專利名稱：具有神經(jīng)肽y受體結(jié)合化合物的細(xì)胞毒性綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的特征在于包含結(jié)合靶向部分的細(xì)胞毒性部分的靶向細(xì)胞毒性化合物。更具體而言，本發(fā)明提供神經(jīng)肽Y-細(xì)胞毒性綴合物、包含它們的組合物和涉及它們?cè)谥委熍c異?；虿黄谕募?xì)胞增殖、遷移和/或生理活性有關(guān)的疾病或病癥狀態(tài)中的應(yīng)用的方法。
背景技術(shù)：
大部分細(xì)胞毒性藥物由于其對(duì)需要治療效果的組織或細(xì)胞缺少選擇性活性而呈現(xiàn)不期望的毒性副作用。已經(jīng)進(jìn)行多種努力以獲得細(xì)胞毒性物質(zhì)向靶標(biāo)細(xì)胞類型的選擇性遞送。使用生物受體配體作為藥物的載體，將藥物靶向遞送至目標(biāo)細(xì)胞，能夠減少毒性副作用和大大改善藥物遞送效率。例如，專利合作條約(“PCT”)公開號(hào)WO 97/19卯4公開了蒽環(huán)類抗生素細(xì)胞毒性劑例如多柔比星與肽激素例如LHRH、鈴蟾肽或生長(zhǎng)抑素的綴合物。該細(xì)胞毒性劑是經(jīng)由接頭與該肽共價(jià)連接，所述接頭具有如下結(jié)構(gòu)-C (0) - (CH2) n-C (0)-，其中 η = 0-7。相似地，歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P 1，118，336公開了生長(zhǎng)抑素類似物與細(xì)胞毒性藥物通過間隔基連接的綴合物，所述生長(zhǎng)抑素類似物例如，奧曲肽、蘭瑞肽和伐普肽， 所述細(xì)胞毒性藥物例如紫杉醇、阿霉素或喜樹堿，其中所述間隔基還表明具有如下結(jié)構(gòu)-C (O)-(CH2)n-C(O)-,其中 η = 0-7。美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2002/0115596公開了細(xì)胞毒性劑與寡肽的綴合物，其中表明該肽的氨基酸序列優(yōu)先被游離前列腺特異性抗原切割。據(jù)說這類綴合物對(duì)于前列腺癌和良性前列腺增生癥的治療是有用的。美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0064984公開了具有可切割的連接臂的CC-1065和多卡米星的細(xì)胞毒性類似物與靶向劑例如抗體或肽的綴合物。已表明，當(dāng)接頭被切割時(shí)釋放該細(xì)胞毒性類似物。PCT公開號(hào)W002/34237公開了直接共價(jià)連接于多肽的活性劑的綴合物。據(jù)說，該多肽，例如在胃中，通過構(gòu)象保護(hù)來穩(wěn)定該活性劑。然而，仍然顯著需要對(duì)于在靶向特異性、全身毒性和藥代動(dòng)力學(xué)方面具有改良特性的靶向細(xì)胞毒性藥物。關(guān)注靶向細(xì)胞毒性化合物的應(yīng)用有助于治療大量癌性疾病或病癥。例如，關(guān)注治療超表達(dá)神經(jīng)肽Υ(“ΝΡΥ”)受體的被天然人神經(jīng)肽Y(“hNPY”)所靶向和治療的腫瘤或癌， 所述天然人神經(jīng)肽 Y ( “hNPY，，)即 H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Al a-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-IIe-Asn-Leu-IIe -Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQ ID NO 1)或其片段或類似物，其與細(xì)胞毒性部分復(fù)合。NPY的效應(yīng)可以由幾種受體亞型介導(dǎo)，即Y1-Y6，其中Y1、Y2、W*TO已經(jīng)被廣泛表征。就NPY和NPY綜述而言，例如，參見C. Wahlestedt和D.Reis，Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 33 :309-352 (1993)?；贜PY-Yl受體在乳腺腫瘤和轉(zhuǎn)移樣品中的高密度和高發(fā)生率，正如PCT公開號(hào)TO 02/43776中所討論的，乳腺癌代表NPY-相關(guān)藥物的重要靶標(biāo)。正如PCT公開號(hào)WO02/43776中所討論的，還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Yl受體唯一地在腫瘤組織上與Y2受體組合或單獨(dú)被表達(dá)，而健康組織僅表達(dá)Y2受體。PCT公開號(hào)WO 02/43776中所公開的Yl受體結(jié)合化合物選自如下化合物“ [Leu31, Pro34]-NPY (SEQ ID NO :81)、[Leu31，Pro34]-PYY (SEQID NO :82)、 Pro34-NPY (SEQ ID NO :83)、Pro34-pYY (SEQ IDNO :84)、NPY (SEQ ID NO :1)、PYY (SEQ ID NO 80), DesAsh29 [Trp28'32, Nva34]-NPY (27-36) (Balasubramaniam, Peptidesl8 (3)、 445-457(1997) (SEQ ID NO :85)), [Pro30, Tyr32, Leu34] -NPY (28-36) (Leban 等人，J. Med. Chem. 38，1150-1157(1995) (SEQ ID NO :86)), 二聚體 Bis (31/31，){[Cys31，Trp32， Nva34]-NPY (31-36)} (Balasubramaniam,上文，(SEQ IDNO :87))、SR120819A (Serradeil 等人，F(xiàn)EBS lett. 225,209-214(1987))、BIBP3236 (Rudolf 等人，Eur. J. Pharmacol. 271, R11-R13 (1994))、Daniels 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92，9067-9071 (1995)中所述的三種化合物下式的383U9權(quán)利要求
1.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 X-B1-B2-B3-B4-Z 其中X是細(xì)胞毒性劑或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑； B1是rv (氨基酸)；B2、B3 和 B4 每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是(Doc)m、(Aepa)n 或-C (0) -W1-W2-W3-W4-W5-C (0)-或缺失；且Z是結(jié)合一種或多種NPY受體亞型的部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z是根據(jù)下式的hNPY的類似物Ai-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-Ai0-Aii-Ai2-Ai3-Ai4-Ai5-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25 -A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-R1 (SEQ ID NO 2) 其中A1 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH山-N (R2R3))-C (0)；A2 M. Pro、3Hyp、cis-3Hyp>4Hyp cis-4Hyp ；A3 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A4 是 Lys、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A5 是 Pr。