專利名稱：：假脯氨酸二肽的制作方法氨酸二肽本發(fā)明涉及新的制備下式化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式I的假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保護基并且被證明是肽化學(xué)領(lǐng)域中克服某些內(nèi)在問題的萬能工具[JACS1996，118，9218-922"。肽序列中^Pro的存在引起了被認為是分子間聚集來源的P-折疊結(jié)構(gòu)的破壞。在肽組裝例如Fmoc固相肽合成中引起溶劑化和偶聯(lián)動力學(xué)的增加使鏈延長容易，特別是對于包含"困難序列"的肽。本發(fā)明的目的是提供式I的假脯氨酸二肽的短的并且技術(shù)上可行的合成，該合成獲得了高產(chǎn)率的產(chǎn)物并且不需要任何色譜純化步驟。用下文列出的方法實現(xiàn)了該目的。制備下式化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1是a-M酸側(cè)鏈，R2是g保護基并且R3和R4獨立地選自氫或d-4-烷基，R5是氬或甲基，包括a)將下式的M酸衍生物用絲氨酸或蘇氨酸轉(zhuǎn)化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri和I^如上所述，并且將產(chǎn)生的二肽結(jié)晶為下式的銨鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2和R5如上所述并且R6、R7和R8獨立地選自氫、Cw-烷基或C^-環(huán)烷基，條件是R6、R7和RS不都是氫，在下面的步驟中b)在酸的存在下將游離酸從式III的銨鹽中釋放出來并且通過萃取除去胺并且c)在酸催化劑的存在下，與選自下列的化合物進行環(huán)合其中W和R"獨立地選自氫或d-4-烷基，條件是113和R"不都是氫，R^和R外獨立地是C^r烷基，R"表示d-4-烷基、d-4-烷?；蚍蓟⑶襌11是氫或Cw-烷基。應(yīng)當(dāng)進一步理解的是絲氨酸或蘇氨酸可以以它們的L-或D-構(gòu)型，作為外消旋體或以它們的異構(gòu)體的多種混合物應(yīng)用。優(yōu)選應(yīng)用L-構(gòu)型。術(shù)語"d—4-烷基，，表示具有一至四個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和的脂肪族烴基。該術(shù)語進一步的示例性基團是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。術(shù)語"C3卞環(huán)烷基"表示包含3至7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語"芳基，，涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選被鹵素、羥基、CN、CF3、N02、NH2、N(H，烷基)、N(烷基)2、^&、#JJi&、烷基、烷氧基、芳基和/或芳基緣單或多取代。優(yōu)選的芳基是苯基。術(shù)語"烷?；?，，涉及d-4-烷基羰基，例如乙酖基、正丙?；?、異丙酰基、正丁?；⒅俣□；褪宥□；?，優(yōu)選乙?；Ｓ糜赪的術(shù)語"氨基酸側(cè)鏈，，特別表示選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨6酸、甘氨酸、M異丁酸和脯氨酸的oc-氨基酸側(cè)鏈。應(yīng)當(dāng)理解的是具有羥基的氨基酸側(cè)鏈中的羥基任選被下文定義的羥基保護基保護。具有另外的氨基的側(cè)鏈中的M任選被下文定義的氨基保護基保護。W優(yōu)選表示纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸和色氨酸側(cè)鏈。更優(yōu)選的是絲氨酸和蘇氨酸。術(shù)語"氨基保護基，，表示通常用于阻止氨基反應(yīng)性的任何取代基。適合的氨基保護基在GreenT.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"，第7章，JohnWileyandSons,Inc.,1991,309-385中描述。