專利名稱：具有34位脯氨酸替換的神經(jīng)肽y的類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物制劑，以及治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及具有在 34位的脯氨酸替換和本文所定義的其他替換的神經(jīng)肽Y的新的類似物，其與神經(jīng)肽Y2受體亞型相比選擇性地結(jié)合神經(jīng)肽Yl受體亞型。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y( “ΝΡΥ”)是36個(gè)氨基酸的肽神經(jīng)遞質(zhì)，它是肽類的胰腺家族的成員，與胰腺多肽和肽YY具有顯著的序列同源性。人的神經(jīng)肽Y( “hNPY”)具有以下序列=H-Tyr -Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO 1)。NPY是從豬腦中發(fā)現(xiàn)、分離和測序的，并且由于其分離自神經(jīng)組織而且在氨基和羧基末端的氨基酸都是酪氨酸而被命名為“神經(jīng)肽Y”。NPY及其他該肽家族的成員都具有由N-末端聚脯氨酸螺旋和與產(chǎn)生發(fā)夾樣環(huán)的轉(zhuǎn)角相連的兩性α-螺旋構(gòu)成的四級(jí)結(jié)構(gòu)，其有時(shí)稱為“胰多肽折疊”。這些螺旋通過
疏水相互作用保持在一起。酰胺化的C-末端從發(fā)夾環(huán)中伸出。在其發(fā)現(xiàn)之后，NPY被確認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的肽，具有廣泛的分布，包括皮質(zhì)、腦干、海馬、下丘腦、杏仁核和丘腦，以及存在于交感神經(jīng)元的外周神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺嗜鉻細(xì)胞中。NPY看起來符合主要的神經(jīng)遞質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠鋬?chǔ)存在突觸顆粒中，當(dāng)電神經(jīng)刺激時(shí)釋放，在特定受體處發(fā)揮作用。很清楚，NPY是其功能范圍內(nèi)的、可能是腦中的重要信使，此處NPY有效地抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，誘導(dǎo)鈣的細(xì)胞內(nèi)水平上升。中樞注射NPY導(dǎo)致血壓改變，增加進(jìn)食，增加脂肪儲(chǔ)存，升高血糖和胰島素，降低運(yùn)動(dòng)行為，降低體溫，和僵住。NPY表現(xiàn)為與一族密切相關(guān)的受體相互作用。這些受體通常根據(jù)不同的組織和受體與神經(jīng)肽Y的不同片段和密切相關(guān)的PYY的結(jié)合能力劃分為幾種亞型。Yl受體亞型 (“ΝΡΥ-Υ1受體”)是主要的血管NPY受體。Υ2受體亞型(“ΝΡΥ-Υ2受體”)也能夠在血管平滑肌上發(fā)生結(jié)合后作用。TO受體亞型(“NPY-TO受體”)是NPY特異性的，不結(jié)合ΡΥΥ。該受體可能存在于腎上腺組織、髓質(zhì)、心臟和腦干等區(qū)域中。對(duì)于神經(jīng)肽Y和神經(jīng)肽Y受體的綜述可參閱例如 C. Wahlestedt 禾口D. Reis, Annual Review ofPharmacology and Toxicology, 33:309-352(1993)。專利合作條約(“PCT”)公布號(hào)WO 95/00161描述了一系列的NPY拮抗劑和激動(dòng)劑，用于控制生物學(xué)活性，例如肥胖和心血管功能。歐洲專利0759441和美國專利5，576，337報(bào)道了與神經(jīng)肽Y過量有關(guān)的生理學(xué)病癥，包括涉及心臟、血管和腎系統(tǒng)的病癥或疾病，例如血管痙攣、心力衰竭、中風(fēng)、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病和異常的腎功能，例如液體流動(dòng)受損、異常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或腎衰竭；與交感神經(jīng)活動(dòng)增加有關(guān)的病癥，例如在冠狀動(dòng)脈手術(shù)和胃腸道操作和手術(shù)的期間和之后；腦病和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病，例如腦梗塞、 神經(jīng)變性、癲癇、中風(fēng)和與中風(fēng)相關(guān)的病癥、腦血管痙攣和出血、抑郁、焦慮、精神分裂癥和癡呆；與疼痛或傷害感受有關(guān)的病癥；與異常的胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌有關(guān)的病癥，例如不同形式的腸梗阻，尿失禁和克羅恩??；異常的飲水和攝食紊亂，例如厭食癥和代謝性疾病；與性功能障礙和生殖系統(tǒng)紊亂有關(guān)的疾??；與炎癥有關(guān)的疾病或病癥；呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和與哮喘相關(guān)的病癥和支氣管收縮；與異常的激素釋放有關(guān)的疾病，例如促黃體激素、生長激素、胰島素和催乳素。Reubi的PCT公布號(hào)WO 02/43776報(bào)道了結(jié)合NPY-Y1受體的化合物在制備診斷或治療表達(dá)NPY-Yl受體的腫瘤的藥物組合物中的用途，特別是乳腺癌、卵巢癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有許多專利和專利出版物公開了一些NPY類似物及其用途，例如美國專利號(hào) 5，026，685、美國專利號(hào) 5，328，899、美國專利號(hào) 6，511，984、PCT 公布號(hào) WO 02/43776、PCT 公布號(hào)W02007/039318等。盡管有以前這些內(nèi)容，但仍然不斷需要具有改善的效能和/或選擇性和/或體外或體內(nèi)特性的NPY類似物。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了下式⑴(SEQ ID NO 2)的hNPY的肽變體(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A2
2_A23_A24_A25_A26_A27_A28_A29_A30_A31_A32_A33_pro_A35_A36_A37_Rl(I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A2 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A3 是義！·、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A4 是 Lys、Arg, hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A1 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gln、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A13 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；Aw 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A16 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha, lie、Leu、hLeu、Nle、Nva, Tie、Val 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A18 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A19 是 Arg、hArg、Ape、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A20 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)；
