、或是降低其對生物體內器官或組織毒性的方法。本方法的特征在于將順鉬和聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇
6(PLGA-mPEG)做成根據(jù)本發(fā)明所提供的載順鉬聚合物納米粒。在本發(fā)明的有效地保護順鉬或是延長其有效性、生物可利用性或藥效的方法的例子中，可以將順鉬和所述二嵌段共聚物納米粒的有機溶液加入到含聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGQ的水溶液中乳化，形成納米?；鞈乙?。在另外的一些例子中，將所述納米?；鞈乙旱娜軇┏?，直接或與藥用輔料(例如賦型劑或穩(wěn)定劑，如葡萄糖、甘露糖、低聚糖等) 混合后凍干得到載疏水性藥物的聚合物納米粒。本發(fā)明的又一個目的是提供本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒在制備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的應用。在本發(fā)明的一個具體例子中，將本發(fā)明的載順鉬聚合物納米粒用于制備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物。在本發(fā)明的具體實施時，本發(fā)明的由順鉬和生物可降解的納米材料構成的抗腫瘤制劑，可以制備成醫(yī)用的凍干粉針和濃縮推注制劑，也可用生理溶液重組成可注射的混合物。本文所用術語“或”的意思包含了 “或”和“和”的意思。本文所用術語“聚合物納米?！?polymer nanoparticles, PNP)是指粒徑小于 1，OOOnm的聚合物顆粒，是以聚合物作為藥物載體的一種納米給藥系統(tǒng)，具有防止藥物降解、降低藥物毒性、控制藥物釋放和提高的藥物生物利用度的特點。本文所用術語“PLA-mPEG”或“PLGA_mPEG”是一種兩性嵌段聚合物分子，是由乳酸 LAdactic acid)或乙醇酸GA(glycolic acid)按一定摩爾比例在聚乙二醇(PEG)存在的情況下開環(huán)聚合而成的。本文所用術語“基本上均勻分散”是指藥物在有機溶劑或聚合物納米粒中分布的數(shù)量與比例基本相同(分布狀態(tài)呈均一性，保證藥物釋放的控制速率)(？)。本文所用術語“均質化”是指通過使用在一定的壓力范圍內(例如，10，000 18, OOOpsi)的預設壓力下工作的微射流均質機處理，以形成具有在約60 200nm范圍內的微粒。本文所用術語“生物可利用性”(bioavailability)是指藥物被機體吸收進入循環(huán)的相對量和速率，用F表示，F(xiàn) = (A/D) · 100%，其中A為進入體循環(huán)的量，D為口服劑量。 影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產工藝等，生物利用度是藥物制劑質量的一個重要指標。本文所用術語“有效地保護順鉬或是延長其有效性或藥性”是指通過聚合物納米粒將適用于本發(fā)明的藥物(如金屬鉬類絡合物，再如順鉬)通過物理或化學作用臨時地保護起來，等到在特殊環(huán)境下(例如通過聚合物的分解或溶解)再釋放出來的機制。本文所用術語“降低其對生物體內器官或組織的毒性”是指通過形成藥載聚合物納米粒，藥物在自由狀態(tài)時對體內器官(例如腎臟)或組織具有的毒性被臨時地屏蔽起來， 因此在通過或接觸該組織或器官是不再體現(xiàn)出毒性。本發(fā)明的納米順鉬有益效果在于本發(fā)明的納米粒制備方法簡化、易于操作，順鉬藥物包封率和載藥量測定表明，共聚物納米粒具有良好的載藥能力，符合藥典的基本要求； 本發(fā)明使用的材料為一種FDA批準的藥用生物降解高分子材料，具有組織相容性好、無免疫原性、安全性好等特征，在體內可降解為二氧化碳和水排出體外，保證了體內應用的安全性；本發(fā)明的納米粒粒徑經(jīng)靜脈注射可通過被動靶向集中于腫瘤部位；本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的制備方法大大簡化，產品成本降低而產品質量提高，適合于工業(yè)化生產；本發(fā)明的載藥物聚合物納米粒的制備方法解決了傳統(tǒng)方法不能制備藥物領域所需要的藥物粒徑、形貌特征、有機溶媒殘留等缺點；本發(fā)明的順鉬納米藥物具有顯著大于在現(xiàn)有制備技術中可能的穩(wěn)定性，特別是超過M小時的穩(wěn)定性。
