專利名稱：腸胃外給藥的對乙酰氨基酚的制作方法
腸胃外給藥的對乙酰氨基酚本發(fā)明涉及活性物質(zhì)對乙酰氨基酚(醋氨酚)的藥物制劑，其適于腸胃外給藥，特別是輸液。對乙酰氨基酚是一種具有優(yōu)異相容性的、使用極其廣泛的活性物質(zhì)(參見G. G. Gr aham et al. ,Drug Safety，2005，28 ( ，227-40)。對乙酰氨基酚是以多種藥物劑型商購可得的，特別是作為口服給藥的劑型。在某些情況下，例如在強化藥物治療的范疇內(nèi)或出于某些原因不能口服給藥時，對乙酰氨基酚的腸胃外給藥是值得期待的。藥典將非經(jīng)腸藥劑理解為意在用于注射、輸液或植入的無菌制劑。原則上，必須特別小心地制備非經(jīng)腸制劑，以便保證無刺激性和避免微生物的和顆粒狀的雜質(zhì)。作為輔料首先考慮用于改善溶解性的所有物質(zhì)、用于等滲的物質(zhì)、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐劑、乳化劑和用于延長效用的輔料。含水非經(jīng)腸藥劑對血液或組織液必須是等滲或近似等滲的。否則，在較強的低滲或高滲異常的情況下，損害紅細胞或刺激組織。在靜脈內(nèi)給予較強的低滲溶液時出現(xiàn)溶血， 在給予較大量高滲溶液時出現(xiàn)質(zhì)壁分離。含水非經(jīng)腸藥劑的pH值也具有重要作用。血清具有四個緩沖體系碳酸/碳酸氫鹽、血漿蛋白、初級/次級磷酸鹽和血紅蛋白/氧合血紅蛋白。血液的PH值位于7. 30-7. 45 之間。出于穩(wěn)定性原因，將輸注液的PH值調(diào)節(jié)到生理pH范圍(體液平衡)通常是不可能的。因此，僅能盡可能調(diào)節(jié)到生理PH范圍(Euhydrie)。輸注液的容許范圍通常在pH 3.0 至10. 5之間。視實際pH值與生理pH范圍的偏差而定，足夠緩慢的輸液則是必需的，以便允許血液的緩沖體系平衡到生理PH范圍。輸注液的緩沖，例如用醋酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑或檸檬酸鹽緩沖劑具有疊加血液的天然PH-穩(wěn)定化的缺陷。為了維持血液的天然pH穩(wěn)定化，輸注藥物因此應(yīng)盡可能不進行緩沖。與之相反，用強酸或堿(例如HCl或NaOH)調(diào)節(jié)pH值結(jié)果不產(chǎn)生緩沖劑作用， 并由此較少受到質(zhì)疑。對乙酰氨基酚的輸注液在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在聯(lián)邦德國，對乙酰氨基酚的輸注液在Perfalgan 的商標名下銷售。當由于需要緊急治療疼痛或發(fā)熱、靜脈內(nèi)給藥在臨床上是合理的情況下，或者當使用其他方法是不可能的情況下，該輸注液被指示用于短期治療中度劇痛，特別是在術(shù)后，以及用于短期治療發(fā)熱。使用方法是輸液15分鐘。除了對乙酰氨基酚外，輸注液含有作為其他組分的半胱氨酸鹽酸鹽-一水合物、磷酸一氫鈉-二水合物、鹽酸、甘露醇、氫氧化鈉和注射用水。標明鈉含量為0. (Mmg/ml。標明保存期限為2年，其中，貯存應(yīng)在不超過30°C以及不在冰箱中進行。EP-A 916347公開了基于有機溶劑，特別是乙醇和芐醇的緩沖的對乙酰氨基酚注射劑。使用螯合劑和抗氧化劑作為穩(wěn)定劑。US-A 2005/0203175公開了緩沖的與利多卡因HCl組合的對乙酰氨基酚腸胃外給藥的組合物，其尤其含有有機溶劑、螯合劑和抗氧化劑。WO 02/072080涉及緩沖的對乙酰氨基酚和抗氧化劑的水溶液，該抗氧化劑選自下組抗壞血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的穩(wěn)定劑。該溶液用NaCl等滲。
US 6, 028, 222公開了緩沖的對乙酰氨基酚水溶液，其含有自由基捕獲劑 (Radikalfanger )或自由基拮抗劑。WO 03/033026涉及對乙酰氨基酚的水溶液，其含有丙二醇和檸檬酸鹽緩沖劑，并通過特定的加熱處理獲得。EP-A 1889607公開了緩沖的對乙酰氨基酚的水溶液，其含有葡萄糖、果糖或葡糖酸鹽和甲醛-次硫酸鹽、亞硫酸鈉或連二亞硫酸鈉。EP-A 1752139涉及對乙酰氨基酚和抗氧化劑的水溶液，該抗氧化劑選自下組抗壞血酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和其他含SH基的穩(wěn)定劑。該溶液用NaCl等滲并且具有小于 lmg/1的氧含量。US 6，992，218和FR-A 2809619涉及氧含量小于2ppm的緩沖的對乙酰氨基酚水溶液的制備方法。US 2006/0084703公開了對乙酰氨基酚的含水制劑，其含有緩沖劑、等滲劑和對乙