A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2)n-N (R4R5))-C(O)；
A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；
A24是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A26是Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)
A28是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A29是Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A30是Leu、Acc、Cha、11 e、hLeu、Nl e、Nva、T1 e、Val 或 HN-CH ((CH2) rrN(R4R5))-C(O)；
A31是Ile、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tle、Val 或 HN-CH((CH2)rrN(R4R5))-C(O)；
A32是Thr、Aib、Ser 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；
A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；
A35是Arg、Aic、Ape、hArg、Dab、Dap、Lys, Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2)
n-N(R4R5))-C(0)； A36 是 Tyr、Aic、(Χ1, X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) η-Ν (R4R5)) -C (0)；
A37 是 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)或被刪除；R1 是 OH、NH2、(C1,)烷氧基或 NH-X6-CH2-X7，其中 X6 是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、(C1,)烷基、(C1-J雜烷基、(C1,)?；?、(C2_30)鏈烯基、(C2—30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) ?；?、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J?；?、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2,)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)?；?；條件是當(dāng)R2是(C1,)酰基、芳基(C1,)?；?、取代的(C2_3Q)?；蛉〈姆蓟?(C1,)酰基時(shí)，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2,)炔基、芳基(C1,) 烷基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2,)鏈烯基、取代的(C2,)炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是H、(C1^40)烷基、(CV4tl)雜烷基、((_)酰基、(C2_4Q)鏈烯基、 (C2_40)塊基、方基(Cl-40)焼基、方基(Cl-40) ?；?、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(CV4tl)?；⑷〈?c2_4(l)鏈烯基、取代的(c2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(C1,)?；?、(C1,)烷基磺?；駽(NH)-NH2,其中當(dāng)R4是(C1,)?；?、芳基(C1,) ?；⑷〈?C1,)?；?、取代的芳基(C1I)?；?、(C1,)烷基磺?；駽 (NH)-NH2時(shí)，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨(dú)立地是1、2、3、4或5 ；乂^鏟^^父‘和^各自獨(dú)立地是出工丄^!·、〗、(C1^10)烷基、取代的(C1,)烷基、 芳基、取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2, NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個(gè)選自下述的氨基酸Aib、Acc和HN-CH ((CH2)「N(R4R5))-C(O)，其中所述 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)不是 Arg、hArg、Lys, Orn, Dab 或
在上面式I范圍內(nèi)的亞組(IA)的化合物是下述那些 A1 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A2 是 I3To ；
A3 是 Ser 或 HN-CH ((CH2) -N (R4R5)) -C (0)；A4 是 Lys 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A5 是 I^ro ；
A6 是 Asp 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A7 是 Asn 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A8 是 I^ro ；
A9 是 Gly 或 HN-CH (CH2)-N(R4Rs))-C(O)
A10是 Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A11是 Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A12是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A13是 ft·。；