、3Hyp、cis_3Hyp、4Hyp 或 cis_4Hyp ；A6 是 Asp、Aib、Asn、Gln、Glu 或 HN-CH((CH2)「N(R2R3)) -C (0)；A7 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A8 M. Pro、3Hyp、cis-3Hyp>4Hyp cis-4Hyp ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A10 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2)「N(R2R3)) -C (0)；A11 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2)rN(R2R3))-C(O)；A12 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2) rN(R2R3))-C (0)；A13 是 Pro、3Hyp、cis_3Hyp、4Hyp 或 cis_4Hyp ；A14 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2) rN(R2R3))-C (0)；A15 是 Glu、Aib、Asn、Asp、Gln 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A16 是 Asp、Aib、Asn、Gin、Glu 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A17 是 Met、Acc、Aib、Cha> lie、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3))-C(O)；Aw 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2) rN(R2R3))-C (0)； A19 是 Arg、hArg、Ape、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)； A20 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A21 是 Tyr、(Χ1, X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH((CH2)rN(R2R3))-C(O)； A22 是 Ser、Abu、Aib、Ala、Thr 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)； Am 是 Ala、Abu、Aib、Nva、Val 或 HN—CH((CH2) ΓΝ(R2R3))-C (0)； A24 是 Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN_CH( (CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A25 是 Arg, hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A26 是 Hi s、2Pal、3Pal、4Pal 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A27 是 Tyr、(X1，X2，X3，X4，X5) Phe 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A^"是 lie、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) C (0)；A29 是 Asn、Aib、Gln 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A30 是 Leu、Acc、Cha、lie、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN_CH( (CH2) q-N(R2R3)) -C (0)； A31 是 lie、Acc、Cha、Leu、hLeu、Nle、Nva、Tie、Val 或 HN-CH((CH2) rN(R2R3))-C (0)； A32 是 Thr、Aib、Ser 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A33 是 Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A34 是 Gin、Asn、Dhp、3Hyp、cis_3Hyp、4Hyp、cis_4Hyp、Inp、 Ktp、Nip、Oic、Pro、hPrO、Tic 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)；A35 是 Arg、Aic、Ape、hArg、Dab、Dap、Lys, 0rn、4NH2Phe、4NH2CH2Phe 或 HN-CH((CH2) q-N (R2R3))-C(O)；A^i 是 Tyr、Aic、(X1, X2, X3, X4, X5) Phe, HN-CH((CH2) q-N(R2R3))-C (0)或缺失； A37 是 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)或缺失；R1是0H、NH2、(C1,)烷氧基或NH-X6-CH2-X7,其中X6是(C1,)烷基或(C2_4(1)鏈烯基，且其中 X7 是 H、OH、CO2H 或 C (0) -NH2 ；W1和W5每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是CR4R5 ；R4和R5每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H、F、Br、Cl、I、(C1,)烷基、(C2_3Q)鏈烯基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C2_30)鏈烯基、SR6、S (O)R7或S (O)2R8;或R4和R5 —起形成(C3_30)環(huán)烷基、(C3_30)雜環(huán)或(C5,)芳基環(huán)；R6、R7和R8每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是(C1,)烷基、(C2_3Q)鏈烯基、取代的(C1,)烷基或取代的(C2-30)鏈烯基；W2、W3和W4每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是CR9R1Q、0、S、(CH2) t或不存在； R9和Rki每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H、F、Br、Cl、I、(C1,)烷基、(C2_3Q)鏈烯基、取代的 (C1,)烷基、取代的(C2_3Q)鏈烯基、SR6、S (0) R7或S (0) 2R8 ；或R9和Riq —起形成環(huán)系； m每次出現(xiàn)獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 ； η每次出現(xiàn)獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 ； q每次出現(xiàn)獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5 ； t每次出現(xiàn)獨(dú)立地是0、1、2或3 ；廣廣廣義和^每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是??！工丄丨』!·、〗、(C1,)烷基、取代的(C1,)烷基、芳基、取代的芳基、OH、OMe, NH2, NO2或CN ；且R2和R3每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H、(CV40)烷基、(U雜烷基、(C1,)?；?、(C2_40)鏈烯基、(C2_4(1)炔基、芳基(C1I)烷基、芳基(C1,)?；?、取代的(C1,)烷基、取代的(C1,)雜烷基、取代的(C1,)?；⑷〈?C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基、取代的芳基(U烷基、取代的芳基(C1,)?；?C1,)烷基磺?；駽 (NH)-NH2,其中當(dāng)R2是(C1,)?；⒎蓟?(CV4tl)?；⑷〈?U?；⑷〈姆蓟達(dá)4(1)?；⑶達(dá)4(1)烷基磺?