具體實施例方式本發(fā)明目的之一是提供一種順鉬和PLA/PLGA-mPEG共聚物的納米顆粒構成的抗腫瘤制劑，它可以用生理溶液重組成可注射的混合物。根據(jù)本發(fā)明目的，納米順鉬藥物的具體制備操作步驟如下在帶有攪拌的反應器上，調控轉速為50 1，500rpm,將0. 6重量份順鉬溶解于 1. 3重量份的羧甲基纖維素鈉溶液中，形成順鉬-絡合物溶液；在20 30°C條件下，將順鉬-絡合物水溶液加入0. 30重量份PLA/PLGA-mPEG的二氯甲烷/丙酮復合溶液中(復合溶液中含有0. 09重量份的斯盤80)，旋渦或超聲形成混懸液，即初乳；初乳液與4 10倍量的TPGS溶液混合，微射流均質乳化，形成復乳；復乳揮發(fā)盡有機溶液后，加入適宜輔料， 冷凍干燥得到凍干粉針。本發(fā)明使用的水溶性聚化物可以是羧甲基纖維素鈉，海藻酸鈉等；本發(fā)明使用的初乳乳化劑為符合體內應用要求的斯盤類物質，可選擇斯盤40、斯盤60、斯盤65、斯盤80、斯盤83、斯盤85中任一種；本發(fā)明使用的PLA/PLGA-mPEG有機溶液可以為二氯甲烷、乙酸乙酯、或丙酮中一種或它們的任意組合；本發(fā)明使用的PLA/PLGA-mPEG的有機溶液濃度為，PLA-mPEG和/或PLGA_mPEG的重量占總油相的百分比濃度為0. 01 10% (w/w)，例如0. 2 2% (w/w)；本發(fā)明使用的穩(wěn)定劑為TPGS，可應用濃度范圍為0. 01 2. 5%，其中以0. 02 最佳，或含0. 5 10% (w/w)氯化鈉等鹽溶液。通過冷凍干燥粉末構成的制劑達到了本發(fā)明的目的，在制劑中順鉬量在1 8% 之間，PLA/PLGA-mPEG共聚物的量在2 20%之間；納米顆粒的平均粒徑小于0. 2微米，所述冷凍干燥的粉末含有70 90%的生物相容性附加劑?？梢宰⒁獾降氖牵景l(fā)明人使用的順鉬-絡合物水溶液不僅大大簡化了制備流程本身，也使此方法與現(xiàn)有技術相比，在勻化處理前完成各組分的混合所需時間大大縮短，而且也能得到更好的最終納米藥物產率，優(yōu)化了為得到所需的無菌冷凍干燥粉末所遵循的條件。為闡明對本發(fā)明特征的理解，現(xiàn)在描述其實施的一些非限定性的實施例。實施例1在本實施例中，主要操作是以無菌軟化水將符合FDA規(guī)范的可注射羧甲基纖維素鈉聚合物溶解于水中，配制的濃度為1.3% ；然后加入順鉬(0.6% )于溶液中溶解，37°C反應數(shù)小時，形成源于下式表示的共聚物與順鉬的絡合物；順鉬的Pt原子和該共聚物的羧基陰離子的當量比(Pt/C00_)為0.3以上。在本實施例中，順鉬當處于未結合形式時是難溶于水的，而經(jīng)過結合之后，則表現(xiàn)出在溶解度上的大大改善。化學反應過程
權利要求
1.一種載藥物聚合物納米粒，包含藥物和二嵌段共聚物，其中所述二嵌段共聚物為聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG)或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)，其中，嵌段聚乳酸(PLA)或聚乙交酯丙交酯(PLGA)的分子量為 10，000 60，000，嵌段甲氧基聚乙二醇(mPEG)的分子量為2，000 5，000，PLA或PLGA與 mPEG的嵌段比為60 40 90 10;所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為60 300nm，包括二嵌段共聚物外殼和所述藥物內核；所述藥物在自由狀態(tài)時能夠迅速分解或是對體內器官或組織具有毒性，在載藥物聚合物納米粒的重量含量為3 20%，并且基本上均勻分散在聚合物納米顆粒內。
2.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述嵌段聚乳酸PLA或聚乙交酯丙交酯PLGA的分子量為10，000 40，000，所述嵌段甲氧基聚乙二醇mPEG的分子量為 2,000 5，000，所述PLA或PLGA與mPEG的嵌段比為70 30 85 15。
3.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述二嵌段共聚物制備的納米?；旧铣是蛐?。
4.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述二嵌段共聚物制備的納米粒為基本上實心的結構。
5.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物為金屬鉬類絡合物。
6.如權利要求5所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物為順鉬。
7.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述藥物的重量含量為3 20%。
8.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述載藥物聚合物納米粒的粒徑為 80 200nm。
9.如權利要求1所述的載藥物聚合物納米粒，其中還包含藥用輔料，所述的藥用輔料為小糖類、多羥基類化合物、多糖類化合物、氨基酸化合物、或無機鹽類物質的一種或它們的任意組合。