酰氨基酚二聚體。US 2006/(^92214涉及組合物，其含有納米顆粒形式的對乙酰氨基酚。根據(jù)摘要，KR 930011994公開了尤其用于對乙酰氨基酚的腸胃外給藥的組合物， 在該組合物中，活性物質(zhì)溶解在聚乙二醇和丙二醇中。該組合物適于制成片劑、膠囊劑、糖漿、栓劑和針劑。但不能從摘要中獲得有關(guān)含水組合物的信息，特別地也沒有輸注液。WO 00/07588涉及基本上無水的對乙酰氨基酚組合物，其含有聚乙二醇和乙醇，并且在使用前用水稀釋成可注射的溶液。US 2005/203175公開了對乙酰氨基酚組合物，其含有螯合劑、抗氧化劑和緩沖劑。WO 01/08662涉及經(jīng)鼻給藥的基本上無水的對乙酰氨基酚組合物。WO 2008/007150公開了口腔給藥的對乙酰氨基酚納米分散體。但是，由現(xiàn)有技術(shù)已知的對乙酰氨基酚腸胃外給藥的藥物組合物從每個方面都不令人滿意。對乙酰氨基酚溶解性相對較差并易于氧化，為此常規(guī)采用相應(yīng)措施，以便確保組合物足夠的貯存穩(wěn)定性。因此，通常將對乙酰氨基酚腸胃外給藥的藥物組合物進行緩沖，以便通過緩沖劑對血液的天然緩沖劑作用進行疊加和任選地使得只是相對緩慢的輸液成為可能。在磷酸鹽緩沖劑的情況下，特別地用二價金屬離子(Ca2+，Mg2+)可以形成不溶的復合物。這不僅對患有相應(yīng)缺乏癥的病人產(chǎn)生負面作用，而且也使含有相應(yīng)的電解質(zhì)溶液(其可被指示用于某些情況)的共同輸液變得復雜。此外，許多已知的藥物組合物含有相對高的電解質(zhì)濃度，特別是鈉離子，其可導致水從細胞中向間質(zhì)的滲透性轉(zhuǎn)移。此外，對乙酰氨基酚腸胃外給藥的藥物組合物通常含有多種不同的組分，這尤其從經(jīng)濟的觀點是有害的。由于對非經(jīng)腸制劑的特殊需求，必須遵守特別的純度標準并定期分析監(jiān)測。因此，已知的對乙酰氨基酚腸胃外給藥的藥物組合物通常含有某些抗氧化劑，其可以導致不相容性和副作用。如果放棄這些抗氧化劑，則這通常導致較差的貯存穩(wěn)定性。提供無水的對乙酰氨基酚腸胃外給藥的其它藥物組合物，特別是以醇溶液形式， 其必須在給藥前直接稀釋，例如用水。這些組合物因此不是即用的那種，而是在可以使用前還需要特殊的、相對繁瑣的備用措施。由此產(chǎn)生的醇水組合物不僅因為醇含量而具有眾多
4缺陷，并不適于例如輸液。而且備用措施如稀釋總是帶來危險，導致污染，這在無菌條件下是危險的。本發(fā)明目的在于，提供對乙酰氨基酚腸胃外給藥的藥物組合物，其相對于現(xiàn)有技術(shù)的組合物具有優(yōu)點。該目的通過權(quán)利要求的主題得以實現(xiàn)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當維持低電解質(zhì)濃度時，對乙酰氨基酚可以抵抗氧化降解而保持穩(wěn)定。添加電解質(zhì)導致失去穩(wěn)定性。如果將導電性視為電解質(zhì)含量的量度，則隨著導電性升高，貯存穩(wěn)定性隨之降低。 由此可能的是，提供對乙酰氨基酚腸胃外給藥的組合物，特別是輸注液，其具有足夠的最少內(nèi)含物，但仍具有足夠的穩(wěn)定性。如果添加作為內(nèi)含物的全部非離子型或?qū)ν馐请娭行缘膬尚噪x子型化合物，則其實際上不升高組合物的導電性，由此得以保持組合物的高的貯存穩(wěn)定性，并且任選地，視內(nèi)含物的種類而定，可以進一步改善貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及用于腸胃外給藥的含水藥物組合物，優(yōu)選以輸注液的形式存在，其含有對乙酰氨基酚并且具有的導電性最高為200 μ S cnT1。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，是水性的。