適合的^J^保護基是Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc。優(yōu)選的M保護基是Fmoc。術(shù)語"羥基保護基，，表示通常用于阻止羥基反應(yīng)性的任何取代基。適合的幾基4呆護基在GreenT.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"，第1章，JohnWileyandSons,Inc.,1991，10-142中描述。適合的羥基保護基是叔丁基、節(jié)基、TBDMS或TBDPS。優(yōu)選的羥基保護基是叔丁基。下表中列出了在說明書和權(quán)利要求中應(yīng)用的縮略語的含義:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>200780022789.TBDPS叔丁基二苯基曱硅烷基醚HBTUO-苯并三唑N，N，N，，N，-四曱基-脲錄-六氟-砩酸鹽HOBt1-羥基苯并三唑HOSuN-羥基琥珀酰亞胺EDC(3-二曱基M-丙基)-乙基-碳二亞胺(鹽酸鹽)DICN，N，-二異丙基碳二亞胺DCCN，N，-二環(huán)己基碳二亞胺步驟a)在第一步驟a)中，將下式的^J^酸衍生物與絲氨酸或蘇氨^應(yīng)oR1、ilNHR2其中Ri和I^如上所述，并且將產(chǎn)生的二肽結(jié)晶為下式的銨鹽NHR'其中r1、r2、r5、r6、r7和r8如上所述。式II的M酸衍生物通常是可商購獲得的化合物。根據(jù)R1和R2的優(yōu)選，適合的式II的氨基酸衍生物是Fmoc-L-Ser(tBu)-OH或Fmoc陽L畫Thr(tBu)-OH。在與絲氨酸或蘇氨酸偶聯(lián)之前，將式II的M酸衍生物用活化劑適當(dāng)活化。適合的活化劑可以選自DIC/HOSu、DIC/五氟苯酚、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/五氟苯酚、DCC/HOBt、EDC(xHCl)/HOSu或HBTU/HOBt。優(yōu)選的偶聯(lián)劑是DIC/HOSu。相對于1當(dāng)量的式I的氨基酸衍生物，DIC通常以1.0至1.4當(dāng)量的量應(yīng)用并且HOSu通常以1.0至1.8當(dāng)量的量應(yīng)用。活化反應(yīng)通常在-5。C至25。C的溫度下在適合的有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑例如乙酸乙酯、N，N-二曱基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃，優(yōu)選乙酸乙酯。然后，與絲氨酸或蘇氨酸，優(yōu)選與L-絲氨酸或L-蘇氨酸的偶聯(lián)可以在l(TC至30。C的溫度下在有機溶劑的存在下進行，所述的有機溶劑例如乙酸乙酯、丙酮或四氫呋喃或它們和水的混合物。優(yōu)選的溶劑是丙酮和水的混合物。絲氨酸或蘇氨酸與式II的M酸衍生物的比通常選擇在1.5至3.0比1、優(yōu)選2.0比1的范圍內(nèi)。反應(yīng)混合物的pH適當(dāng)設(shè)定值為7.5至9.0。式III的銨鹽通過在先前形成的二肽中加入下式的胺而發(fā)生，其中R6、議7和RS獨立地選自氫、d-4-烷基或Cw-環(huán)烷基，條件是R6、R7和R8不都是氫。適合的式V的胺是其中R6、！^和RS獨立地選自氫、乙基或環(huán)丙基，條件是R6、R和RS不都是氫的那些。環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺和三乙胺是優(yōu)選的胺。二環(huán)己基胺是應(yīng)用的最優(yōu)選的式V的胺。結(jié)晶通常是在適合的有機溶劑中進行，所述的有機溶劑例如低級醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)或乙酸乙酯或四氫呋喃。優(yōu)選的溶劑是乙醇。式III的銨鹽先前沒有描述過并且因此是本發(fā)明進一步的實施方案。優(yōu)選的銨鹽是式III的二環(huán)己基銨鹽，其中W和ie如上所述，R5是氫或曱基，116是氫并且117和118是環(huán)己基。