；駽(NH)-NH2 時(shí)，R3是H或(U烷基、(U雜烷基、(C2_40)鏈烯基、(C2_40)炔基、芳基(U烷基、取代的(CV4tl)烷基、取代的(Cmci)雜烷基、取代的(C2_4(l)鏈烯基、取代的(C2_4(l)炔基或取代的芳基(Ch0)燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 X是細(xì)胞毒性劑；B1 是 rvAsp、rvD-Asp、rvCha、rvD-Cha 或 rvGly ； B2 是 Sue ；B3和B4每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是(Doc)m、(Α印a)n或缺失； A1 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A2 是 I^ro ；A3 是 Ser、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A4 是 Lys 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A5 是 I^ro ；A6 是 Asp、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A7 是 Asn、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A8 是 I^o ；A9 是 Gly、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A10 是 Glu、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A11 是 Asp、ib 或 HN-CH((CH2) q-N(R2R3)) -C (0)； A12 是 Ala、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A13 是 I^o ；A14 是 Ala、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A15 是 Glu、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A"5 是 Asp、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A17 是 Met、A6c、Aib、Nle 或 HN-CH((CH2)rN(R2R3))-C(O)；A18 是 Ala、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A19 是 Arg 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A20 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) _C (0)；A21 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) _C (0)；A22 是 Ser、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A23 是 Ala、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A24 是 Leu、A6c 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A25 是 Arg 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A26 是 Hi s 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A27 是 Tyr 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) _C (0)；A^ 是 11 e、A6c 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A29 是 Asn、Aib 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A30 是 Leu、A6c 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)；A31 是 IIe、A6c、Leu 或 HN-CH ((CH2)rN (R2R3))-C(O)；A32 是 Thr、Aib 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A33 是 Arg 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)；A34 是 Tic、Dhp、4Hyp、工np、Nip、Pro、hPro 或 HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)； A35 是 Arg、Aic、Apc、Lys、4NH2Phe、4NH2CH2Phe 或 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)； A36 是 Tyr、Aic、HN-CH ((CH2)「N (R2R3)) -C (0)或缺失； A37 是 HN-CH ((CH2) q-N (R2R3)) -C (0)或缺失； R1是朋2 ；R2和R3每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H或(C1,)?；?條件是當(dāng)R2是(C1,)?；鶗r(shí)，R3是H ； R4和R5每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H或(CV4tl)酰基； q是4;且Χ1、Χ2、X3、X4和X5每次出現(xiàn)各自獨(dú)立地是H、CH2NH2或NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是蒽環(huán)霉素。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是喜樹堿或喜樹堿衍生物，其中所述喜樹堿衍生物是
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是紫杉醇或紫杉醇衍生物，其中所述紫杉醇衍生物是
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是多柔比星或多柔比星衍生物，其中所述多柔比星衍生物是
8.根據(jù)權(quán)利要求4-7的任意項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中=A1是Tyr ； A3 是 kr A4 是 Lys A6 是 Asp A7 是 Asn A9 是 GlyAltl 是 Glu A11 是 Asp A12 是 Ala A14 是 Ala A15 是 Glu A16 是 Asp A17 是 Aib 或 Nle ； An^Ala A19 是 Arg A2tl 是 Tyr A21 是 Tyr A22 是 kr Am 是 Ala A24 是 Leu Am 是 Arg A26 是 His A27 是 Tyr A28 是 Ile A29 是 Asn A30 是 Leu A31 是 Ile 或 A6c ； A32 是 Thr ； A33 是 Arg ； A34 是 4Hyp 或 Pro ； A35 是 Arg 或 Aic ； A^i是Tyr、Aic或缺失；和 A37缺失。