因為其用于腸胃外給藥，優(yōu)選含有注射用水(Ph. Eur.)。優(yōu)選地，注射用水是本發(fā)明組合物的唯一液體組分。因此本發(fā)明組合物優(yōu)選不含有機溶劑。在此包括所有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的僅僅是用于提高對乙酰氨基酚在水中的溶解性的目的的基本上是低分子量的有機化合物。醇，特別是C1-C6-醇，如乙醇，丙二醇，甘油，芐醇和含羥基的其他低分子量有機化合物尤其屬于此類。其他代表性物質(zhì)是較高分子量的物質(zhì)，特別是聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物或共聚物。特別優(yōu)選地，本發(fā)明組合物不含選自下組的有機溶劑=C1-C6-醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。輸注液和注射液原則上是彼此相區(qū)別的。注射是用注射器和空心針頭將無菌的藥劑注射入機體中。注射體積通常是0. 1至 20ml。與輸注液相比，該藥劑在幾秒鐘至幾分鐘內(nèi)給藥，其中將手動壓力施加在注射器上。 注射通常不在靜脈內(nèi)進行，而是例如皮下或肌內(nèi)。在此，應(yīng)或者達到局部效用，或者對于系統(tǒng)作用，局部形成一種活性物質(zhì)沉積，由該處活性物質(zhì)才逐漸釋放到循環(huán)中。如果靜脈內(nèi)注射藥物，則需要高度小心。非常重要的是，精確保持給藥速度(每分鐘l_3ml之間)。采用這種方式，最大可注射5ml。如果需要更大劑量，則必須將藥物注射入載體溶液，并通過短期輸液給藥。與輸液的基本差別在此也清楚在注射時通常需要注意的是，較大的血管恰恰不用針刺入，因為否則會導致無意的靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)給藥，這例如會引起過敏性休克。輸液通常是較多的(含藥物的)液體量緩慢、大多逐滴地輸入機體中，其中，視輸液的持續(xù)時間而定，可以區(qū)分持續(xù)輸液(數(shù)小時，通常也不間斷地M小時)和短期輸液(小于3小時，通常15-30分鐘)。輸入通常在入口處因液體柱的流體靜壓而進行，與通過主動施加壓力的注射不同。輸液通常在靜脈內(nèi)進行。輸注液的組合物由此在多數(shù)情況下基本上與注射液的組合物相區(qū)別，特別還與活性物質(zhì)的濃度相關(guān)。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液中，所有內(nèi)含物以完全溶解的形式存在， 即，優(yōu)選不是分散體，既不是乳劑，也不是懸液。本發(fā)明的組合物優(yōu)選沒有顆粒并且無變色。 特別地，本發(fā)明的組合物還優(yōu)選不含納米顆粒。
本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，含有對乙酰氨基酚(醋氨酚)。該對乙酰氨基酚優(yōu)選以完全溶解的形式存在。在本發(fā)明的組合物中，對乙酰氨基酚的濃度在室溫下優(yōu)選小于其飽和濃度，特別優(yōu)選至少小于其飽和濃度的95%。在優(yōu)選的具體實施方式
中，對乙酰氨基酚的濃度范圍為 10. 0士7. SgF1,10. 0士6. OgF1,10. 0士5. OgF1,10. 0士4. OgF1, 10. 0士3. Ogr1 或 10. 0士2. Sgr1 ；更優(yōu)選 10. 0士2. OgF1,還更優(yōu)選 10. 0士 1. SgF1,最優(yōu)選 ο. ο士 ι. Ogr1，和特別地 ο. ο士ο. Sgr1，以組合物計。在優(yōu)選的具體實施方式