更優(yōu)選的是式III化合物，其中a)W表示具有o-tBu保護的L-絲氨酸側(cè)鏈，R2是Fmoc，rS是H,R6是氫并且R7和R8是環(huán)己基。b)W表示具有0-tBu保護的L-絲氨酸側(cè)鏈，！^是Fmoc,rS是甲基，R6是氫并且R7和R8是環(huán)己基。c)W表示具有O-tBu保護的L-蘇氨酸側(cè)鏈，R2是Finoc，r5是H，R6是氫并且R7和R8是環(huán)己基。d)Ri表示具有0-tBu保護的L-蘇氨酸側(cè)鏈，W是Fmoc，W是甲基，R6是氫并且R7和R8是環(huán)己基。步驟b)在隨后的步驟b)中，二肽的游離酸在酸的存在下釋放并且將式V的質(zhì)子化的胺通過萃取除去。特別的是，式III的銨鹽的游離酸在無機酸的存在下釋放，溶于有機溶劑，同時將胺通過用水和/或無機鹽的水溶液萃取除去。適合的無機^A硫酸水溶液或HC1水溶液，優(yōu)選硫酸水溶液。用于溶解游離酸的適合的有機溶劑可以選自乙酸乙酯、叔丁基甲基醚或二氯甲烷。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)叔丁基曱基醚是優(yōu)選的溶劑。通常將包含游離酸的有機相用水和/或無機鹽的水溶液、例如氯化鈉洗滌數(shù)次以將胺完全除去。步驟c)在步驟c)中，在步驟b)中獲得的二肽的游離酸的環(huán)合是在酸催化劑的存在下與選自下列的化合物進行的其中R"和I^獨立地選自氫或Cw-烷基，條件是RS和R"不都是氫，R"和R外獨立地是d卞烷基，R"表示d,烷基、Cw-烷?；蚍蓟⑶襌H是氫或d.r烷基。環(huán)合優(yōu)選是與式IVa和IVc的化合物進行的，更優(yōu)選的化合物選自2,2-二甲氧基丙烷、2-甲ftJ^丙烯或2-乙酰氧基丙烯，其中2，2-二甲氧基丙烷是最優(yōu)選的化合物。式IV化合物理想是以相對于在步驟b)中獲得的二肽的6.0至16.0當(dāng)量、優(yōu)選7.0至10.0當(dāng)量的量應(yīng)用。適合的酸催化劑選自曱磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、對甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇烈т洠鴥?yōu)選甲磺酸。酸催化劑通常以相對于在步驟b)中獲得的二肽的0.05至0.30當(dāng)量、優(yōu)選0.10至0.20當(dāng)量的量應(yīng)用。環(huán)合是在回流溫度下在有機溶劑的存在下進行的，所述的有機溶劑例如四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯，優(yōu)選四氫呋喃。目標(biāo)產(chǎn)物的分離和處理可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的方法進200780022789.9行。以下實施例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。實施例實施例1將25g(64'9mmol)Fmoc-L-Ser(tBu)-OH(l)、9.66g(83.1mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和180mL乙酸乙酯加入至安裝有才城攪拌器、Pt-100溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗和氮氣入口的lOOOmL雙層夾套玻璃反應(yīng)器中。將產(chǎn)生的懸浮液冷卻至0。C。在15分鐘內(nèi)加入10.49g(83.1mmol)二異丙基碳二亞胺的20mL乙酸乙酯溶液。將產(chǎn)生的混合物在0。C下攪拌2小時，然后在室溫下再攪拌l小時并且取樣。將溶劑在夾套溫度最高為50'C下減壓(約220mbar)完全除去。將殘留物在內(nèi)部溫度為35。C至40。C下用250mL丙酮處理，冷卻至20。C并且用13.5mL水處理。將pH用1.0mL1MHC1調(diào)節(jié)至pH2-3并且將產(chǎn)生的混合物在20匸下攪拌12小時并且取樣。然后將懸浮液冷卻至-5。C至0。C并且在該溫度下攪拌1小時。