專利名稱：氨基糖苷類化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨基糖苷類化合物的結(jié)構(gòu)改造，尤其涉及一類4’位被修飾且具有抗菌活性的氨基糖苷類化合物及其合成方法，本發(fā)明還涉及該類氨基糖苷類化合物的藥理用途，屬于糖類藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抗生素耐藥問題是世界醫(yī)學(xué)界目前面臨的嚴重挑戰(zhàn)。研究表明這與長期濫用抗生素有直接關(guān)系?？股氐拈L期不規(guī)范使用，加速了細菌耐藥，時至今日，細菌耐藥產(chǎn)生的速度已經(jīng)遠遠快于新藥開發(fā)的速度。氨基糖苷類抗生素是一類臨床上廣泛使用的廣譜抗生素，對革蘭氏陰性菌和陽性菌都有很強的殺菌效果，臨床應(yīng)用歷史已經(jīng)超過60年。由于應(yīng)用歷史久遠，再加上不規(guī)范使用，這一類抗生素今天已經(jīng)出現(xiàn)了較為嚴重的耐藥性。目前已知的抗生素耐藥性產(chǎn)生機理主要有如下幾種(1)細菌高度表達氨基糖苷修飾酶；( 抗生素分子的作用靶發(fā)生改變；C3)細菌降低抗生素的攝取或者進化出主動泵出抗生素分子的機制。其中，以細菌表達抗生素的修飾酶最為普遍。細菌通過基因突變高度表達抗生素化合物的修飾酶。這些酶能夠?qū)λ幬锓肿拥年P(guān)鍵基團進行化學(xué)修飾，從而導(dǎo)致藥物分子與靶分子的結(jié)合力降低或者失去，產(chǎn)生耐藥性。目前常見的氨基糖苷類抗生素修飾酶有三大類，它們分別是氨基糖苷乙?；D(zhuǎn)移酶(AAC)， 氨基糖苷腺苷?；D(zhuǎn)移酶(AAD)，氨基糖苷磷酰基轉(zhuǎn)移酶(ΑΡΗ)。而每一大類下面又有數(shù)目不同作用位點多樣化的各個種屬。針對抗生素修飾酶導(dǎo)致的耐藥問題，人們一般采用兩種方法來克服。第一種是發(fā)展酶的抑制劑。比如臨床上已經(jīng)成功應(yīng)用的克拉維酸，就是一種內(nèi)酰胺酶抑制劑，將其和內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用，即可起到挽救抗生素活性的效果。但是這種策略應(yīng)用到氨基糖苷類抗生素的情況中，就出現(xiàn)了困難，主要是因為氨基糖苷類抗生素的耐藥酶種類為數(shù)眾多，且層出不窮，難以找到一種通用的酶抑制劑。盡管世界上有一些研究者也在開發(fā)這類藥的酶抑制劑，但這些新發(fā)展出的酶抑制劑往往只對極小范圍的耐藥酶起作用。因此，這樣的工作只有理論意義而無實際價值，至今無成熟的藥物進入市場。針對修飾酶導(dǎo)致的耐藥問題人們采用的第二種方法就是發(fā)展耐酶的抗生素。一般方法是根據(jù)一定的設(shè)計理念，將天然的氨基糖苷進行結(jié)構(gòu)改造，得到一些半合成的化合物分子，然后觀察它們的抗菌活性。 應(yīng)用這個策略已經(jīng)獲得成功，現(xiàn)在已有成熟產(chǎn)品在臨床上得到應(yīng)用，比如阿米卡星，阿貝卡星，地貝卡星，奈替米星，依替米星等等。這類氨基糖苷在結(jié)構(gòu)上保留了天然氨基糖苷分子的基本骨架，但是在特定官能團上或引入新的基團，或消去某些特定基團。這些新得到的非天然分子一方面保留了抗菌活性，另一方面能夠一定程度上耐受某些修飾酶的作用而保有對耐藥菌的活性。盡管取得了這些進展，但是，這些新藥的出現(xiàn)并不能解決所有耐藥問題， 它們往往只有一個有限的應(yīng)用范圍。另外，根據(jù)經(jīng)驗，一旦一個新抗生素進入臨床，往往過不多久就會出現(xiàn)這個藥的耐藥菌株；以現(xiàn)在的觀點來看，人們和病原菌的戰(zhàn)爭是永無休止的拉鋸戰(zhàn)。因此，發(fā)展新的氨基糖苷類抗生素仍是當今醫(yī)藥研發(fā)者的重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首先所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有氨基糖苷類藥物種類的不足，提供一類新的氨基糖苷類化合物，該氨基糖苷類化合物具有良好的抗菌活性，特別是對表達氨基糖苷修飾酶的耐藥菌也不錯的抑菌效果。本發(fā)明首先所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的下述通式(I)所示結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類化合物或其可藥用的鹽
權(quán)利要求
1.通式結(jié)構(gòu)式(I)所示的氨基糖苷類化合物或其可藥用的鹽
2.按照權(quán)利要求1所述的氨基糖苷類化合物或其可藥用的鹽，其特征在于R1中所述的取代的氨基包括二甲基氨基或乙酰氨基；所述的取代的酰氨基包括4-氨基丁酰氨基、哌啶-4-甲酰胺基、環(huán)己基甲酰胺基或2- -甲基苯甲酰胺基)乙酰胺基； R6中所述的烷基包括乙基；所述的取代的?；?-羥基-4-氨基-丁?；?。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)所示通式結(jié)構(gòu)的氨基糖苷類化合物的方法，包括(1)將式II所示的氨基糖苷化合物裂解，得到式III所示的去掉環(huán)I的糖基受體
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1)中式II所示的氨基糖苷化合物分子的環(huán)I的3’與4’位羥基裸露，其它羥基或氨基被保護。
5.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1)中將式II所示的氨基糖苷化合物經(jīng)過高碘酸鈉氧化，堿性條件下降解得到作為糖基受體的式III化合物。
6.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的式IV化合物以硫苷或三氯乙酰亞氨酯形式存在，4位的羥基或氨基以不同于糖基受體或供體上的其它羥基或氨基的保護基保護，能夠在糖基化反應(yīng)完成后選擇性的除去。
7.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述糖基化反應(yīng)，包括NIS/ TfOH介導(dǎo)的硫苷糖基化反應(yīng)或者Lewis酸催化的三氯亞氨酯糖基化反應(yīng)。
8.一種治療細菌感染的藥物組合物，其特征在于由有效量的權(quán)利要求1或2所述的氨基糖苷類化合物或其可藥用的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
9.權(quán)利要求1或2所述的氨基糖苷類化合物或其可藥用的鹽在制備治療細菌感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了氨基糖苷類化合物及其合成方法和應(yīng)用，屬于糖類藥物領(lǐng)域。本發(fā)明對含新霉胺單元的氨基糖苷的4’位進行結(jié)構(gòu)修飾，得到了一類能夠耐受多種氨基糖苷修飾酶作用的生物活性分子，其結(jié)構(gòu)通式為式(I)所示。體外抗菌測試表明，本發(fā)明通式(I)所示的氨基糖苷類化合物具有良好的抗菌活性，特別是對表達氨基糖苷修飾酶的耐藥菌有不錯的抑菌效果。由于抗生素耐藥問題是當前醫(yī)學(xué)界所亟需解決的巨大難題之一，本發(fā)明的應(yīng)用前景是廣泛的。
文檔編號A61K31/7036GK102464682SQ20101055051
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月18日
發(fā)明者嚴日柏, 葉新山, 吳艷芬 申請人:北京大學(xué)