專利名稱：以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗瘧藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗瘧藥物。具體而言，本發(fā)明涉及雷公藤紅素或其衍生物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
對(duì)于蛋白質(zhì)降解的研究人們最初集中在對(duì)動(dòng)物消化蛋白質(zhì)食物過程的理解。這是在細(xì)胞外發(fā)生的不需要消耗能量的過程。如胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等參與這些細(xì)胞外蛋白質(zhì)降解過程的蛋白水解酶一直是研究蛋白質(zhì)的常用工具。對(duì)于發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解過程，在很長時(shí)間里人們關(guān)注的焦點(diǎn)是發(fā)生在溶酶體中的蛋白質(zhì)的降解過程。 這是一種降解包括蛋白質(zhì)、核酸、糖類和脂類等主要生物大分子的酸性環(huán)境下的水解酶作用的過程。對(duì)于發(fā)生在溶酶體中蛋白質(zhì)降解，人們關(guān)心的是細(xì)胞內(nèi)什么樣的蛋白質(zhì)被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中，又是怎么被運(yùn)送進(jìn)去的等問題。
對(duì)于細(xì)胞內(nèi)耗能性的(即依賴于ATP的)主動(dòng)蛋白質(zhì)降解過程，盡管在20世紀(jì) 50年代就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但在很長時(shí)間里蛋白質(zhì)降解方面的工作主要集中在溶酶體上，所以對(duì)這種發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的能量依賴的蛋白質(zhì)降解過程的機(jī)制長期都無進(jìn)展。直到1977年， Goldberg及其同事在這個(gè)領(lǐng)域邁出了第一步。他們從不成熟的紅血球及網(wǎng)狀細(xì)胞中獲得了一種提取液，這種提取液在催化異常細(xì)胞降解時(shí)需要ATP的參與。正是應(yīng)用這種提取物， Ciechanover,Hershko,Rose在70年代晚期和80年代早期進(jìn)行了一系列研究，分析清楚了參與這種蛋白質(zhì)降解過程的各種蛋白質(zhì)成分，揭示出細(xì)胞內(nèi)耗能性的蛋白質(zhì)降解的分子機(jī)制。
細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)變化是細(xì)胞保持活力和進(jìn)行生命活動(dòng)的基本特征和必要前提。任何時(shí)間點(diǎn)，細(xì)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)的水平取決于其合成與降解過程之間的動(dòng)態(tài)平衡。 蛋白質(zhì)的適時(shí)降解代表蛋白質(zhì)功能的一種終端調(diào)控。正常的蛋白質(zhì)降解是細(xì)胞基本的生命過程所必需的。真核細(xì)胞中含有6000至30000個(gè)蛋白質(zhì)合成基因，編碼至少同等數(shù)量的蛋白質(zhì)，主要有兩種蛋白質(zhì)降解途徑一種是溶酶體途徑，主要降解經(jīng)胞吞細(xì)胞中的胞外蛋白質(zhì)；另一種是非溶酶體途徑，主要是通過細(xì)胞顆粒中的蛋白酶體降解泛素化的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。已有的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)降解途徑的不正常會(huì)導(dǎo)致如癌癥，神經(jīng)退行性疾病等。
泛素存在于所有真核細(xì)胞中，是一種高度保守的76個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，游離存在或共價(jià)綴合到各種細(xì)胞漿、核及整合到膜蛋白上。生物體內(nèi)泛素化過程主要由泛素連接酶催化完成。泛素化修飾涉及泛素激活酶E1、結(jié)合酶E2和泛素連接酶E3的一系列反應(yīng) (Wolf DH, 2004)首先在ATP供能的情況下泛素激活酶El激活泛素，然后將其轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上通過硫酯鍵與E2的活性位點(diǎn)的半胱氨酸相連。E2可以在泛素連接酶E3的介導(dǎo)下將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白的賴氨酸殘基上，進(jìn)而完成對(duì)特異性蛋白質(zhì)的泛素化標(biāo)記。
