專利名稱：拉米夫定固體分散體、其制備方法、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及ー種拉米夫定固體分散體，以及該固體分散體的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
拉米夫定，英文名Lamivudine，化學名バ2R-順式)-4_氨基-1_(2_羥甲基-1， 3-氧硫雜環(huán)戊-5-基)-IH-嘧啶-2-酮，臨床上主要用于治療慢性乙型肝炎。拉米夫定是核苷類似物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料(DNA 和RNA實際上就是許多核苷酸手拉手排成一長串構(gòu)成的)。核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進去， 但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。拉米夫定模擬的是胞嘧啶，其結(jié)構(gòu)與人的天然的胞嘧啶結(jié)構(gòu)不同，它只能作用于病毒，而對人體沒有作用。拉米夫定上市于2000年。國內(nèi)外隨機對照臨床試驗表明，每日ロ服拉米夫定 lOOmg，可明顯抑制HBV DNA水平，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，對HbeAg陽性患者治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為22 %、29 %、40 %、47 %和50 %。治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率也較高。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC (肝細胞癌)發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。它的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。拉米夫定為ロ服給藥，需長期用藥，最長的可達5年之久。其常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉。由于長期服藥，對患者胃腸道和肝、 腎等臟器帶來較大的毒副作用。因此，研究一種長效的、非胃腸道給藥的拉米夫定制劑成為廣大患者的殷切希望。近年來，隨著新技術(shù)、新エ藝、新材料的發(fā)展，采用可生物降解的高分子聚合物制備新型藥物制劑已成為重要研究領(lǐng)域之一。尤其是近十幾年，新型生物可降解聚合物已成為長效微球藥物制劑的重要載體，常用的有聚乳酸(PLA)、聚羥乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)、甲氧基封端聚乙ニ醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL) 等，其中PLA和PLGA具有良好的安全性、生物相容性和生物降解性，美國FDA已批準用于臨床。最早制成外科手術(shù)縫線及骨固定螺釘?shù)?，現(xiàn)用其制備的上市產(chǎn)品有亮丙瑞林微球 (Lupron D印ot)、曲普瑞林微球(Trelstar Depot)、奧曲膚微球(Sandostatin LAR)、生長素微球(Neutropin D印ot)、戈舍瑞林注射埋植劑(Zoladex)等。但微球的制備過程比較繁瑣，影響因素較多，不能獲得高載藥量(載藥量常常小于30%)的微球，生產(chǎn)成本較大，且經(jīng)常需要有機溶劑的參與，對操作人員有較大傷害，對環(huán)境也有一定的破壞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，開發(fā)出了以甲氧基封端聚乙ニ醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物或聚己內(nèi)酯等作為載體材料，采用熱熔融分散法制備含拉米夫定固體分散體的エ藝。所制得的拉米夫定固體分散體可用于皮下或肌肉注射，單次注射能持續(xù)1周 3月較為穩(wěn)定地釋放藥物，避免了長期ロ服拉米夫定對人體的傷害，也方便了患者用藥。該方法操作簡單，載藥量高(最大可達50%)，生產(chǎn)成本低，避免了有機溶劑的使用，因而避免了有機溶劑對操作人員的傷害，也有利于環(huán)境保護。 因此，本發(fā)明的-
-個目的在干，提供-
-種拉米夫定固體分散體；本發(fā)明的另ー個目
的在干，提供制備該拉米夫定固體分散體的方法；本發(fā)明的還ー個目的在干，提供上述拉米夫定固體分散體的用途。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一方面，本發(fā)明提供了ー種拉米夫定固體分散體，所述固體分散體包括(1)活性成分拉米夫定；和(2) 一種或多種選自以下的載體材料1)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙ニ醇-聚乳酸嵌段共聚物 (mPEG-PLA)及其衍生物
權(quán)利要求
