專利名稱：一種抗鮑曼不動桿菌的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其用途，具體涉及一種抗鮑曼不動桿菌的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
鮑曼不動桿菌是引起院內(nèi)感染的重要致病菌，而多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療已經(jīng)成為臨床一大難題。抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素，如亞胺培南、美羅培南是治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的最主要藥物。但是，有報道指出碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB)已在世界范圍內(nèi)廣泛傳播，導(dǎo)致了嚴重的公共衛(wèi)生問題。而臨床可選擇的用于治療CRAB的抗生素非常有限，而新開發(fā)的抗菌藥物對于該類耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌活性也不甚理想。因此，合理地運用現(xiàn)有抗菌藥物才是更為實際的應(yīng)對策略。舒巴坦除了眾所周知的β -內(nèi)酰胺酶抑制作用外，它還可作用于鮑曼不動桿菌的 ΡΒΡ2，從而發(fā)揮固有的抗菌作用(Corbella X，Ariza J, Ardanuy C, Vuelta M, Tubau F, Sora Μ, et al. Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother. 1998 Dec ；42 (6) :793-802)，但是 CRAB 對舒巴坦敏感率較低而中介率較高，限制了舒巴坦的使用(汪復(fù)，朱德妹，胡付品，2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測，中國感染與化療雜志，2009 Dec, 9 (5) :321-29)。研究表明聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗菌藥物有可能成為攻克上述難題的出路。幾項回顧性研究結(jié)果肯定了聯(lián)合使用β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑對多重耐藥不動桿菌的抗菌作用，它們降低了死亡率與藥物的腎毒性。數(shù)項體外研究結(jié)果顯示了舒巴坦與頭孢吡肟、阿米卡星、利福平等抗生素聯(lián)合使用，可增強對鮑曼不動桿菌的抗菌活性，但是活性仍然很有限。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種抗鮑曼不動桿菌活性增強的藥物組合物，從而能夠更有效預(yù)防和/或治療由鮑曼不動桿菌引發(fā)的感染性疾病。用于實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下—種抗鮑曼不動桿菌的藥物組合物，其中包含美羅培南和舒巴坦，美羅培南和舒巴坦的重量比可以為1 2-4。具體來說，該藥物組合物可以包含重量比為1 2-4的美羅培南和舒巴坦，最佳的重量比為1 4。該藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑；該藥物組合物可以為選自注射劑、凍干粉針制劑、片劑、膠囊劑，口含劑，滴丸劑的劑型。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備抗鮑曼不動桿菌的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了上述藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療鮑曼不動桿菌引起的疾病的藥物中的用途。對于上述用途而言，鮑曼不動桿菌可以為碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動桿菌和 /或碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌，優(yōu)選為碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌。上述疾病具體為感染；優(yōu)選為呼吸機相關(guān)性肺炎、敗血癥、尿路感染和傷口感染中的一種或多種。