蛋白酶體是一種分布在細(xì)胞核和細(xì)胞漿，具有糜蛋白酶樣、胰蛋白酶樣及caspase 樣酶活性的蛋白酶復(fù)合體，是細(xì)胞降解內(nèi)源性蛋白質(zhì)的場所，對(duì)維持細(xì)胞正常生理功能具有極其重要的作用。蛋白酶體的組分通常根據(jù)它們的斯韋德貝里沉降系數(shù)(以“S”來標(biāo)記)來命名。最普遍的蛋白酶體的形式是26S蛋白酶體，其分子量約為2000kDa，包含有一個(gè)20S核心顆粒和兩個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒。核心顆粒為中空結(jié)構(gòu)，包括一個(gè)由四個(gè)堆積在一起的環(huán)所組成的“核心”，核心中空，形成一個(gè)空腔。其中，每一個(gè)環(huán)由七個(gè)蛋白質(zhì)分子組成。中間的兩個(gè)環(huán)各由七個(gè)β亞基組成，并含有六個(gè)蛋白酶的活性位點(diǎn)。這些位點(diǎn)位于環(huán)的內(nèi)表面，所以蛋白質(zhì)必須進(jìn)入到蛋白酶體的“空腔”中才能夠被降解。外部的兩個(gè)環(huán)各含有七個(gè) α亞基，可以發(fā)揮“門”的作用，是蛋白質(zhì)進(jìn)入“空腔”中的必由之路。這些α亞基是由結(jié)合在它們上的“帽”狀結(jié)構(gòu)(即調(diào)節(jié)顆粒)進(jìn)行控制；將核心顆粒的兩端敞開，目的蛋白質(zhì)就可以進(jìn)入“洞”中。核心顆粒的每一端都連接著一個(gè)19S調(diào)節(jié)顆粒，每個(gè)調(diào)節(jié)顆粒都含有多個(gè)ATP酶活性位點(diǎn)和泛素結(jié)合位點(diǎn)；調(diào)節(jié)顆?？梢宰R(shí)別多泛素化的蛋白質(zhì)，并將它們傳送到核心顆粒中，啟動(dòng)降解過程。包括泛素化和蛋白酶體降解的整個(gè)系統(tǒng)被稱為“泛素-蛋 (Ubiquitin Proteasome Pathway，UPP) ”。
泛素-蛋白酶體途徑是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)依賴ATP不同于溶酶體途徑的蛋白質(zhì)降解通路，80%以上的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的多種蛋白的降解均由此途徑完成。 通常蛋白酶體只識(shí)別和降解被泛素化的蛋白。泛素連接酶E3對(duì)靶蛋白的特異性識(shí)別起關(guān)鍵作用。酵母細(xì)胞中大約有30多種E3連接酶，人類細(xì)胞中大約有600多種。許多功能篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)E3連接酶調(diào)控了眾多的生命過程。但是這些E3連接酶是通過調(diào)控哪些底物進(jìn)而影響這些生命過程的卻不為人知，介導(dǎo)許多生命活動(dòng)中的關(guān)鍵蛋白的降解也少見報(bào)道?，F(xiàn)階段，蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域所面臨的最大挑戰(zhàn)就是理解在特殊的細(xì)胞環(huán)境中蛋白質(zhì)組是如何被重構(gòu)的以及如何確立E3連接酶與其底物的對(duì)應(yīng)關(guān)系。
對(duì)蛋白質(zhì)降解過程的研究近年來已經(jīng)發(fā)展成為現(xiàn)代生物學(xué)的一個(gè)非常重要的研究領(lǐng)域。這是因?yàn)樗械牡鞍锥急仨毐贿m時(shí)的降解，細(xì)胞的基本的生命過程例如細(xì)胞周期的進(jìn)行才得以成為可能。無數(shù)的證據(jù)表明，許多受到損傷的或者折疊錯(cuò)誤的蛋白也都必須被降解掉，否則正常的細(xì)胞功能就會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致如癌癥，神經(jīng)退行性疾病等。很多疾病的病理過程都與蛋白質(zhì)降解途徑的不正常有關(guān)，許多腫瘤細(xì)胞與病毒也是利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)擾亂蛋白質(zhì)的降解，從而達(dá)到腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散或?qū)λ拗骷?xì)胞的入侵。泛素-蛋白酶體通路不僅是一種去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的重要機(jī)制之一，而且還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、受體胞吞、抗原呈遞、細(xì)胞增生與分化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等各種細(xì)胞生理過程。泛素-蛋白酶體通路的異常與諸多疾病如惡性腫瘤、神經(jīng)變性疾病、遺傳性疾病、炎癥、心肌病有關(guān)。闡明泛素-蛋白酶體通路將有助于制定治療這些疾病的新策略。