將沉淀過濾并且將反應(yīng)器和過濾器用50mL的冷丙酮(0。C)沖洗。在20'C下，將澄清并且無色的濾液在60分鐘內(nèi)加入至13.57g(127.8mmol)L-絲氨酸和13.63g(257mmol)碳酸鈉的122.5mL水溶液中。將產(chǎn)生的混合物在20'C下攪拌1小時并且取樣。將pH用28gHCl(37。/。)調(diào)節(jié)至pH2-3并且將有機溶劑在夾套溫度最高為50。C下減壓(〈250mbar)除去。將產(chǎn)生的懸浮液在35。C至40°C下用125mL乙酸乙酯處理并且將產(chǎn)生的澄清二相溶液冷卻至20。C。將各相分離并且將有右W目用總共250mL乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用總共225mLNaCl水溶液(10。/。w/w)洗滌3次。將產(chǎn)生的有機溶液濃縮并且將溶劑在夾套溫度最高為5(TC下減壓幾乎完全除去。將部分溶劑(75mL)在夾套溫度最高為50。C下減壓(約170mbar)再次除去后，將殘留物溶于250mL乙醇中。將產(chǎn)生的溶液用462.5mL乙醇處理并且冷卻至20°C。加入約20%(約29.5mL)11.83g(63.9mmol)二環(huán)己基胺的118mL乙醇溶液。在混合物中加入晶種從而產(chǎn)物開始沉淀。將懸浮液在室溫下攪拌l小時并且隨后將剩余的二環(huán)己基胺溶液在至少2小時內(nèi)緩慢加入。將滴液漏斗用25mL乙醇沖洗。將懸浮液在該溫度下攪拌過夜后，將內(nèi)部溫度在4ii小時內(nèi)降低至0。C。將沉淀用抽濾過濾，將濾餅用117.5mL冷(0。C)乙醇洗滌并且真空(50。C，20mbar)干燥，得到35.7g(產(chǎn)率82%，從(S)-3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸開始，基于HPLC的純度為96.8%(w/w))(S，S)-2-[3-叔丁氧基-2-(9H-藥-9-基甲*J^^#J+丙?；?氨基]-3-羥基-丙酸二環(huán)己基-銨鹽(3)，為無色固體。HPLC分析應(yīng)用純(S，S)-2-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙?；?氨基-3-羥基-丙酸二環(huán)己基-銨鹽(3)作為外標(biāo)進行。HPLC條件柱XBridgeC18(Waters),4.6x150mm，3.5紫外檢測206nm;溶液梯度7jC(A),20mMKH2PO4-緩沖液，pH2.5(B)，乙腈(C);流速1.0mL/分鐘；20。C。梯度T[分鐘]A[%B[%c[%]045154024515401415802551580保留時間(S，S)-2-[3-叔丁氧基-2-(911-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙?；?氨基卜3-羥基-丙酸二環(huán)己基-銨鹽(3)8.4分鐘Fmoc-L-Ser(tBu)曙OH(l)11.6分鐘該HPLC方法產(chǎn)生(3)的游離酸的含量值。從該值，計算了相應(yīng)的二環(huán)己基銨鹽的含量，假定游離酸和二環(huán)己基銨的化學(xué)計量比為1:1。用十二烷作為內(nèi)標(biāo)的GC分析用于測定二環(huán)己基胺的含量。GC條件:柱熔融二氧化珪，100%聚二甲1^氧烷，l|am,L=15m,ID=0.25mm;載氣氫氣，壓力53kPa，線性速度73cm/s，分流比1:100。溫度程序加熱速率[。c/分鐘終止溫度「c]在終止溫度下等溫步驟的持續(xù)時間[分鐘0.040112保留時間十二烷4.10分鐘二環(huán)己基胺4.卯分鐘實施例2將25.0g(37.0mmol)(S,S)-2-[3畫叔丁氧基國2-(9H醫(yī)藥-9-基曱氧基^J^氨基)-丙?；被?3-羥基-丙酸二環(huán)己基銨鹽(3)、100mL叔丁基曱基醚和4.70g硫酸(96%)的44.3mL水溶液加入至安裝有才咸攪拌器、Pt-lOO溫度計、回流冷凝器、帶有棉花過濾的滴液漏斗和氮氣入口的500mL雙層夾套玻璃反應(yīng)器中。將混合物在室溫下攪拌卯分鐘。將水相分離并且將有機相用總共76mL氯化鈉水溶液(0.5。/。-w/w)洗滌2次并且再用38mL水洗滌。