A14是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A15是 Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A16是 Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A17是 Met 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A18是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A19是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A20是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A21是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A22是 kr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A23是 Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A24是 Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A25是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A26是 His 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A27是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A28是 Ile 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A29是 Asn 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A30是 Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A31是 lie、Leu 或 HN-CH(CH2)n-N(R4Rs))-
A32是 Thr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A33是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A35是 Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A36是 Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)
A37是 HN-CH((CH2)n--N (R4R5))-C(O)或被刪
R1 是 NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地是H或(C1-J?；?；條件是當(dāng)R2是(C1-J?；鶇?，R3是H ；R4和R5各自獨(dú)立地是H或(CV4ci)酰基；n是4;且X1、X2、X3、X4 和 X5 各自獨(dú)立地是H、CH2NH2 或 NH2。在亞組(IA)中，HN-CH((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)優(yōu)選是 Lys (NE -C (0) - (CH2) 12_CH3)。優(yōu)選的式⑴或亞組GA)的化合物是實(shí)施例1 [Leu31，Pro34，Lys36 (NE -C (0) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 3)實(shí)施例2 [Leu31, Pro34, Lys35 (NE-C (0) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 4)實(shí)施例3 [Lys24 (Ne-C (O)-(CH2)12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5)實(shí)施例4 [Lys23 (Ne-C (O)-(CH2)12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 6)實(shí)施例5 [Lys22 (NE -C (0) - (CH2) 12-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 7)實(shí)施例6 : [Lys21 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 8)實(shí)施例7 :[Lys20 (Ne-C(O)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 9)實(shí)施例8 : [Lys19 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu3I, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 10)實(shí)施例9 : [Lys18 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 11)實(shí)施例10 : [Lys17(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 12)實(shí)施例11 : [Lys16(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 13)實(shí)施例12 : [Lys15(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 14)實(shí)施例13 : [Lysw(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 15)實(shí)施例14 : [Lys12 (NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 16)實(shí)施例15 : [Lys11 (NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 17)實(shí)施例16 : [Lysici(NE-C(0)-(CH2)12-CH3), Leu31, Pro34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ IDNO 18)
實(shí)施例17[Lys9 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 19)
實(shí)施例18[Lys7 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 20)
實(shí)施例19[Lys6 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 21)
實(shí)施例20[Lys4 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 22)
實(shí)施例21[Lys3 (Nt-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 23)
實(shí)施例22 [Lys1(Nε--C(O)-(CH2)12-CH3)Leuu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 24)
實(shí)施例23:[Leu31, Pro34, Lys37 (Nε--C (0-(CH2)I2-CH3)hNPY1--37)-NH2;SEQIDNO 25)
實(shí)施例24:[Leu31, Lys33 (N-c(o)-(CH212-CH3)，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 26)
實(shí)施例25:[Leu31, Lys32 (N-c(o)-(CH212-CH3)，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 27)
實(shí)施例26 [Lys31(NE-C(O)-(CH2)12--CH3),Pro34]hNPY(l-36) -NH2；(SEQ IDNO 28)