目前許多影響蛋白質(zhì)降解途徑的藥物已經(jīng)或正在發(fā)展之中。已有的研究結(jié)果和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)都顯示這類藥物對(duì)很多目前難以治愈的疾病都具有極高的潛在藥用價(jià)值。蛋白酶體抑制劑對(duì)于人工培養(yǎng)的細(xì)胞具有有效的抗腫瘤活性，通過降解受調(diào)控的促生長細(xì)胞周期蛋白來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究表明腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑更為敏感。在腫瘤的發(fā)生上，相當(dāng)值得注意的即是和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB有關(guān)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程。NF-kB的活性在免疫細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞常常很活躍，在正常情況下細(xì)胞內(nèi)多余的NF-kB會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中和一種抑制性蛋白質(zhì)IkB結(jié)合，而無法進(jìn)入細(xì)胞核中表現(xiàn)其功能。但在癌細(xì)胞中，磷酸化的IkB會(huì)和泛蛋白結(jié)合而被蛋白酶體所辨識(shí)及分解，因此NF-kB就可以進(jìn)入細(xì)胞核中，進(jìn)一步啟動(dòng)許多與細(xì)胞周期進(jìn)展及抗凋亡因子 (anti-apoptotic factors)產(chǎn)生有關(guān)的基因，使腫瘤細(xì)胞得以進(jìn)一步增殖、壯大。但當(dāng)使用4蛋白酶體抑制劑(如bortezomib)后，IkB被蛋白酶體破壞的程度減少，因此NF_kB就會(huì)一直處于和IkB結(jié)合的狀態(tài)，無法進(jìn)入細(xì)胞核中發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄功能，因而抑制癌細(xì)胞的生長，并促進(jìn)其凋亡。
小分子蛋白酶體抑制劑通常是通過其COOH端的反應(yīng)基團(tuán)利用蛋白酶體亞基獨(dú)特的催化機(jī)理來實(shí)現(xiàn)其特異性的類肽物。例如經(jīng)常使用到的研究試劑 MG-132(Z-Leu-Leu-Leu-al)是一種肽醛，它可以可逆性抑制蛋白酶體的糜蛋白酶位點(diǎn)，在高濃度時(shí)也能抑制溶酶體的自溶酵素。抑制劑的其他種類可以對(duì)蛋白酶體抑制達(dá)到更高的特異性和藥效，例如肽硼酸鹽(P印tide boronates)，乳胞素和印oxomcin，可作為藥物研發(fā)選擇。
化合物PS341/BorteZomib是一種二肽硼酸衍生物，這是一種緩慢作用于糜蛋白酶位點(diǎn)的可逆抑制劑，可強(qiáng)烈而可逆地抑制蛋白酶體的功能，導(dǎo)致一些本應(yīng)被清除的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。硼替佐米(Bortezomib)是第一種用作化學(xué)治療藥物的蛋白酶體抑制劑，由千年制藥公司(Millennium Pharmaceuticals)開發(fā)，市場名稱為Velcade，2003年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(the Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)病人。數(shù)據(jù)顯示PS-341 可靶向作用于細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體的亞基(β 5和β )及相應(yīng)的免疫蛋白酶體組分(i3 5i和 β Ii)，抑制其活性，從而抑制蛋白酶體功能，值得一提的是，多發(fā)性骨髓瘤會(huì)導(dǎo)致血清中蛋白酶體水平的提高，而成功的化療可以將蛋白酶體的水平恢復(fù)到正常范圍，在臨床上硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤可顯著延長患者生存期。動(dòng)物研究顯示硼替佐米可能對(duì)死亡率極高的胰腺癌也有顯著的臨床效果。對(duì)于硼替佐米在治療B細(xì)胞相關(guān)癌癥的臨床前和早期臨床研究已經(jīng)開始，特別是一些類型的非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma) 0 PS341/ Bortezomib在臨床試驗(yàn)的巨大成功說明蛋白酶體是一個(gè)可靠并且有效的腫瘤治療新靶點(diǎn)。