中，對乙酰氨基酚的含量或者小于1.2重量％，或者大于 1.3重量％，以組合物計。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，除了對乙酰氨基酚外，可以含有其他活性物質(zhì)。但是，優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物含有對乙酰氨基酚作為唯一的活性物質(zhì)。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，具有的導電性最高為200μ S cm—1。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，水溶液的導電性的檢測是已知的，并且合適的檢測儀器在商業(yè)上是可獲得的。優(yōu)選地，在室溫下測量導電性。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的導電性最高為190μ S cnT1，最高為 180 μ km1，最高為 170 μ S cnT1，最高為 160 μ S cnT1，最高為 150 μ S cnT1，最高為 140 μ S cnT1，最高為130 μ S cnT1，最高為120 μ S cnT1或最高為110 μ S cnT1 ；更優(yōu)選最高為IOOyS cnT1，最高為90yS cnT1，最高為80yS cnT1，最高為70yS cnT1，或最高為60 μ S cm—1 ；還更優(yōu)選最高為50 μ S 01^，最高為4(^3 01^，或最高為30口3 cnT1 ；最優(yōu)選最高為25 μ S cnT1， 最高為20 μ S cnT1或最高為15 μ S cnT1 ；和特別地最高為12. 5 μ S cnT1，最高為10 μ S cnT1 或最高為7. 5 μ ScnT1。因此，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液的特征在于相對低的導電性。經(jīng)比較，等滲食鹽溶液(0. 9重量％ NaCl)的導電性則大于7500 μ km ^含水組合物的導電性主要受離子影響。其可按照Kohlrausch或Debye-HUckel-Onsager理論根據(jù)平方根法則預測。如在實施例部分中更清楚地闡明，對乙酰氨基酚本身實際上對導電性沒有貢獻(在IOOOml水中，IOg 對乙酰氨基酚約4μ S/cm)。但在該活性物質(zhì)溶液中添加IOOmg NaCl (0. 01重量％ NaCl) 就會導致導電性升高到約200 μ S/cm。關(guān)于用于腸胃外給藥的藥物組合物，優(yōu)選輸注液，電解質(zhì)和緩沖劑特別對導電性有影響。因此，如果有的話，在任何情況下，本發(fā)明的組合物含有相對較少量的電解質(zhì)和/ 或緩沖劑物質(zhì)。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，實際上不含三價電解質(zhì)，例如PO43-和HOC (CO2-) 3。在另一優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物實際上不含二價電解質(zhì)，例如Ca2+，Mg2+，HPO42-和HOC(CO2-)2C02H。在進一步優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物實際上不含一價電解質(zhì)，例如Na+，K+，NH4+, CF, CH3CO2^ H2PO4.和H0CC02_ (CO2H) 2。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，具有的緩沖劑能力β 最高為5. Ommol Γ1 ρΗ—1。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，緩沖劑能力β的定義和測定是已知的。 通常，緩沖劑能力是那些強蛋白水解物(Proteolyten)(酸或堿)的物質(zhì)的量，為了將組合物的PH值變一個單位，其是必須的。優(yōu)選地，緩沖劑能力的測定在室溫下進行。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液具有的緩沖劑能力β最高為4.5mmol Γ1 ρΗ4，最高為 4. Ommol Γ1 ρΗ4，最高為 3. 5mmol ΡρΗ—1，最高為 3. Ommol Γ1 ρΓ1，最高為 2. 5mmol Γ1 ρ Γ1，最高為 2. Ommol Γ1 ρ Γ1，最高為 1. 5mmol Γ1 ρ Γ1，或最高為 1. Ommol Γ1ρΓ1 ；優(yōu)選最高為 0. 9mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 8mmol Γ1 ρΗ4，最高為 0. 7mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 6mmol Γ1 ρ Γ1，最高為 0. 5mmol Γ1 ρ Γ1，最高為 0. 4mmol Γ1 ρ Γ1，最高為 0. 3mmol Γ1 ρΓ1，最高為0. 2匪οΙΓ1 ρΓ1，或最高為0. Immol Γ1 ρΓ1 ；還更優(yōu)選最高為0. 09mmol F1Pff1, 最高為 0. 08mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 07mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 06mmol Γ1 ρ Γ1，最高為 0. 05mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 04mmol Ρρ Γ1，最高為 0. 03mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 02mmol Γ1 ρΓ1 或最高為 0. Olmmol Γ1 ρΓ1 ；最優(yōu)選最高為 0. 009mmol Γ1 ρΓ1，最高為 0. 008mmol Γ1 pH—1，最高為 0. 007mmol Γ1 pH—1，最高為 0. 006mmol Γ1 pH—1，或最高為 0. 005mmol Γ1 pF1 ； 特別優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物實際上是未緩沖的。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液具有的pH值的范圍為5. 0至7. 5。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物具有的PH值的范圍為5. 5 士0. 5，更優(yōu)選5. 5 士0. 4，還更優(yōu)選5. 5士0. 3，最優(yōu)選5. 5士0. 2和特別地5. 5士0. 1。在另一優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物具有的PH值的范圍為6. 0 士0. 5，更優(yōu)選6. 0 士0. 4，還更優(yōu)選6. 0 士 0. 3，最優(yōu)選6. 0 士 0. 2和特別地6. 0 士 0. 1。在進一步優(yōu)選的具體實施方式
中，根據(jù)本發(fā)明的組合物具有的PH值的范圍為6. 5士0. 5，更優(yōu)選6. 5士0. 4，還更優(yōu)選6. 5士0. 3，最優(yōu)選6. 5士0. 2和特別地6.5士0. 1。在另一優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物具有的pH值的范圍為 7. 0 士 0. 5，更優(yōu)選7. 0 士 0. 4，還更優(yōu)選7. 0 士 0. 3，最優(yōu)選7. 0 士 0. 2和特別地7. 0 士 0. 1。在特別優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液的pH值是天然的，即， 其由組分確定，并且既不受添加的緩沖劑，也不受添加的強酸或堿影響。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液含有一種或多種的非離子型等滲劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，合適的非離子型等滲劑是已知的，特別是葡萄糖、果糖和甘露醇。優(yōu)選地， 非離子型等滲劑是糖醇，特別是甘露醇。非離子型等滲劑，優(yōu)選甘露醇的濃度的范圍優(yōu)選是35士258廣，更優(yōu)選 35 士 ZOgr1，還更優(yōu)選35 士 ISgF1，最優(yōu)選35 士 IOgF1，和特別地35 士 SgF1，以組合物計。在優(yōu)選的具體實施方式