10.如權利要求9所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述小糖類為蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麥芽糖或乳糖的一種或它們的任意組合；所述多羥基化合物為甘露醇、山梨醇、甘油、1，2_丙二醇、聚乙二醇或聚乙烯醇的一種或它們的任意組合；所述多糖類化合物為葡聚糖、海藻酸鈉、殼聚糖、淀粉或纖維素物質的一種或它們的任意組合；所述氨基酸化合物為甘氨酸、精氨酸、谷氨酸或組氨酸的一種或它們的任意組合；所述無機鹽類物質為氯化鈉、鈣鹽、銅鹽或鎂鹽的一種或它們的任意組合。
11.如權利要求1-10之一所述的載藥物聚合物納米粒，其中還包含聚乙二醇維生素E 琥珀酸酯(TPGS)，其重量含量為0. 05 1 %。
12.如權利要求11所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述納米粒以納米凍干粉劑或濃縮推注制劑的形式存在。
13.如權利要求12所述的載藥物聚合物納米粒，其中所述濃縮推注制劑為含有藥物濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射制劑。
14.權利要求1-13之一所述的載藥物聚合物納米粒的制備方法，包括以下步驟(1)將所述藥物溶解于包含至少可注射的水溶性聚合物中形成所述藥物水相；(2)將形成的所述藥物水相加入到二嵌段共聚物的有機溶液中，再將此有機溶液與適宜濃度的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯溶液混合，微射流儀分散形成均勻的混懸液；(3)將生成的所述混懸液的有機溶劑揮發(fā)完全，得到載藥物聚合物納米粒。
15.如權利要求14所述的制備方法，其中在所述步驟O)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醇、乙酸乙酯或氯仿或其任意組合；所述二嵌段共聚物的重量占有機溶劑的百分比濃度為0.5 10% (w/v) 0
16.如權利要求14所述的制備方法，其中所述藥物為金屬鉬類絡合物。
17.如權利要求16所述的制備方法，其中所述藥物為順鉬。
18.如權利要求14所述的制備方法，其中在所述步驟(1)中，使所述藥物和二嵌段共聚物基本上均勻分散在所述有機溶劑中。
19.如權利要求14所述的制備方法，其中在步驟(3)之前，先將混懸液加入到含一種穩(wěn)定劑的水溶液中進行穩(wěn)定并形成混合物，微射流均質化所述混合物以生成所述復乳液。
20.如權利要求19所述的制備方法，其中所述穩(wěn)定劑為聚乙二醇維生素E琥珀酸酯 (TPGS)，其重量百分比占載藥物聚合物納米粒的0. 01 5%。
21.如權利要求14所述的制備方法，其中在所述水相中還包含氯化物，其重量百分比為0. 9 2. 0% ；所述有機溶液和所述水相的體積比為1 20 1 4。
22.如權利要求14所述的制備方法，其中將所述納米粒混懸液在10，000 16，OOOpsi的壓力下，經(jīng)微射流儀均質化后再蒸除溶劑。
23.如權利要求22所述的制備方法，其中將步驟(3)得到的所述載藥物聚合物納米粒直接或與藥用輔料混合后，凍干形成凍干粉劑。
24.如權利要求22所述的制備方法，其中將步驟(3)得到的所述載藥物聚合物納米粒制成藥物濃度為0. 5 2. 5mg/mL的所述載藥物聚合物納米粒的注射制劑。
25.如權利要求14所述的制備方法，其中所述的載藥物聚合物納米粒粒徑為80 200nm。
26.如權利要求14所述的制備方法，其中所述藥物的包封率大于75%。
27.一種有效地保護順鉬或是延長其有效性或藥性、增加其生物可利用性、或是降低其對生物體內器官或組織毒性的方法，其中將順鉬和聚乳酸-甲氧基聚乙二醇(PLA-mPEG) 或聚乙交酯丙交酯-甲氧基聚乙二醇(PLGA-mPEG)做成根據(jù)權利要求1_13之一所述的載順鉬聚合物納米粒。
全文摘要
本發(fā)明公開一種順鉑的新型聚乙二醇-聚乳酸或聚乳酸-羥基乙酸(PLA-mPEG或PLGA-mPEG，或寫成PLA/PLGA-mPEG)共聚物納米藥物及其制備新方法。該納米藥物載體以高分子材料PLA/PLGA-mPEG為支架，制備應用雙乳化法，同時以聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(TPGS)為穩(wěn)定劑，最終凍干得固體形式的納米順鉑藥物，藥物可均勻分布于核內。共聚物納米載體具有安全無毒，符合藥物體內應用的要求特征；固體納米藥物可用生理鹽水實施再水化形成乳液，可提供一優(yōu)良穩(wěn)定性。本發(fā)明避免常規(guī)制備方法導致的順鉑包封率低與載藥量低等問題，可以用到難溶性藥物緩釋或控釋的制備。
文檔編號A61K33/24GK102370992SQ20101026169
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月24日 優(yōu)先權日2010年8月24日
發(fā)明者林標揚, 程立華 申請人:浙江大學