利托那韋(ritonavir)，市場名稱為Norvir，是用于治療艾滋病的一種蛋白酶抑制劑。近期的研究發(fā)現(xiàn)，利托那韋不僅可以抑制蛋白酶，對(duì)蛋白酶體也有抑制作用，特別是對(duì)類胰凝乳蛋白酶型的蛋白酶體，但對(duì)類胰蛋白酶的蛋白酶體則有部分的促進(jìn)作用。對(duì)于動(dòng)物模型的研究表明利托那韋可能對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)細(xì)胞的生長有抑制作用。
將蛋白酶體抑制劑應(yīng)用于自體免疫性疾病也大有前景。目前這一方面的研究主要是利用動(dòng)物模型來進(jìn)行。例如，在對(duì)植有人類皮膚的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，用蛋白酶體抑制劑處理過后，原本因患牛皮癬而受損的皮膚所有減少；在一些嚙齒動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑對(duì)于哮喘也有一定的治療作用。
蛋白酶體抑制劑在臨床上的成功不僅給病人以希望，它更提出了一種觀念，通過調(diào)整泛素-蛋白酶體通路能達(dá)到治療的效果。藥物研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)向抑制E3連接酶引起的底物泛素化及DUBs (去泛素化酶)催化的逆反應(yīng)方面發(fā)展。重點(diǎn)是辨別并證實(shí)，在數(shù)以百計(jì)的E3s或DUBs中存在的新靶點(diǎn)。進(jìn)一步弄清它們的反應(yīng)機(jī)制和底物特異性。針對(duì)這些混合物篩選并設(shè)計(jì)小分子抑制劑。鑒于基礎(chǔ)和應(yīng)用研究中對(duì)UPS領(lǐng)域的活性的開發(fā)，我們有理由期待，就像幾十年前的蛋白激酶一樣，或者更為激動(dòng)人心的時(shí)刻就要到來——藥物研發(fā)定位于蛋白降解。
瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，也是全球最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。 瘧疾是一種由瘧原蟲造成的，通過瘧蚊傳播的全球性急性寄生蟲傳染病。臨床以周期性寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、出汗和貧血、脾腫大為特征。瘧疾患者多呈現(xiàn)高熱發(fā)燒癥狀，由于早期跡象與流行性感冒有相似之處，許多對(duì)該疾病不熟悉的外來旅游者容易將瘧疾誤認(rèn)為感冒，從而因?yàn)闆]有得到及時(shí)的藥物治療而使得病情惡化。瘧原蟲生活周期具有很明顯的生理節(jié)奏，這使得病患的發(fā)燒癥狀呈現(xiàn)周期性反復(fù)的特征。舉例來說，因?yàn)殚g日瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)導(dǎo)致的瘧疾發(fā)熱周期為48小時(shí)。瘧疾患者常有的其他癥狀包括瘧原性貧血，酸毒癥，呼吸窘迫等等。如果瘧原蟲侵入腦部血管，則會(huì)導(dǎo)致最為嚴(yán)重的腦部瘧疾，這通常會(huì)造成病者昏迷。按照瘧疾病征的嚴(yán)重程度不同，瘧疾可以分為非重癥瘧疾 (uncomplicated malaria)禾口重癥癥疾(complicated /severe malaria)，會(huì)邑有效治療這兩類瘧疾的藥物不太相同。如果沒有得到及時(shí)和有效的治療，瘧疾患者的死亡率會(huì)非常高。
瘧原蟲屬(Plasmodium)是一類單細(xì)胞、寄生性的原生動(dòng)物。感染人的瘧原蟲主要有惡性皰原蟲(Plasmodium falciparum)、間日皰原蟲(Plasmodium vivax)、卵形皰原蟲 (Plasmodium ovale)及三間瘧原蟲(Plasmodium malariae)，大部分瘧疾的死亡是由惡性 _原蟲(Plsamodium falciparum) $) 白勺。
寄生于人體的4種瘧原蟲生活史基本相同，需要人和按蚊二個(gè)宿主。在人體內(nèi)先后寄生于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行裂體增殖(schizogony)。在紅細(xì)胞內(nèi)，除進(jìn)行裂體增殖外，部分裂殖子形成配子體，開始有性生殖的初期發(fā)育。在蚊體內(nèi)，完成配子生殖 (gametogony)，繼而進(jìn)行孢子增殖(sporogony)。瘧原蟲可通過表膜的滲透或經(jīng)胞口以吞飲方式攝取營養(yǎng)。在肝細(xì)胞內(nèi)寄生的紅細(xì)胞外期瘧原蟲，以肝細(xì)胞的胞質(zhì)為營養(yǎng)。