1. ー種拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述拉米夫定固體分散體包括(1)活性成分拉米夫定；和(2)—種或多種選自以下的載體材料A)如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙. (mPEG-PLA)及其衍生物-聚乳酸嵌段共聚物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述載體材料選自甲氧基封端聚乙ニ醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)；優(yōu)選地，載體材料選自甲氧基封端聚乙ニ醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA)及其衍生物和聚乳酸-聚羥乙酸共聚物(PLGA)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述載體材料的含量為33. 33% 99. 99%重量，進ー步優(yōu)選為33. 3% 98. 0%重量，更優(yōu)選為46. 6% 97. 0%重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任ー項所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述拉米夫定固體分散體中活性成分拉米夫定的質(zhì)量百分比為0.01% 50%，優(yōu)選為 50%，更優(yōu)選為20Z0 40%，最優(yōu)選為3% 30%重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任ー項所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述固體分散體中還含有增塑劑；優(yōu)選地，所述增塑劑選自鄰苯ニ甲酸ニ甲酷、鄰苯ニ甲酸ニ乙酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、 癸ニ酸ニ丁酷、枸櫞酸三乙酷、聚乙ニ醇、蓖麻油中的ー種或多種；更優(yōu)選地，所述增塑劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 30%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任ー項所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述拉米夫定固體分散體中還含有抗粘劑；優(yōu)選地，所述抗粘劑選自膽固醇和單硬脂酸甘油酯中的ー種或兩種；更優(yōu)選地，所述抗粘劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任ー項所述的拉米夫定固體分散體，其特征在干，所述拉米夫定固體分散體中還含有致孔劑；優(yōu)選地，所述致孔劑選自水溶性低分子聚合物(如聚乙烯醇、聚乙ニ醇、聚維酮)、親水性纖維素類(如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素)、糖類(如葡萄糖、海藻糖、果糖)的ー種或多種；更優(yōu)選地，所述致孔劑與所述載體材料的質(zhì)量百分比為0% 10%。
8.制備權(quán)利要求1至7中任ー項所述的拉米夫定固體分散體的方法，其特征在干，所述方法為熱熔融法，其包括以下步驟(1)將拉米夫定和載體材料以及可選的增塑劑、抗粘劑和致孔劑混合均勻，加熱至熔融并攪拌或剪切均勻；和(2)將步驟1)中的所述熔融物冷卻，粉碎，收集。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任ー項所述的拉米夫定固體分散體在制備治療慢性乙型肝炎的藥物制劑中的用途；優(yōu)選地，所述藥物制劑通過皮下或肌肉注射。
10.一種藥物組合物，其特征在干，所述藥物組合物中包含權(quán)利要求1至7中任ー項所述的拉米夫定固體分散體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療慢性乙型肝炎的藥物制劑中的用途；優(yōu)選地，所述藥物制劑通過皮下或肌肉注射。
12.—種治療慢性乙型肝炎的方法，其特征在干，所述方法包括向有需要的患者給予藥學上可接受的有效劑量的權(quán)利要求1至7中任ー項所述的拉米夫定固體分散體或者權(quán)利要求10所述的藥物組合物；優(yōu)選地，所述拉米夫定固體分散體或藥物組合物每1周 3個月給藥一次； 更優(yōu)選地，所述給藥途徑是皮下或肌肉注射。
全文摘要
本發(fā)明涉及拉米夫定固體分散體及其制備方法和用途。本發(fā)明所提供的拉米夫定固體分散體，是以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羥乙酸共聚物或聚己內(nèi)酯作為載體材料，通過熱熔融法制備的。本發(fā)明所提供的拉米夫定固體分散體的制備方法，避免了有機溶劑的使用。本發(fā)明所提供的拉米夫定固體分散體可供皮下或肌肉注射，用于治療慢性乙型肝炎。
文檔編號A61K31/513GK102552103SQ20101059618
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者丁多浩, 吳建立, 夏磊, 孫亞利, 焦亞奇, 王九成, 胡忍樂 申請人:西安力邦醫(yī)藥科技有限責任公司