實(shí)施例27:[Lys30(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 29)
實(shí)施例28:[Lys29(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 30)
實(shí)施例29:[Lys28(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 31)
實(shí)施例30:[Lys27(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 32)
實(shí)施例31:[Lys26(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQIDNO 33)
實(shí)施例32:[Lys25(N￡-C(O)-(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36)-NH2;SEQID
NO 34)實(shí)施例33 [CH3 (CH2)8(CO) -Tyr1, Nle17, Pro34JhNPY (1-36)-NH2, (SEQ ID NO :37)。發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“氨基酸”是指任何天然或非天然的氨基酸，包括但不限于α -氨基酸、β-氨基酸或Y-氨基酸，并且可以是D-或L-氨基酸，除非另有說明。除了 N-末端的氨基酸以外，在本文中所有氨基酸縮寫(例如Ala)具有結(jié)構(gòu)-NH-C(R)(R' )-C0-，其中R和R'各自獨(dú)立地是氫或氨基酸側(cè)鏈(例如對(duì)于Ala，R = =H)或R和R'可以連接形成環(huán)系統(tǒng)。對(duì)于N-末端氨基酸，縮寫代表結(jié)構(gòu)(R2R3)-N-C(R) (R' )-C0-，其中 R2 和 R3 如式(I)中所定義。本發(fā)明的肽也通過另一種方式表示，例如[Pro34]hNPY(l-36)-NH2(SEQ ID NO: 1)，具有從括號(hào)內(nèi)顯示的天然序列替換的氨基酸，例如在hNPY中用Pro替換Gin。在 hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 1)中的指示“NH2”表示該肽的C-末端是酰胺化的，而 hNPY(1-36)-OH(SEQ ID NO 36)表示游離酸形式。下面提供了本申請(qǐng)為了方便引用而使用的一些縮寫的列表，但是，此處未定義的本申請(qǐng)所用的任何縮寫并不以與其公認(rèn)含義相反的方式使用。
0142]Abuα-氨基丁酸0143]Accι-氨基-ι-環(huán)(C3_9)烷基羧酸，其中0144]A3c表示1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸；0145]A4c表示1-氨基-1-環(huán)丁烷羧酸；0146]A5c表示1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸；和0147]A6c表示1-氨基-1-環(huán)己烷羧酸0148]Adc10-氨基癸酸0149]Ado12-氨基十二酸I0150]Ahp7-氨基庚酸0151]Ahx6-氨基己酸0152]Aibα-氨基異丁醒ι0153]Aic2-氨基茚滿-2-甲酸0154]Ala或A丙氨酸0155]Anc9-氨基壬酸0156]Aoc8-氨基辛酸0157]Apc4-氨基-4-羧基哌啶，由以下結(jié)構(gòu)表示0158]
/ HN

其中，平行線“=，，表示該部分與其他部分或序列的連接點(diǎn)。Apn 5-氨基戊酸Arg或R精氨酸hArg 高精氨酸Asn或N天冬酰胺Asp或D 天冬氨酸Aun 11-氨基i^一酸Cha β-環(huán)己基丙氨酸Cys或C半胱氨酸Dab 2，4-二氨基丁酸0169]Dap 2，3_ 二氨基丙酸
0170]Dhp 3，4-脫氫脯氨酸
0171]Dmt 5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸
0172]Gaba 4_ 氨基丁酸
0173]Gln或Q谷氨酰胺
0174]Glu或E谷氨酸
0175]Gly或G甘氨酸
0176]His或H組氨酸
0177]3Hyp 反式_3_羥基_L_脯氨酸，8卩QS，3S) _3_羥基吡咯烷_2_甲酸
0178]順式_3Hyp順式-3-羥基-L-脯氨酸，S卩(2S，3R) _3_羥基吡咯烷_2_甲酸
0179]4Hyp 4_羥基脯氨酸，S卩(2S，4R) _4_羥基吡咯烷_2_甲酸
0180]順式-4Hyp順式_4_羥基-L-脯氨酸，即QS，4S) ~4~羥基吡咯烷_2_甲酸
0181]Ile或I異亮氨酸
0182]Inc 二氫吲哚-2-甲酸
0183]Inp 六氫異煙酸
0184]Ktp 4-氧代脯氨酸
0185]Leu或L亮氨酸
0186]hLeu 高亮氨酸
0187]Lys或K賴氨酸
0188]Met或M甲硫氨酸
0189]Nip 六氫煙酸
0190]Nle 正亮氨酸
0191]Ne 表示括號(hào)內(nèi)的該實(shí)體與Lys側(cè)鏈的ε-氮相偶聯(lián)。
0192]Nva 纈氨酸
0193]Oic 八氫吲哚-2-甲酸
0194]Orn 鳥氨酸
0195]2-Pal β - (2-吡啶基)丙氨酸
0196]3-Pal β - (3_吡啶基)丙氨酸
0197]4-Pal β - (4-吡啶基)丙氨酸
0198]Phe或F 苯丙氨酸
0199]hPhe 高苯丙氨酸
0200]4NH2CH2Phe 4_氨基甲基-苯丙氨酸
0201]4NH2Phe 4_氨基-苯丙氨酸
0202]Pro或P 脯氨酸
0203]hPro 高脯氨酸
0204]Sar 肌氨酸或N-甲基甘氨酸
0205]Ser或S 絲氨酸
0206]Thr或T 蘇氨酸
0207]Tic 1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸
Tle 叔亮氨酸Val或V 纈氨酸“烷基”是指含有一個(gè)或多個(gè)碳原子的烴基團(tuán)，其中多個(gè)碳原子(如果存在的話) 通過單鍵相連，其實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基和丁基。烷基烴基團(tuán)可以是直鏈的或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，其實(shí)例包括但不限于異丙基和叔丁基。“取代的烷基”是指其中烴基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基替換的烷基鹵素(即，氟、氯、溴和碘)、0!1、^5!1、冊(cè)2、冊(cè)013、而2、被1-6個(gè)鹵素取代的(C1^2)燒基、CF3、OCH3、OCF3,和(CH2)0^4-COOHo在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3或4個(gè)取代基。(CH2)ch4-COOH的存在導(dǎo)致產(chǎn)生烷基酸。含有(CH2)ch4-COOH的烷基酸的實(shí)例包括但不限于2-降莰烷乙酸、叔丁酸和3-環(huán)戊基丙酸。“雜烷基”是指其中烴基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)選自下述的原子或基團(tuán)替換的烷基氨基、酰氨基、0、S、N和羰基。在不同的實(shí)施方案中，存在1或2個(gè)雜原子?！叭〈碾s烷基”是指其中烴基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基替換的雜烷基鹵素(即，氟、氯、溴和碘)、0!1、^3!1、冊(cè)2、冊(cè)013、而2、被1-6個(gè)鹵素取代的(C1^2)燒基、CF3、OCH3、OCF3和(CH2)0^4-COOHo在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3或4 個(gè)取代基?！