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，目前世界上仍有90多個(gè)國家為瘧疾流行區(qū)，處于瘧疾疫區(qū)的人數(shù)達(dá)到22億，超過世界人口的三分之一。世界范圍內(nèi)，僅是呈現(xiàn)臨床癥狀的患者病例每年就在3億到5億之間，而每年因患瘧疾而死亡的人數(shù)則則在100萬到300萬之間，這其中大部分為兒童。兒童、孕婦、旅游者和各地的新移民對(duì)本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區(qū)是非洲中部、南亞、東南亞及南美北部的熱帶地區(qū)，這其中又以非洲的疫情最甚。就中國而言，瘧疾主要的流行地帶為華中華南的叢林多山地區(qū)，但疫情遠(yuǎn)較非洲為輕。
1946年DDT殺滅成蚊的試驗(yàn)取得成效后，使得消滅瘧疾成為可能，1955年第8屆世界衛(wèi)生大會(huì)把以前的控制瘧疾策略改為消滅瘧疾策略，隨著時(shí)間的推移，人們發(fā)現(xiàn)利用殺蟲劑消滅媒介按蚊面臨著越來越多的問題，諸如耐藥蚊種的出現(xiàn)，殺蟲劑造成的環(huán)境污染以及生態(tài)平衡等問題，終使全球滅瘧規(guī)劃受到嚴(yán)重挫折。1978年第31次世界衛(wèi)生大會(huì)決定放棄全球限期滅瘧的規(guī)劃，把對(duì)瘧疾的防治對(duì)策改回到控制的策略。
目前各國對(duì)于瘧疾的控制主要采取預(yù)防和治療并舉的方式。預(yù)防包括個(gè)體預(yù)防和群體預(yù)防。預(yù)防措施有蚊媒防制和預(yù)防服藥。蚊媒防制包括殺滅蚊和使用蚊帳及驅(qū)蚊劑。 預(yù)防服藥是保護(hù)易感人群的重要措施之一。常用的預(yù)防性抗瘧藥有氯喹(chloroquine)， 對(duì)抗氯喹的惡性瘧，可用哌喹(piperaquine)或哌喹加乙胺嘧啶(pyrimethamine)或乙胺嘧啶加伯氨喹啉(primaquine)。不論個(gè)體或群體進(jìn)行預(yù)防服藥，每種藥物療法不宜超過半年。瘧疾治療應(yīng)包括對(duì)現(xiàn)癥病人的治療(殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲)和瘧疾發(fā)作休止期的治療(殺滅紅細(xì)胞外期休眠子)。休止期的治療是指在瘧疾傳播休止期，對(duì)1 2年內(nèi)有瘧疾史和帶蟲者的治療，以控制間日瘧的復(fù)發(fā)和減少傳染源。按抗瘧藥對(duì)瘧原蟲不同蟲期的作用，可將其分為殺滅紅細(xì)胞外期裂子體及休眠子的抗復(fù)發(fā)藥，如伯氨喹啉；殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期的抗臨床發(fā)作藥，如氯喹、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿素(artmi sinin)類和殺滅子孢子抑制蚊體內(nèi)孢子增殖的藥，如乙胺嘧啶。磷酸氯喹(Chi oropui ne phosphate)簡稱氯喹，該藥吸收快且安全，服后1 2小時(shí)血濃度即達(dá)高峰；半衰期120小時(shí)；療程短；毒性較小，是目前控制發(fā)作的首選藥。該類藥還有羥基哌基(Hydroxypiperaquine)及磷酸羥基喊Rf (Hydroxypiperaquine phosphate)。it酸查寧(Quinine sulfate)系金雞 內(nèi)豐對(duì)皮中的一種生物堿，抗瘧作用與氯喹大致相同，除較迅速殺滅紅內(nèi)期原蟲外，還有退熱作用。硝喹(Nitro quinum,CI679)對(duì)各種瘧疾及抗氯喹蟲株均有效。青蒿素，該藥作用于原蟲膜系結(jié)構(gòu)，損害核膜、線粒體外膜等而起抗瘧作用，其吸收特快，很適用于兇險(xiǎn)瘧疾的搶救。
在全球控制瘧疾的過程中，瘧原蟲——特別是惡性瘧原蟲抗藥性的產(chǎn)生是瘧疾流行不斷死灰復(fù)燃的一個(gè)重要原因。20世紀(jì)50年代在泰國和哥倫比亞同時(shí)發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲對(duì)氯喹(chl0r0quine，CQ)產(chǎn)生抗性[21，22]后以來，對(duì)多種抗瘧藥具有抗藥性的惡性瘧原蟲迅速出現(xiàn)并擴(kuò)散，成為全球瘧疾控制面臨的最大挑戰(zhàn)之一，除了海地島和西南亞的部分地區(qū)外，其抗性幾乎遍布全球。氯喹作為一種高效、廉價(jià)的抗瘧藥，因其良好的安全性和耐受性曾在臨床上發(fā)揮重要作用，但抗藥性的產(chǎn)生限制了其使用。青蒿素類復(fù)方藥作為各國抗擊瘧疾的保留用藥，曾被認(rèn)為是“治療瘧疾的最大希望”。然而，2008年在泰國和柬埔寨邊境首次發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲對(duì)青蒿素類藥物產(chǎn)生了耐藥性。