將有機溶劑在減壓(500-100mbar)并且在5(TC的夾套溫度下完全除去。將泡沫狀殘留物溶于100mL四氫呋喃中并且將溶劑再次在減壓(500-100mbar)并且在50。C的夾套溫度下完全除去。將殘留物溶于450mL四氫呋喃中并且將產(chǎn)生的澄清溶液用35.4g(333mmol)2，2-二甲氧基丙烷和0.65g(6.7mmol)甲磺酸處理。將混合物在85。C的夾套溫度下在回流下加熱，同時將溜出液通過73g分子篩(0.4nm)。16小時后，將淡黃色溶液冷卻至20。C并且取樣，并且將混合物用0.828g(8.14mmol)三乙胺處理并且攪拌10分鐘。將溶劑在減壓(350-100mbar)并且在50。C的夾套溫度下完全除去。將殘留物用100mL叔丁基曱基醚處理并且再次在減壓(350-100mbar)并且在50。C的夾套溫度下完全濃縮。將殘留物溶于175mL叔丁基甲基醚中并且冷卻至20。C至25。C。將溶液用87.5mL水處理并且攪拌10分鐘。將各相分離并且將有機相在減壓(350-100mbar)并且在50。C的夾套溫度下完全濃縮。將泡沫狀殘留物溶于100mL叔丁基曱基醚中并且在減壓(350-100mbar)并且在50。C的夾套溫度下完全濃縮。將該步驟用總共200mL叔丁基甲基醚重復(fù)兩次。將殘留物在20'C至25'C下溶于45.2mL叔丁基曱基醚中并且用22.6mL異丙醇處理。在該溫度下，將溶液用175mL戊烷處理，加入晶種，然后保持攪拌至少15分鐘，并且再次在1小時內(nèi)用200mL戊烷緩慢處理。將產(chǎn)生的溶液攪拌4至16小時，然后在1-2小時內(nèi)冷卻至0。C并且在該溫度下再攪拌2小時。將沉淀用抽濾過濾，并且將濾餅用總共60mL冷(0。C)戊烷分兩次洗滌并且真空(50。C,20mbar)干燥，得到14.3g(產(chǎn)率75%,從(S，S)-2-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙?；被?3-羥基-丙酸二環(huán)己基-銨鹽開始，基于HPLC純度為98.7。/。(w/w))(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(911-芴-9-基-曱氧基羰基氨基)-丙?；?2，2-二甲基-噁唑烷-4-甲酸(4)，為無色固體。HPLC分析應(yīng)用純(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基-甲氧基羰基氨基)-丙?；鵯-2，2-二甲基-噴、唑烷-4-甲酸(4)作為外標(biāo)進行。HPLC條件柱XBridgeC18(Waters)，4.6x150mm,3.5pm;紫外檢測206nm;溶液梯度7jC(A)，20mM10^04-緩沖液，pH2.5(B),乙腈(C);iti41.0mL/分鐘；20°C。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>保留時間(S，S)-3-[3-叔丁緣-2-(9H-芴-9-基-甲氧基羰基氨基)-丙?；?2，2-二甲基-噁唑烷-4-曱酸(4)7.3分鐘(s，s)-:2-p-叔丁氧基pH-芴-9-基曱氧基羰基氨基)-丙酰基-氨基-3-羥基-丙酸二環(huán)己基-銨鹽(3)3.0分鐘Fmoc-L-Ser(tBu)畫OH(l)5.6分鐘權(quán)利要求1.制備下式化合物的方法其中R1是α-氨基酸側(cè)鏈，R2是氨基保護基并且R3和R4獨立地選自氫或C1-4-烷基，R5是氫或甲基，該方法包括a)將下式的氨基酸衍生物用絲氨酸或蘇氨酸轉(zhuǎn)化其中R1和R2如上所述，并且將產(chǎn)生的二肽結(jié)晶為下式的銨鹽其中R1、R2和R5如上所述并且R6、R7和R8獨立地選自氫、C1-4-烷基或C3-7-環(huán)烷基，條件是R6、R7和R8不都是氫，在下面的步驟中b)在酸的存在下將游離酸從式III的銨鹽中釋放出來并且通過萃取除去胺并且c)在酸催化劑的存在下，與選自下列的化合物進行環(huán)合其中R3和R4獨立地選自氫或C1-4-烷基，條件是R3和R4不都是氫，R9a和R9b獨立地是C1-4-烷基，R10構(gòu)表示C1-4-烷基、C1-4-烷?；蚍蓟⑶襌11是氫或C1-3-烷基。