版溝┗笔侵赣蓛蓚€(gè)或多個(gè)碳構(gòu)成的烴基團(tuán)，其中存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，其實(shí)例包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基和丙烯基。鏈烯基烴基團(tuán)可以是直鏈的或含有一個(gè)或多個(gè)支鏈或環(huán)狀基團(tuán)，其實(shí)例包括但不限于正丁烯基與叔丁烯基和正戊烯基與環(huán)戊烯基?！叭〈逆溝┗笔侵钙渲幸粋€(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基替換的鏈烯基鹵素(即，氟、氯、溴和碘)、OH、CN、SH、NH2, NHCH3> NO2、被1-6個(gè)鹵素取代的(C1^2) 烷基、CF3、OCH3、OCF3和(CH2)ch4-COOH15在不同的實(shí)施方案中，存在1、2、3或4個(gè)取代基?！胺蓟笔侵负兄辽僖粋€(gè)具有共軛的π -電子系統(tǒng)(含有最多兩個(gè)共軛或稠合的環(huán)系統(tǒng))的環(huán)的任選取代的芳香基團(tuán)。芳基包括但不限于碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳基基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基是5-或6元環(huán)。雜環(huán)芳基優(yōu)選的原子包括但不限于一個(gè)或多個(gè)硫、氧和氮。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、吲哚、喹啉、2-咪唑和9-蒽。芳基的取代基選自(Ch)烷基、(CH)烷氧基、鹵素(即，氟、氯、溴和碘)、OH、CN、SH、NH2、NO2,被 1-5個(gè)鹵素取代的(CV2)烷基、CF3、OCF3和(CH2)ch4-COOIL在不同的實(shí)施方案中，芳基包含 0、1、2、3或4個(gè)取代基?！巴榛蓟笔侵高B接有如上所定義的“芳基”的“烷基”。術(shù)語“環(huán)烷基”意圖包括具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的指定碳數(shù)的單-環(huán)烷基基團(tuán)或聯(lián)-環(huán)烷基基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)”包括具有一個(gè)或多個(gè)雜原子例如氧、氮和硫的單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)。環(huán)系統(tǒng)可以是芳香性的，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氫吲哚、吲唑、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。環(huán)系統(tǒng)也可以是非芳香性的，例如但不限于吡咯烷、哌啶、嗎啉等。合成
本發(fā)明的化合物能夠并且是使用本文實(shí)施例所公開的技術(shù)以及本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行制備。例如NPY類似物的多肽區(qū)域可以通過化學(xué)或生物化學(xué)方法合成和/或修飾。 參見例如乂一界已汁，J. M.等人，Solid Ph ase Synth esis, Pierce Chemical Co.，第二版 (1984)；禾口參見例如Sambrook等人，MolecularCloning，ALaboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor LaboratoryPress (1989)對(duì)于生物化學(xué)合成的技術(shù)例子，包括將核酸引入細(xì)胞并表達(dá)核酸。表1給出了本文舉例說明的化合物的物理數(shù)據(jù)。表 1
實(shí)施例編號(hào)分子量(預(yù)期)分子量(ESI-MS)% 純度(HPLC)14416. 14415.9> 9924423. 14423. 4> 9934466. 14466.1> 9844508.24508. 2> 9854492.24491.9> 9964416.14416.4> 9974416.14416.5> 9984423. 14423. 2> 9794508.24508. 4> 99104448. 04448.2> 99114464.24463. 7> 99124450.14450. 5> 99134508.24508. 3> 99144508.24508. 4> 99154464.24464. 9> 99164450.14450. 3> 99174522.24522.2> 99
權(quán)利要求
1.式⑴(SEQ ID NO 2)的化合物，或其可藥用鹽(R2R3)-Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23 -A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-Pro-A35-A36-A37-R1 (I)其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))-C (0)；A2 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A3 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A4 是 Lys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A5 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A8 是 Pro、3Hyp、順式 _3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A10 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A13 是 ftO、3Hyp、順式-3Hyp、4Hyp 或順式 _4Hyp ；A14 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A"5 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha, lie、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH ((CH2)-N(R4Rs))-C(O)；A18是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A19是Arg、hArg、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5))--C(O)；A20是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A21是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A22是Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)；A23是Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5))-C (0)；A24是Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A25是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0) A26是Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A27是Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A28是lie、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A29是Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A30是Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A31是IIe、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2)n-N(R4Rs))-C(O)A32是Thr、Aib、Ser 或 HN-CH((CH2)n_N(R4R5)) -C (0)；A33是Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A35 是 Arg, Aic, Ape、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn, NH2Phe, NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2) n-N (R4R5))-C(O)；A^i 是 Tyr、Aic、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)； A37 是 HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)或被刪除；R1是0H、NH2、(C1,)烷氧基或NH-X6-CH2-X7,其中X6是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；R2和R3各自獨(dú)立地選自H、(C1,)烷基、(C1-J雜烷基、(C1^30)?；?、(C2_30)鏈烯基、 (C2-30)塊基、方基(C1-30)焼基、方基(C1-30) 酰基、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、 取代的(c2-3。)?；?、取代的(c2-3。)鏈烯基、取代的(c2-3。)炔基、取代的芳基(C1,)烷基和取代的芳基(C1,)?；粭l件是當(dāng)R2是(C1,)?；⒎蓟?C1,)?；⑷〈?C2_J酰基或取代的芳基(C1,) ?；鶗r(shí)，R3是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C2_30)鏈烯基、(C2_30)炔基、芳基(C1,)烷基、 取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_J鏈烯基、取代的(C2_J炔基或取代的芳基(C1,)烷基；R4和R5各自獨(dú)立地是H、(C1,)烷基、(C1,)雜烷基、(C1,)?；?、(C2_4Q)鏈烯基、(C2_4Q) 炔基、芳基(U烷基、芳基(Ch0)?；?、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C1,)?；?、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基、取代的芳基(C1,)烷基、取代的芳基(U?；?C1,)烷基磺?；駽(NH)-NH2,其中當(dāng)R4是(C1,)?；⒎蓟?C1^40)?；?、取代的(U酰基、取代的芳基(CV40)酰基、(C1^40)烷基磺酰基或C(NH)-NH2時(shí)，則R5 是H或(C1-C40)烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2-40)炔基、芳基(Ch0)烷基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基 (Ch0)燒基；η各自獨(dú)立地是1、2、3、4或5 ；Χ\Χ2、Χ3、Χ4和X5各自獨(dú)立地是H、F、CLBinUU烷基、取代的(C1,)烷基、芳基、 取代的芳基、OH、CH2NH2, NH2, NO2或CN ；且條件是該化合物包含至少一個(gè)選自下述的氨基酸Aib、Acc和HN-OK(CH2) n-N(R4R5))-C(O)，其中所述 HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O)不是 Arg、hArg、Lys、Orn, Dab 或 Dap。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中 A1 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A2 是 I3To ；A3 是 Ser 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A4 是 Lys 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A5 是 I^ro ；A6 是 Asp 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A7 是 Asn 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A8 是 I^ro ；A9 是 Gly 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)； A10 是 Glu 或 HN-CH ((CH2) n_N (R4R5)) -C (0)；A11是Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A12是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A13是Pro ；A14是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A15是Glu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-c(o)；A16是Asp 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A17是Met 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A18是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A19是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A20是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A21是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A22是Ser 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A23是Ala 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A24是Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A25是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A26是His 