因此，發(fā)現(xiàn)針對(duì)新靶標(biāo)和新作用機(jī)制的抗瘧藥物和發(fā)展新的治療瘧疾的策略具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。瘧疾疫苗就是正在發(fā)展中有重大應(yīng)用前景的抗瘧策略。在抗瘧小分子化合物篩選上，2009年，中國科學(xué)院上海藥物研究所蔣華良課題組與華東理工大學(xué)藥學(xué)院李洪林、李劍和德國呂貝克大學(xué)RolfHilgenfeld教授等合作，在解析出惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶falcipain-2的晶體結(jié)構(gòu)后，綜合運(yùn)用計(jì)算藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了 20余個(gè)活性及多樣性較好的falcipain-2非肽類小分子抑制劑。近年來， 以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的開發(fā)正逐漸興起?？紤]到蛋白質(zhì)降解過程在生物體生命活動(dòng)過程中的重要作用，并且瘧原蟲作為紅細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，其生長繁殖所需包括氨基酸在內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)更多依賴宿主血紅蛋白等蛋白質(zhì)降解，因此蛋白質(zhì)降解途徑對(duì)其生命活動(dòng)有很大的影響，而該過程中有很大的可能發(fā)現(xiàn)能夠用于抗瘧藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)?zhí)峁├坠偌t素或其衍生物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途。
在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述衍生物選自下式II
權(quán)利要求
1.雷公藤紅素或其衍生物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自下式II其中 η = 10 20，m = 2n+l,2n-l 或 &1-3。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自雷公藤紅素十六醇酯、雷公藤紅素十醇酯、雷公藤紅素十八醇酯、雷公藤紅素十二醇酯和雷公藤紅素二十醇酯。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自雷公藤紅素甲酯、雷公藤紅素芐酯、雷公藤紅素環(huán)氧丙酯和雷公藤紅素酰胺。
5.雷公藤紅素或其衍生物在制備用于抑制蛋白酶體的藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述用途為制備用于抑制瘧原蟲的蛋白酶體的藥物的用途。
7.雷公藤紅素或其衍生物在制備用于抑制瘧原蟲用的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自下式II其中 η = 10 20，m = 2n+l,2n-l 或 &1-3。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自雷公藤紅素十六醇酯、雷公藤紅素十醇酯、雷公藤紅素十八醇酯、雷公藤紅素十二醇酯和雷公藤紅素二十醇酯。
10.如權(quán)利要求5 7中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述衍生物選自雷公藤紅素甲酯、雷公藤紅素芐酯、雷公藤紅素環(huán)氧丙酯和雷公藤紅素酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及以蛋白質(zhì)降解途徑為靶點(diǎn)的抗瘧藥物。具體而言，本發(fā)明涉及雷公藤紅素或其衍生物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途，以及所述雷公藤紅素或其衍生物在制備抑制蛋白酶體用的藥物中的用途。本申請(qǐng)也涉及含有雷公藤紅素或其衍生物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/56GK102526067SQ20101059625
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月20日
發(fā)明者眭飛, 胡榮貴 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院