專利名稱：頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。具體地說，涉及到一種晶型好， 6 60°C左右，5ml注射用水，2克無菌頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉，5分鐘內(nèi)搖后能全溶的藥物組合物，又涉及到一種能在與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時(shí)，其中頭孢曲松鈉的含量都能保持穩(wěn)定，且溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物、不受氣溫影響的含內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉和頭孢曲松鈉的藥物組合物，有效期達(dá)到36個(gè)月。
背景技術(shù)：
頭孢曲松鈉是一種半合成頭孢類抗生素，抗菌譜廣、副作用小，被廣泛用于臨床。 針對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶致病菌導(dǎo)致感染性疾病的治療中頭孢曲松鈉常和酶抑制劑舒巴坦鈉配合使用，能夠有效治療耐藥菌所導(dǎo)致的中重度感染性疾病。但在臨床應(yīng)用過程中，人們發(fā)現(xiàn)含頭孢曲松鈉和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉的復(fù)合制劑溶于輸液中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)渾濁， 頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的含量下降，從而終止使用。頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑在溶液中含量的穩(wěn)定性與ρΗ值高低有密切關(guān)系，頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑PH值在5. 0 6. 5之間最穩(wěn)定。中國藥典規(guī)定，頭孢曲松鈉在PH值為6. 0 8. 0的溶液中最穩(wěn)定，而舒巴坦鈉在ρΗ值為4. 5 6. 5的溶液中最穩(wěn)定。當(dāng)溶液口11值< 4. 5時(shí)，會(huì)因部分頭孢曲松鈉的可逆性析出而產(chǎn)生外觀混濁，當(dāng)溶液PH值> 6. 5時(shí)，舒巴坦鈉極易分解。頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑臨床使用時(shí)必須將其溶解于稀釋劑中方可使用，目前臨床上最常用溶解的稀釋劑為5 %或10 %葡萄糖注射液和5 %的葡萄糖鹽水，其ρΗ 值在3. 8左右，均偏酸性，用此輸液來溶解傳統(tǒng)頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的復(fù)合制劑后，此時(shí)輸液的PH值在4. 0左右，頭孢曲松鈉就會(huì)析出而導(dǎo)致溶液出現(xiàn)渾濁，頭孢曲松鈉的含量下降影響療效，并且析出的頭孢曲松結(jié)晶物一旦不小心流入病人的體內(nèi)將造成重大的醫(yī)療事故。這給臨床用藥帶來很大的不便和危險(xiǎn)，并延緩病人的給藥時(shí)間，導(dǎo)致護(hù)士對使用該藥產(chǎn)生抵制情緒，影響臨床使用。傳統(tǒng)頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉的復(fù)合制劑中的頭孢曲松鈉溶解性極差，自然溶解需 30分鐘左右，溶藥時(shí)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、給繁忙的臨床護(hù)理工作帶來諸多不便宜，給病人帶來用藥延遲的缺點(diǎn)。頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉的復(fù)合制劑遇金屬、空氣、氧氣以及在極性水溶液中很不穩(wěn)定，易生成致敏的高聚物及發(fā)生降解產(chǎn)生其他雜質(zhì)。上述問題，嚴(yán)重影響傳統(tǒng)頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉的復(fù)合制劑在臨床上的使用，且迄今為止未能得到根本有效的解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含量穩(wěn)定的舒巴坦鈉和頭孢曲松鈉的藥物組合物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，該藥物組合物能與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時(shí)，保持其中頭孢曲松鈉含量穩(wěn)定，溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物，且不受氣溫的影響， 并且有效期達(dá)到36個(gè)月。本發(fā)明的藥物組合物中頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉、穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑的重量比為1 100 0.25 100 0. 0005 9，重量比優(yōu)選為 1 50 0. 25 50 0.0005 1。上述藥物組合物中，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或精氨酸鈉水溶液中的一種或多種，其優(yōu)選濃度為0. 1 0. 3mol/L，也可以選自也可以選自NaAc/HAc、Na2C03/NaHC03等緩沖溶液。本發(fā)明的藥物組合物為凍干共晶粉粉針劑或凍干劑。本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，加入到穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑處理好的預(yù)冷卻到10°c以下的非金屬容器中(所述的藥物組合物遇金屬、空氣或氧氣、極性水溶液不穩(wěn)定，生成易致敏的高聚物，藥物組合物的療效也降低)在無菌條件下，在無菌氮(或共他無菌惰性氣體)氣流下，在70%乙醇溶液中，加入頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉，攪拌使溶解完全，加入穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的PH值在6. 0 6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉原料。所選凍干保護(hù)劑選自甘氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、甘露醇、果膠、羥丙基纖維素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明膠、阿拉伯膠、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇、白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、可溶性淀粉、羥甲基纖維素、血清、抗壞血酸、半胱氨酸和中的一種或幾種聯(lián)合作為保護(hù)劑。