鮑曼不動桿菌是引起院內(nèi)感染，尤其是呼吸機相關(guān)性肺炎、敗血癥、尿路感染、傷口感染等的重要病原菌。鮑曼不動桿菌具備從其他種類的病原菌獲得耐藥基因從而抵抗抗生素的能力，其最終可以形成多重耐藥鮑曼不動桿菌，這給臨床經(jīng)驗性用藥提出了難題。加之其在環(huán)境中尤其是醫(yī)療設(shè)備表面上頑強的生存能力，使得鮑曼不動桿菌對院內(nèi)感染的威脅日益嚴重。2008年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示鮑曼不動桿菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率為分別為48. 和49. 3%，對阿米卡星、米諾環(huán)素、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星等的耐藥率均在50% 70%。許多文獻報道了全世界范圍內(nèi)多重耐藥鮑曼不動桿菌的播散流行。本發(fā)明應(yīng)用棋盤法設(shè)計，微量肉湯稀釋法測定評估了美羅培南與舒巴坦聯(lián)合使用對碳青霉烯類敏感及耐藥的鮑曼不動桿菌的協(xié)同抗菌作用。本發(fā)明選擇了臨床分離的美羅培南敏感及耐藥的鮑曼不動桿菌，以便更好地說明美羅培南和舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用的相互作用。棋盤法美羅培南敏感菌株聯(lián)合藥敏試驗結(jié)果顯示協(xié)同作用為24. 4% (10/41)，部分協(xié)同為68. 3% 08/41)，相加作用為7. 3% (3/41)，無關(guān)與拮抗作用均為0%；而美羅培南耐藥菌株聯(lián)合藥敏試驗結(jié)果顯示協(xié)同作用為27. 5% (11/40)，部分協(xié)同為40% (16/40)，相加作用為25% (10/40)，無關(guān)為7. 5% (3/40)，無菌株存在拮抗作用。由這些結(jié)果可以看出， 無論是美羅培南耐藥菌株還是美羅培南敏感菌株，其中大多數(shù)對于美羅培南和舒巴坦的聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同和部分協(xié)同作用，其中表現(xiàn)為協(xié)同作用的(即兩種藥物MIC值都下降到原來的1/4以下)約占25%。另外，值得注意的是所測試的美羅培南耐藥菌株及美羅培南敏感菌株中均無表現(xiàn)為拮抗的。國外研究已有體外實驗結(jié)果顯示亞胺培南聯(lián)合阿米卡星、氨芐西林\舒巴坦聯(lián)合阿米卡星對鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出協(xié)同或部分協(xié)同的抗菌作用，但其實驗菌株數(shù)只有1 4株。Carlos等測試了 48株臨床分離的鮑曼不動桿菌，其中亞胺培南耐藥菌株的比例為22. 9%，其美羅培南與舒巴坦聯(lián)合藥敏結(jié)果顯示協(xié)同與部分協(xié)同作用分別為29. 2%和 47.9%，占實驗菌株較大比例，與本發(fā)明的研究結(jié)果較一致。但該實驗結(jié)果中存在3株表現(xiàn)為拮抗的菌株，最大Σ FIC達到8，而本發(fā)明并未發(fā)現(xiàn)此類菌株。Ko等用時間殺菌曲線證明了美羅培南聯(lián)合舒巴坦對一株鮑曼不動桿菌的協(xié)同抗菌作用。由此可見，美羅培南聯(lián)合舒巴坦對于部分鮑曼不動菌株存在協(xié)同和部分協(xié)同作用。盡管重量比為1 1的美羅培南與舒巴坦的協(xié)同作用已經(jīng)被公開，但是與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于將重量比為 1 2-4的美羅培南與舒巴坦聯(lián)合使用，沒有表現(xiàn)為的拮抗菌株，實驗所用菌株范圍更廣。 具體地，研究對象包括41株美羅培南敏感鮑曼不動桿菌和40株美羅培南耐藥鮑曼不動桿菌，分別對其結(jié)果進行統(tǒng)計分析，首次發(fā)現(xiàn)無論是在美羅培南敏感還是美羅培南耐藥組，都表現(xiàn)出類似的協(xié)同、部分協(xié)同或相加作用，在我們的實驗中，并未發(fā)現(xiàn)二者有拮抗現(xiàn)象。(表 1和表3可用于說明上述問題)