2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于Ri是選自纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、氨基異丁酸和脯氨酸的側(cè)鏈。3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于R2選自Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc和Voc。4.權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于式II的氨基酸衍生物在它與絲氨酸或蘇氨酸偶聯(lián)之前用活化劑活化。5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于活化劑選自DIC/HOSu、DIC/五氟苯酚、DIC/HOBt、DCC/HOSu、DCC/五氟苯酚、DCC/HOBt、EDC(xHCl)/HOSu或HBTU/HOBt。6.權(quán)利要求4和5的方法，其特征在于活化劑是DIC/HOSu。7.權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于絲氨酸或蘇氨酸與式I的M酸衍生物的比選擇在1.5至3.0比1的范圍內(nèi)。8.權(quán)利要求1至7的方法，其特征在于式III的銨鹽通過在二肽中加入下式的胺形成R7/V其中R6、W和RS獨立地選自氫、d-4-烷基或Cs-7-環(huán)烷基，條件是R6、R7和R8不4是氫。9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于R6、R"和RS獨立地選自氫、乙基或環(huán)己基，條件是R6、R"和RS不都是氫。10.權(quán)利要求8至9的方法，其特征在于加入二環(huán)己基胺。11.權(quán)利要求8至10的方法，其特征在于結(jié)晶在選自曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃的有機溶劑中進行。12.權(quán)利要求1至11的方法，其特征在于式III的銨鹽的游離酸在無機酸的存在下釋放，溶于有機溶劑，同時將胺通過用水和/或無機鹽的水溶液萃取除去。13.權(quán)利要求1至12的方法，其特征在于環(huán)合用2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或2-乙酰氧基丙烯進行。14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于環(huán)合用2，2-二曱氧基丙烷進行。15.權(quán)利要求1至14的方法，其特征在于用于環(huán)合的酸催化劑選自甲磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、對甲苯磺酸、對曱苯磺酸吡咬錯。16.權(quán)利要求1和13至15的方法，其特征在于環(huán)合在有機溶劑的存在下進行。17.下式化合物其中W是a-M酸側(cè)鏈并且W是^^保護基并且RS是氫或曱基，R6、R〒和RS獨立地選自氫、Cw-烷基或Cw-環(huán)烷基,條件是R6、W和RS不都是氫。18.權(quán)利要求17的化合物，其中W和rZ如上所述，b^是氫并且r"和r8是環(huán)己基。全文摘要本文公開了從式(II)的氨基酸衍生物開始制備式(I)的假脯氨酸二肽的三步方法，在式(I)中R¹是α-氨基酸側(cè)鏈，R²是氨基保護基并且R³和R⁴獨立地選自氫或C_1-4-烷基，R⁵是氫或甲基，在式(II)中R¹和R²如上所述。假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保護基并且因此在肽化學(xué)中是萬能工具。文檔編號C07K1/02GK101472939SQ200780022789公開日2009年7月1日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日發(fā)明者B·特恩,K-J·沃爾特,S·格特佐,S·韋爾茨,T·阿曼申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司