本發(fā)明中所述的藥物組合物的制備方法頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉是加入到70% 乙醇溶液中(在保證藥物組合物溶解度良好的狀態(tài)下，盡量加大乙醇的濃度，以避免藥物組合物中在極性溶液中發(fā)生聚合反應(yīng)、降解反應(yīng)等，以保證頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的含量穩(wěn)定，又有良好的溶解性)。本發(fā)明中所述的藥物組合物的制備方法頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉溶解過程及調(diào)節(jié)液體PH值的過程中要求在避光條件下進(jìn)行，防止紫外光，可見光引起電離、氧化還原、聚合等變質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生，防止雜質(zhì)產(chǎn)生，有效藥物損失而含量下降影響療效。本發(fā)明中所述的藥物組合物的制備方法制備過程中保證頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉在溶解及溶解后處于無菌的惰性氣體環(huán)境下，避免因空氣或氧氣的存在引起頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉組成的復(fù)合制劑的變質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物含量下降影響療效及因?yàn)樽冑|(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)而導(dǎo)致藥物組合物中因含高聚物等而致敏。本發(fā)明中所述的藥物組合物的制備方法頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉應(yīng)加入到穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑處理好的預(yù)冷卻到10°c以下的非金屬容器中，而不能加入到金屬容器中，因?yàn)樗幬锝M合物遇金屬易發(fā)生變質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生易致敏的高聚物或其他雜質(zhì)，且使頭孢曲松鈉的含量下降，影響療效。本發(fā)明藥物組合物使用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸的水溶液，也可以使用NaAc/HAc、Na2C03/NaHC03等緩沖溶液為pH值調(diào)節(jié)劑，采用凍干共晶法的制備工藝，70% 乙醇溶液狀態(tài)下頭孢曲松鈉含量穩(wěn)定、可以方便精確調(diào)節(jié)液體PH值，溶解度大，此時(shí)CO2氣體被惰性氣體排除釋放完畢的舒巴坦鈉和頭孢曲松鈉的藥物組合物的70%乙醇溶液，無菌過濾，灌封，將其放在凍干機(jī)內(nèi)凍干，制成凍干制劑；也可制成共晶凍干粉原料藥，再無菌分裝成粉針制劑，凍干制劑、凍干粉針制劑在儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和臨床使用時(shí)極其方便。
臨床使用時(shí)，只需將組合物的凍干制劑加到常規(guī)輸液中，頭孢曲松鈉含量保持恒定，無CO2氣體產(chǎn)生，無不溶解現(xiàn)象，臨床療效顯著，完全消除醫(yī)療事故的隱患，具有顯著的進(jìn)步。在本發(fā)明的制備方法中，是將頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉用70 %乙醇溶液溶解后，用 PH值調(diào)節(jié)劑以精確滴定的方法，可以將pH值精確調(diào)到6. 5，再將頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉復(fù)合制劑加入偏酸性的5 10 %的葡萄糖注射液或5 %葡萄糖鹽水輸液中，所配制溶液pH值為5. 69，達(dá)到頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉的穩(wěn)定pH值范圍，頭孢曲松鈉含量穩(wěn)定，溶液澄清。放置1 后，對該溶液中的頭孢曲松鈉的含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)含量穩(wěn)定并未變化。證明了本發(fā)明完全解決了頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉加入到常規(guī)輸液中，因?yàn)镻H值沒有達(dá)到復(fù)合制劑所要求的范圍而出現(xiàn)頭孢曲松含量改變，析出結(jié)晶的問題。本發(fā)明中的氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸鈉以水溶液狀態(tài)充當(dāng)pH值調(diào)節(jié)劑的作用，與常規(guī)在固體狀態(tài)下，充當(dāng)化學(xué)反應(yīng)的原料堿基或助溶劑不同。本發(fā)明中以氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸鈉的0. 1 0. 3mol/L濃度的無菌水溶液作為pH值調(diào)節(jié)齊U，解決了固體狀態(tài)下碳酸氫鈉等存在加入量不好控制，易過量的問題。因?yàn)轭^孢曲松鈉穩(wěn)定pH值(6.0 8.0)范圍交窄，只有在液體狀態(tài)下各組分才能充分溶解，均勻一致地分布后，PH值調(diào)節(jié)劑在液體狀態(tài)下才能以精確滴定的方式準(zhǔn)確控制pH值。本發(fā)明采用了在液體狀態(tài)下使頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉充分溶解，均勻一致地分布后，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值過程中(X)2氣體已完全被無菌惰性將其排除完畢，所制成的凍干制劑、或凍干粉針劑在與臨床常用的輸液稀釋后，不會(huì)再產(chǎn)生CO2氣體，避免了產(chǎn)品在加液溶解過程中，碳酸鈉或碳酸氫鈉會(huì)產(chǎn)生CO2氣體，使瓶內(nèi)壓增高。由于過高的瓶內(nèi)壓致使在抽藥過程中易將針管活塞頂出，或是在輸液早期自通氣管有液體溢出，造成劑量不足或藥物污染。原在臨床使用時(shí)，用常用的輸液5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖鹽水稀釋過程中，需加注Na2CO3或NaHCO3作為助溶劑會(huì)不斷產(chǎn)生(X)2氣體，如果排氣不當(dāng)可能會(huì)污染藥液，且輸液過程中氣泡可能進(jìn)入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對患者會(huì)造成很大危險(xiǎn)，本發(fā)明的產(chǎn)品在配制和輸液過程中不需加注助溶劑，即無CO2氣體產(chǎn)生，消除了巨大的醫(yī)療事故隱患，產(chǎn)品使用時(shí)更方便、更安全、更有效，并且本發(fā)明的產(chǎn)品更穩(wěn)定，有效期達(dá)到36個(gè)月。本發(fā)明生產(chǎn)的共晶粉，可以提高組合原料藥的溶解度及生物利用度，維持組合原料藥在制劑中的理性多晶形態(tài)和結(jié)構(gòu)，從而提高組合共晶原料藥在制劑中的穩(wěn)定性，維持藥物制劑的PH最佳值和滲透壓，抗氧化分解，防止兩種原料藥的凝聚反應(yīng)。實(shí)施例1在無菌和避光條件下，在無菌氮(或共他無菌惰性氣體)氣流下，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉100g)、50g舒巴坦鈉及25g甘露醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到 10°C以下非金屬容器中90ml70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氫鈉水溶液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的pH值到6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉原料藥，然后無菌分裝成粉針劑91 瓶，即得本發(fā)明所述藥物組合物的共晶原料藥150克。實(shí)施例2在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲
5松鈉IOOg計(jì)算)、45g舒巴坦鈉及20g甘露醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中80ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氫鈉水溶液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的pH值到6. 3，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍 (-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑94瓶。實(shí)施例3在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨拢覫OOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、50g舒巴坦鈉及20g乳糖到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中90ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氫鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)齊U，調(diào)溶液的PH值到6.0，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、 減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑93瓶。實(shí)施例4在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、40g舒巴坦鈉及20g乳糖到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中90ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)齊U，調(diào)溶液的PH值到6. 2，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、 減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑95瓶。實(shí)施例5在無菌和避光條件下，在無菌氮下，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉 IOOg計(jì)算)、40g舒巴坦鈉及20g甘露醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中90ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)齊U，調(diào)溶液的PH值到6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、 減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑94瓶。實(shí)施例6在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、50g舒巴坦鈉及25g山梨醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中IOOml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的精氨酸鈉水溶液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的pH值到6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍 (-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑95瓶。實(shí)施例7在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、40g舒巴坦鈉及20g谷氨酸到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中85ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的pH值到6. 2，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍 (-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑94瓶。實(shí)施例8在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨拢覫OOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、45g舒巴坦鈉及25g甘氨酸到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中90ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的pH值到6. 4，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍 (-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑92瓶。實(shí)施例9在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、30g舒巴坦鈉及20g山梨醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中80ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)齊U，調(diào)溶液的PH值到6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、 減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑90瓶。