舒巴坦對鮑曼不動桿菌存在內(nèi)在抗菌活性，且有研究報道舒巴坦對小部分碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌菌株有效。體外研究及動物實驗證實對于舒巴坦敏感菌株，舒巴坦單用或聯(lián)合頭孢哌酮對鮑曼不動桿菌的抗菌能力與碳青霉烯類抗生素相近。臨床研究也證明，舒巴坦/β內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎、菌血癥，其效能與碳青霉烯類抗生素相似。一項回顧性研究結(jié)果顯示碳青霉烯類抗生素聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦以治療多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的菌血癥，其效果優(yōu)于碳青霉烯類單藥和碳青霉烯類聯(lián)合阿米卡星。雖然體外實驗不能完全說明臨床效果，但是本發(fā)明的試驗結(jié)果再次提示了舒巴坦聯(lián)合美羅培南的治療方案，可作為治療多重耐藥鮑曼不動桿菌的選擇之一，此舉也可降低臨床碳青霉烯類使用的劑量，以延緩革蘭陰性桿菌中日益嚴重的碳青霉烯類耐藥的發(fā)展。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。實施例11、材料(1)實驗菌株從保存的鮑曼不動桿菌(收集于中國19家醫(yī)院，時間2005年1 月至2009年9月)中隨機選取40株美羅培南耐藥及41株美羅培南敏感的鮑曼不動桿菌， 均經(jīng)生物梅里埃公司VITEK GNI重新鑒定為醋酸鈣-鮑曼不動桿菌復(fù)合體，再由16S-23S rRNA間區(qū)序列測序鑒定到種。質(zhì)控菌株為ATCC25922。(2)主要試劑與儀器美羅培南(深圳市海濱制藥有限公司，批號20090903。以無水物計，實際含量87.0%)；舒巴坦(深圳市海濱制藥有限公司，批號0030009072。以無水物計，實際含量89.3% )。多黏菌素E、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦，3種抗菌藥物Etest條為瑞典AB Biodisk公司產(chǎn)品。頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星、 慶大霉素、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素紙片采用OXOID紙片。2、方法(1)藥物敏感性測定根據(jù)各菌株的美羅培南和舒巴坦單藥最小抑菌濃度(MIC) 值測定范圍將抗菌藥物用陽離子調(diào)整MH肉湯在滅菌的96空平板上對比稀釋成一系列濃度，每孔稀釋藥液為100 μ L。用接種環(huán)挑取生長于MH平板的新鮮菌落置于生理鹽水中，調(diào)整濁度至0.5麥氏濁度，用MH肉湯1 10稀釋后接種5μ L至孔中。微量肉湯稀釋試驗方法及結(jié)果判讀遵循CLSI 2009年指南。頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、米諾環(huán)素采用紙片擴散法測定藥物敏感性，多黏菌素Ε、氨芐西林/舒巴坦、 哌拉西林/三唑巴坦，3種抗菌藥物采用Etest測定MIC值。紙片擴散試驗方法遵循CLSI 2009指南，紙片擴散法結(jié)果及MIC結(jié)果按照CLSI 2009判定。(2)棋盤法測定聯(lián)合藥敏兩種藥物按微量肉湯稀釋法分別在96孔板縱列和橫列進行稀釋，每孔加入美羅培南藥液50 μ L和舒巴坦藥液50 μ L，稀釋度根據(jù)各菌株對美羅培南和舒巴坦的MIC值結(jié)果確定，最終得到兩種藥物從最高濃度為其MIC的2倍至最低濃度為其MIC的1/32的不同組合。并隨板留孔做單藥微量肉湯的MIC值測定。接種以1 10 比例的MH肉湯稀釋至0. 5麥氏濁度的菌液5 μ L，最終菌液濃度為5Χ 105CFU/ml。35°C孵
5育M小時，觀察結(jié)果。(3)部分抑菌指數(shù)(Σ FIC)計算和判讀標準Σ FIC = MIC美羅培南聯(lián)合/MIC美羅培南單藥+MIC舒巴坦聯(lián)合/MIC舒巴坦單藥Σ FIC ( 0. 5為協(xié)同作用，0. 5 <Σ FIC < 1為部分協(xié)同作用，Σ FIC = 1為相加作用，1 < Σ FIC < 4為無關(guān)作用，Σ FIC彡4為拮抗作用。3、結(jié)果(1)藥敏結(jié)果美羅培南和舒巴坦單藥對40株美羅培南耐藥和41株美羅敏感的鮑曼不動桿菌的MIC值范圍結(jié)果見表1。表1 81株鮑曼不動桿菌美羅培南和舒巴坦單藥MIC值結(jié)果(μ g/ml)
—美羅培南敏感菌林美羅培南耐藥菌林