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X是喜樹堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述化合物是 喜樹堿-rvGly-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 88) 喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :89) 喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ； 喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17，A6c31，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17, A6c31, 4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ； 喜樹堿-rvGly-Suc-Tyr1，Nle17，A6c31，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :92) 喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ； 喜樹堿-rvCha-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :93) 喜樹堿-rvD-Cha-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ；[喜樹堿-rvGly-Suc-Tyr1，Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :94) [喜樹堿-rvGly-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :95) [喜樹堿-rvGly-Suc-(Doc)3-A印a-Tyr1，Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :96) [喜樹堿-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :97) [喜樹堿-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-Tyr1, Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； [喜樹堿-rvGly-Suc-A印a-(Doc)3-Tyr1, Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ IDNO :98) [喜樹堿-rvAsp-Snc-(Doc)3-A印a-Tyr1，Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :99) [喜樹堿-rvD-Asp-Suc-(Doc)3-A印a-Tyr1，Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； [喜樹堿-rvAsp-Suc-A印a-(Doc) S-TyrSNle17JHyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :100) [喜樹堿-rvD-Asp-Suc-A印a-(Doc)3-Tyr1, Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 ； [喜樹堿-r vGly-Suc-Tyr1, Aib17,4Hyp34, Aic36]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :101) [喜樹堿-rvGly-Suc-Tyr1，Aib17,4Hyp34, Aic35]hNPY (1-35)-NH2 ； (SEQ ID NO :102) [喜樹堿-ITGly-Suc-(Doc)3-Tyr1,Aib17，4Hyp34，Aic36]hNPY(l-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :103)或 [喜樹堿-rvGly-Suc-A印a-(Doc) S-Tyi^Aib17JHyp34, Aic36]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :104)。
11.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17,4Hyp34]hNPY(1-36) -NH2 (SEQ ID NO 89)和[喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36) -NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17,A6c31，4Hyp34] hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 90)和[喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17，A6c31，4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-Tyr1，Nle17,Pro34]hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 92)和[喜樹堿-rvD-Asp-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.混合物，其包含[喜樹堿-rvCha-Suc-Tyr1，Nle17,Pro34]hNPY (1-36) -NH2 (SEQ ID NO 93)和[喜樹堿-rvD-Cha-Suc-Tyr1，Nle17, Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-(Doc)3-Tyr1,Nle17，4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 (SEQ ID NO :97)禾口 [喜樹堿-rvD—Asp-Suc—(Doc)「Tyr1，Nle17，4Hyp34] hNPY(1-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-(Doc)3-A印a-Tyr1，Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 (SEQ ID NO :99)禾口 [喜樹堿-rvD—Asp-Suc—(Doc) 3_A印a—Tyr1，Nle17， 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
17.混合物，其包含[喜樹堿-rvAsp-Suc-A印a-(Doc)3-Tyr1,Nle17,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2 (SEQ ID NO :100)禾口 [喜樹堿-rvD-Asp-Suc-A印a-(Doc)「Tyr1，Nle17, 4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ；或其藥學(xué)可接受的鹽。
18.權(quán)利要求11-17的任意項(xiàng)的混合物，其包含約2 98、約5 95、約10 90、約 15 85、約 20 80、約 25 75、約 30 70、約；35 65、約 40 60、約 45 50、約 50 50、 約 55 45、約 60 40、約 65 25、約 70 30、約 75 25、約 80 20、約 85 15、約87 13、約88 12、約90 10、約95 5、約97 3或約98 2重量/重量比的所述化合物對(duì)；或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z相當(dāng)于 [Aib1。，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 3) [Aib17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 4) [Aib11'17,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5) [4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 6)[Aib22,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO7)[A6c31,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO8)[A6c30,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:9)[A6c28,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:10)[Aib3,4Hyp34] hNPY (1-36)--NH2;(SEQIDNO11)[A6c24,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:12)[Aib6,4Hyp34] hNPY (1-36)--NH2;(SEQIDNO13)[Aib18,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:14)[Aib29,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:15)[Aib32,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:16)[Aib23,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:17)[A6c17,4Hyp34]hNPY(l-36)-NH2(SEQIDNO:18)[Aib11,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:19)[Aib12,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:20)[Aib14,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:21)[Aib15,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:22)[Aib16,4Hyp34] hNPY (1-36)-NH2(SEQIDNO:23)[Aib7，4Hyp34]hNPY(l-36)--NH2;(SEQIDNO24)[Aib9,4Hyp34]hNPY(l-36)--NH2;(SEQIDNO25)[Aib10'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 26) [Aib15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 27) [Aib11'15, Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 28) [Aib10'15, Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 29) [Aib11'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 30) [Aib12'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 31) [Aib10'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 32) [Aib11'16,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 33) [Aib10'16,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 34) [Aib17,4Hyp34, Apc35JhNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 36) [Aib17,4Hyp34, Aic36JhNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 37) [Aib17，4Hyp34，4NH2Phe35]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :38) [Aib17,4Hyp34,4NH2CH2Phe35]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :39)CH3 (CH2)8(CO)--Tyr1, Nle17, Pro34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ IDNO L05)Leu31, Pro34, Lys36(NE-c(o)-(CH2)12-CH3) JhNPY (1-36)-NH2；(SEQ IDNO:42)Leu31, Prro34, Lys35 (Nε -C (O) - (CH2) 12-CH3) ] hNPY (1-36) -NE；(SEQIDNO 43)Lys24 (NE-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:44)Lys23 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:45)Lys22 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:46)Lys21 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:47)Lys20 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:48)Lys19 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:49)Lys18 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:50)Lys17 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:51)Lys16 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:52)Lys15 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:53)Lys14 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:54)Lys12 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:55)Lys11 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:56)Lys10 (Ne-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:57)Lys9 (Ne-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO58)Lys7 (Ne-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO59)Lys6 (Νε-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO60)Lys4(Nε-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO61)Lys3(Nε-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO62)Lys1(Nε-C(O)-"(CH2)12-CH3,Leu3，Pro34] hNPY (-36)--NH2;(SEQIDNO63)Leu31, Pro34, Lys37 (Nε-C (0-(CH2)12-CH3) JhNPY1-37)-NH2；(SEQIDNO:64)Leu31, Lys33 (Νε-c(o)-"(CH212-CH3)，Pro34JhNPY1-36)-NH2；(SEQIDNO:65)Leu31, Lys32 (Νε-c(o)-"(CH212-CH3)，Pro34JhNPY1-36)-NH2；(SEQIDNO:66)Lys31 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH，Pro34] hNPY (1-36)-NH2 ；(SEQID NC:67)Lys30 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:68)Lys29 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:69)Lys28 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:70)Lys27 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:71)Lys26 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:72)Lys25 (Nε-C(O)-(CH2)2-CH,Leu3S Pro34JhNPY1-36)-NH2(SEQIDNO:73)[Nip34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 74) [Inp34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 75) [Dhp34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 76) [hPro34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :77) [Tic34JhNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :78)[Leu31, Lys34 (Nε-C (0)-(CH2) 12-CH3)]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :79)NPY-NH2 ；(SEQ ID NO 1) PYY-NH2 ；(SEQ ID NO 80) [Leu31, Pro34]-NPY-NH2 ； (SEQ ID NO 81) [Leu31, Pro34]-PYY-NH2 ； (SEQ ID NO 82) [Pro24NPY-NH2 ； (SEQ ID NO 83) [Pro34] -PYY-NH2 ； (SEQ ID NO 84)Des Asn29[Trp28'32, Nva34]-NPY (27-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 85)[Pro30, Tyr32, Leu34] -NPY (28-36) -NH2 ； (SEQ ID NO 86)二聚體雙(31/31，) {[Cys31, Trp32, Nva34] -NPY (31-36) -NH2I ； (SEQ ID NO :87)SR120819A ；BIBP3236 ；下式化合物383U91下式化合物1120W91
20.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Am是4辦？且A37缺失。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z相當(dāng)于 [Aib1。，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 3)[Aib17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 4) [Aib11'17,4Hyp34]hNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 5) [4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 6) [Aib22，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 7) [A6c31,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 8) [A6c3。，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO 9) [A6c28，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :10) [Aib3,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :11) [A6c24，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :12) [Aib6,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :13) [Aib18，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :14) [Aib29，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :15)[Aib32，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :16)[Aib23，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ;(SEQ ID NO :17)[A6c17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :18)[Aib11,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :19)[Aib12，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :20)[Aib14，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :21)[Aib15，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :22)[Aib16，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :23)[Aib7,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :24)[Aib9,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :25)[Aib10'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :26)[Aib15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :27)[Aib11'15, Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :28)[Aib10'15, Nle17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :29)[Aib11’ 15’17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :30)[Aib12’ 15’17，4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ; (SEQ ID NO :31)[Aib10'15'17,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :32)[Aib11'16,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :33)[Aib10'16,4Hyp34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :34)[Aib17，4Hyp34，Apc35JhNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :36)[Aib17，4Hyp34，Aic36JhNPY(1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :37)[Aib17，4Hyp34，4NH2Phe35]hNPY (1-36)-NH2 ；或(SEQ ID NO :38)[Aib17,4Hyp34,4NH2CH2Phe35]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :39)。