實(shí)施例10在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨拢覫OOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉100g)、25g舒巴坦鈉及20g乳糖到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中 75ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)劑， 調(diào)溶液的PH值到6. 2，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑91瓶。實(shí)施例11在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉IOOg計(jì)算)、25g舒巴坦鈉及20g乳酸到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中85ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的精氨酸鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)齊U，調(diào)溶液的PH值到6. 1，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、 減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑95瓶。實(shí)施例12在無菌和避光條件下，在無菌氮?dú)饬飨?，加IOOg頭孢曲松鈉(折成無水頭孢曲松鈉100g)、40g舒巴坦鈉及20g山梨醇到置于預(yù)處理好的已冷卻到10°C以下非金屬容器中 90ml 70%乙醇溶液中，攪拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸鈉水溶液pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的PH值到6.0，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C)、減壓、 升華、干燥，做成凍干共晶粉，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑95瓶。實(shí)驗(yàn)例IpH對舒巴坦鈉穩(wěn)定性的影響方法取舒巴坦鈉置于不同pH的溶液中，于37°C放置5小時(shí)，觀察外觀顏色及澄明度變化。表IpH對舒巴坦鈉的影響
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于是在無菌、"48 -20 、70%乙醇溶液、惰性氣體(O2 含量低于1%)條件下制成的共晶粉，由重量配比為1 100 0.25 100 0.0005 9 的頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉和穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑組成，所述的藥物組合物為凍干共晶粉粉針劑、凍干劑。
2.權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑包括pH調(diào)節(jié)劑(選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉等水溶液的一種或多種，濃度為0. 1 0. 3mol/L，也可以選自NaAc/HAc、Na2C03/NaHC03 等緩沖溶液)以及含量為95% 99. 9%的氮?dú)?、氬氣等惰性氣體。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于三組分的重量比優(yōu)選1 50 0.25 50 0.0005 1。
4.一種制備方法，其特征在于權(quán)利要求1所述藥物組合物的制備方法包括如下步驟 穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，加入到穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑處理好的預(yù)冷卻到10°C以下的非金屬容器中(所述的藥物組合物遇金屬、空氣或氧氣、極性水溶液不穩(wěn)定，生成易致敏的高聚物，藥物組合物的療效也降低)，在無菌條件下，在無菌氮(或其他無菌惰性氣體)氣流下，在70%乙醇溶液中， 加入頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉，攪拌使其完全溶解，加入穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，調(diào)溶液的PH值在5. 0 6. 5，無菌過濾，放入到充滿惰性氣體的凍干機(jī)內(nèi)預(yù)凍(-48 -20°C )、減壓、升華、干燥，做成凍干共晶粉原料，凍干共晶粉原料可再分裝成粉針制劑；也可加凍干保護(hù)劑直接制成凍干針劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的pH值范圍優(yōu)選6.0 6. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述凍干保護(hù)劑選自甘氨酸、天冬氨酸、組氨酸、谷氨酸、甘露醇、果膠、羥丙基纖維素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明膠、阿拉伯膠、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇、白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、可溶性淀粉、羥甲基纖維素、血清、抗壞血酸、半胱氨酸和中的一種或幾種聯(lián)合作為保護(hù)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，也可不用凍干保護(hù)劑，凍干共晶粉原料藥在無菌條件下，在灌裝分裝過程中，以及瓶內(nèi)充滿無菌惰性氣體，其中以氮?dú)鉃閮?yōu)選。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求方法所制備的藥物組合物，在臨床上用于感染性疾病的治療。
全文摘要
本發(fā)明旨在提供一種無致敏不良作用、高穩(wěn)定性、高效的頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉藥物組合物及其制備方法。所述藥物組合物中頭孢曲松鈉、舒巴坦鈉與穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑組分的重量比為1～100∶0.25～100∶0.0005～9。本發(fā)明所述藥物組合物晶型好，-20～60℃的生產(chǎn)運(yùn)輸過程中質(zhì)量穩(wěn)定可控，療效好，有效期可達(dá)36個(gè)月。臨床用藥時(shí)，常規(guī)輸液溶解稀釋藥物組合物，藥物組合物中頭孢曲松鈉和舒巴坦鈉均含量穩(wěn)定，溶解性好，不分解，不產(chǎn)生不溶結(jié)晶物和致敏高聚物，受溫度和光照影響小，具有高穩(wěn)定性，有效期為36個(gè)月，因此療效更好。本發(fā)明所述藥物組合物制備方法科學(xué)合理、操作方便，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102462684SQ20101053948
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者孫明杰, 王霆, 陳優(yōu)生 申請人:湘北威爾曼制藥股份有限公司