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A27是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A28是Ile 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A29是Ash 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A30是Leu 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A31是lie、Leu 或 HN-CH(CH2)n-NR4R5))-C(O)；A32是Thr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A33是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A35是Arg 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A36是Tyr 或 HN-CH(CH2n-N(R4R5)-C(O)；A37是HN-CH ((CH2)n--N (R4R5))-C (0或被刪除；R1是朋2 ；R2和R3各自獨(dú)立地是H或(CH0?；粭l件是當(dāng)R2是(Cu3)酰基時(shí)，R3是H;R4和R5各自獨(dú)立地是H或(Ch0酰基；η是4 ；且Χ1、Χ2、X3、X4 和 X5 各自獨(dú)立地是H、CH2NH2 或 NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中HN-CH ((CH2) n-N (R4R5)) -C (0)是 Lys (Nε -C (0) - (CH2) 12_CH3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是[Leu31, Pro34, Lys36(Νε-C(O)-(CH2)12-CH3) JhNPY (1--36)-NH2；(SEQIDNO3)[Leu31, Pro34, Lys35(Νε-C(O)-(CH2)12-CH3) JhNPY (1--36)-NH2；(SEQIDNO4)[Lys24 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3)，Leu31,Pro34]hNPY(l--36)-NH2；(SEQIDNO5)[Lys23 (NE-C (0)-(CH2)12-CH3)，Leu31,Pro34]hNPY(l--36)-NH2；(SEQIDNO6)
5.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
7.在需要其的個(gè)體中引起神經(jīng)肽Y受體的激動(dòng)劑效應(yīng)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物。
8.在需要其的個(gè)體中引起神經(jīng)肽Y受體的拮抗劑效應(yīng)的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中所述神經(jīng)肽Y受體是NPY-Yl受體。
10.治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括向需要其的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)肽Y受體是NPY-Yl受體。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥涉及心臟、血管和腎系統(tǒng)，例如血管痙攣、心力衰竭、中風(fēng)、心臟肥大、血壓上升、絞痛、心肌梗塞、心臟性猝死、心律失常、外周血管病、液體流動(dòng)受損、異常的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和腎衰竭。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與交感神經(jīng)活動(dòng)增加有關(guān)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，例如腦梗塞、神經(jīng)變性、癲癇、中風(fēng)、腦血管痙攣、腦血管出血、抑郁、焦慮、精神分裂癥和癡呆。
15.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與疼痛或傷害感受有關(guān)。
16.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與異常的胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌有關(guān)，例如不同形式的腸梗阻、尿失禁和克羅恩病。
17.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥涉及異常的飲水和攝食紊亂， 例如厭食癥和代謝性疾病。
18.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與性功能障礙和生殖系統(tǒng)紊亂有關(guān)。
19.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與炎癥有關(guān)。
20.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥是呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘和支氣管收縮。
21.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥與異常的激素釋放有關(guān)，例如促黃體激素、生長激素、胰島素和催乳素。
22.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病或病癥是表達(dá)NPY-Yl受體的腫瘤。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述腫瘤是乳腺癌、卵巢癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
24.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述由NPY-Yl受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥是高血壓。
25.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述疾病或病癥是肥胖癥、多語癥或食欲亢進(jìn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)肽Y的新的類似物、包含其的藥物組合物、包含其的藥物制劑，以及治療由神經(jīng)肽Y受體結(jié)合所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及具有在34位的脯氨酸替換和本文所定義的其他替換的神經(jīng)肽Y的新的類似物，其與神經(jīng)肽Y2受體亞型相比選擇性地結(jié)合神經(jīng)肽Y1受體亞型。
文檔編號(hào)A61K38/16GK102325544SQ201080008611
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者董正新 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司