_ 舒巴坦美羅培南_ 舒巴坦美羅培南
MIC 范圍 0.5-256 0.032-48-128 16-128
MIC5020.253264
MIC903216412840株美羅培南耐藥和41株美羅敏感的鮑曼不動桿菌對其他抗菌藥物的藥物敏感性結(jié)果見表2。表2 10種抗菌藥物對鮑曼不動桿菌的敏感性
頭孢頭孢哌拉阿米慶大環(huán)丙米諾氨芐西林多粘哌拉西林/ 吡肟他啶西林卡星霉素沙星環(huán)素 /舒巴坦菌素E 他唑巴坦
美羅敏感
61.0 53.7 26.8 70.7 65.9 58.5 9.8 70.7 100.0 43.9
培南 (％) 敏感耐藥
36.6 34.1 41.5 29.3 34.1 36.6 22.0 22.0 0.0 39.0
菌株 (%)
美羅敏感
0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.5 12.5 10.0 85.02.5
培南 (％) 耐藥耐藥
97.5 92.5 92.5 100.0 100.0 97.5 85.0 57.5 15.0 97.5
菌株 (。/。)(2)聯(lián)合藥敏結(jié)果棋盤法測定美羅培南和舒巴坦聯(lián)用對40株美羅培南耐藥和 41株美羅培南敏感的鮑曼不動桿菌聯(lián)合藥敏結(jié)果及Σ FIC最大值和最小值如表3所示。 美羅培南和舒巴坦聯(lián)用對美羅培南敏感菌株多數(shù)表現(xiàn)為協(xié)同和部分協(xié)同，所占比例分別為
6Μ. 4%和68.3%，即多數(shù)菌株的Σ FIC小于1。美羅培南和舒巴坦聯(lián)用對美羅培南耐藥菌株表現(xiàn)為協(xié)同的菌株數(shù)與美羅培南敏感菌株相近，比例為27. 5%，但表現(xiàn)為部分協(xié)同和相加的菌株比例分別40%和25%。美羅培南耐藥和敏感的鮑曼不動桿菌對美羅培南和舒巴坦聯(lián)合均無表現(xiàn)為拮抗作用的菌株。表3 81株鮑曼不動桿菌美羅培南和舒巴坦聯(lián)合作用結(jié)果及FIC值
權(quán)利要求
1.一種抗鮑曼不動桿菌的藥物組合物，其中包含美羅培南和舒巴坦，美羅培南和舒巴坦的重量比為1 2-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，美羅培南和舒巴坦的重量比為1 4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為選自注射齊U、凍干粉針制劑、片劑、膠囊劑，口含劑，滴丸劑的劑型。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物組合物在制備抗鮑曼不動桿菌的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療鮑曼不動桿菌弓I 起的疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中，所述鮑曼不動桿菌為碳青霉烯類抗生素敏感鮑曼不動桿菌和/或碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌，優(yōu)選為碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述疾病為感染，優(yōu)選為呼吸機相關(guān)性肺炎、敗血癥、尿路感染和傷口感染中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗鮑曼不動桿菌的藥物組合物及其用途，該藥物組合物包含美羅培南和舒巴坦，美羅培南和舒巴坦的重量比為1∶2-4。本發(fā)明應(yīng)用棋盤法設(shè)計、微量肉湯稀釋法測定發(fā)現(xiàn)了美羅培南與舒巴坦聯(lián)合使用對碳青霉烯類敏感及耐藥的鮑曼不動桿菌的協(xié)同抗菌作用。試驗結(jié)果可以看出，無論是美羅培南耐藥菌株還是美羅培南敏感菌株，其中大多數(shù)對于美羅培南和舒巴坦的聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同和部分協(xié)同作用，其中表現(xiàn)為協(xié)同作用的約占25％。
文檔編號A61K31/407GK102475703SQ20101056855
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者俞云松, 王云華, 王蕾, 胡海棠, 陳衍, 高朗 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司