22.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A34是ftx)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z相當(dāng)于[Leu31,Pro34, Lys36(Νε-C(O)-(CH2)I2-CH3)hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:42)[Leu31,Pro34, LyS35 (Nε-C(O)-(CH2)2"CH3)hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:43)[Lys24Νε-C(O)-(CH2)2"CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:44)[Lys23Νε-C(O)-(CH2)2-CH3,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:45)[Lys22Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:46)[Lys21Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:47)[Lys20Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:48)[Lys19Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:49)[Lys18Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQ ID NO 50)[Lys17Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:51)[Lys16Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:52)[Lys15Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:53)[Lys14Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:54)[Lys12Νε-C(O)-(CH2)2- ,Leu3，Pro34hNPY1--36-NH2(SEQIDNO:55)[Lys11 (Nt-C(O)-(CH2)12_CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:56)[Lys10 (Nt-C(O)-(CH2)12_CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:57)[Lys9(Νε-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)"-NH2(SEQ ID NO58)[Lys7(Ne-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)--NH2(SEQ ID NO59)[Lys6(Ne-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)--NH2(SEQ ID NO60)[Lys4(Ne-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)--NH2(SEQ ID NO61)[Lys3(Ne-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)--NH2(SEQ ID NO62)[Lys1(Ne-C(O)-(CH2) ！2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)--NH2(SEQ ID NO63)[Leu31, Pro34, Lys37(Ne-c(o)-(CH2)12-CH3)] hNPY (1-37)-NH2；(SEQ ID NO:64)[Leu31, LyS33 (Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)，Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:65)[Leu31, Lys32 (Nε-C(O)-(CH2)12-CH3)，Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:66)[Lys31(N￡-C(O)-(CH2)2-CH3)，Pro34]hNPY (1-36)-NH2 ； (SEQ ID NO :67)[Lys30(N￡-C(O)-(CH2)2-CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:68)[Lys29(N￡-C(O)-(CH2)2"CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:69)[Lys28(N￡-C(O)-(CH2)2"CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:70)[Lys27(N￡-C(O)-(CH2)2"CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:71)[Lys26(N￡-C(O)-(CH2)2"CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；或(SEQ IDNO 72)[Lys25(N￡-C(O)-(CH2)2"CH3)，Leu31, Pro34] hNPY (1-36)-NH2；(SEQ ID NO:73)。
24.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A35與A36之間的肽鍵被假肽鍵替代。
25.根據(jù)權(quán)利要求對(duì)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中(CH2-NH)Tyr 或 Lys-Ψ (CH2-N(Ac))Tyr。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Z相當(dāng)于[Aib11'17,4Hyp34, Lys35- Ψ (CH2-N(Ac)) Tyr36]hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :35)[Aib17，4Hyp34，Lys35- Ψ (CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2 ；或(SEQ ID NO :40)[Aib11,17,4Hyp34, Lys35- Ψ (CH2-NH) Tyr36] hNPY (1-36) -NH2 ； (SEQ ID NO :41)。
27.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10和19- 的任意一項(xiàng)的化合物、根據(jù)權(quán)利要求11-18的任意一項(xiàng)的混合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥物組合物，其還包含藥學(xué)可接受的載體。
29.治療有此需要的個(gè)體疾病的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1-10和19-26的任意一項(xiàng)的化合物、根據(jù)權(quán)利要求11-18的任意一項(xiàng)的混合物或根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求觀的藥物組合物，其中所述疾病的特征在于表達(dá)NPY-Yl受體的細(xì)胞異?；虿黄谕脑鲋场?br> 30.如權(quán)利要求四所述的治療有此需要的個(gè)體疾病的方法，其中所述疾病選自乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌、腎母細(xì)胞瘤和瘤內(nèi)血管。
全文摘要
提供了一系列新神經(jīng)肽Y-細(xì)胞毒性綴合物、包含它們的組合物和涉及它們?cè)谥委熍c表達(dá)NPY-Y1受體的細(xì)胞異常或不期望的增殖相關(guān)的疾病或病癥的治療應(yīng)用的方法。
文檔編號(hào)A61K38/16GK102325545SQ201080008612
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2010年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月20日
發(fā)明者D·B·德奧利維拉, K·L·周, 董正新 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司