中，甘露醇的絕對含量或者小于0.91重量％，或者大于1. 17重量％， 以組合物計，優(yōu)選輸注液。優(yōu)選地，非離子型等滲劑，優(yōu)選甘露醇的重量份大于本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液中對乙酰氨基酚的重量份。優(yōu)選地，非離子型等滲劑對乙酰氨基酚的相對重量比為>1 1， 更優(yōu)選>1.5 1，還更優(yōu)選>2 1，最優(yōu)選>2. 5 1和特別地>3 1或>3. 5 1。 在優(yōu)選的具體實施方式
中，對乙酰氨基酚與甘露醇的相對重量比或者大于1 0.7或小于 1 I0在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，含有半胱氨酸，任選地添加甘露醇。半胱氨酸在PH為7時雖然作為兩性離子存在，但是根據(jù)本發(fā)明，由于其電中性因而被視為是非離子型等滲劑，其實際上對組合物的導電性沒有貢獻。已發(fā)現(xiàn)，在PH為5. 5 至7時，半胱氨酸根本沒有緩沖劑性質(zhì)。半胱氨酸的濃度范圍為0. 1 士 0. OQgr1,更優(yōu)選0. 1 士 0. OSgF1,還更優(yōu)選 ο. ι 士ο. OTgr1，最優(yōu)選ο. ι 士ο. Oegr1，和特別地ο. ι 士o. osgr1，以組合物優(yōu)選輸注液計。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液中，對乙酰氨基酚的重量份大于半胱氨酸的重量份。優(yōu)選地，對乙酰氨基酚半胱氨酸的相對重量份>50 1，優(yōu)選>60 1，還更優(yōu)選>70 1，最優(yōu)選>80 1和特別地>90 1或>95 1。
在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，不僅含有甘露醇，而且還含有半胱氨酸。其中，在本發(fā)明組合物中，甘露醇的重量份大于半胱氨酸的重量份。優(yōu)選地， 甘露醇半胱氨酸的相對重量比> 100 1，更優(yōu)選> 200 1，還更優(yōu)選> 250 1，最優(yōu)選> 300 1 和特別地> 350 1 或> 360 1。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，如果有的話，含有總計最高lOOmmol/1的堿金屬陽離子，更優(yōu)選總計最高lOmmol/1，還更優(yōu)選總計最高1. Ommol/1, 最優(yōu)選總計最高0. lmmol/1和特別地總計最高0. 01mmol/lo在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物實際上既不含溶解的鹽，也不含固體的鹽。在這種情況下，在等電條件下的兩性離子化合物，例如，氨基酸如半胱氨酸，不被視為鹽。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，不含螯合劑，例如EDTA。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，含有總計最多5種內(nèi)含物，即，除了對乙酰氨基酚和水外，該組合物最多含有3種其他內(nèi)含物。在水中解離成陽離子和陰離子的離子化合物在此被視為2種化合物。特別優(yōu)選地，本發(fā)明組合物含有最多4 種內(nèi)含物。特別優(yōu)選地，本發(fā)明組合物由水、對乙酰氨基酚和甘露醇和/或半胱氨酸組成。在特別優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物，優(yōu)選輸注液，除了水、對乙酰氨基酚和一種或多種非離子型等滲劑外，根本不含其他內(nèi)含物。本發(fā)明組合物優(yōu)選是即用的，S卩，其優(yōu)選可以立即，特別是不用特殊的備用措施即刻施用的(已備使用的，ready-to-use)。因此，優(yōu)選不必的是，在將該組合物施藥給病人之前，將本發(fā)明的組合物稀釋或必須添加其他的組分。本發(fā)明的組合物被用于腸胃外給藥，特別是用于靜脈內(nèi)輸液，S卩，優(yōu)選是輸注液。 為了這一目的，需要的是，該組合物具有生理學上相容的克分子滲透壓濃度(或重量克分子滲透壓濃度)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有的克分子滲透壓濃度至少為0.22oSmol Γ1, 更優(yōu)選至少0. 23osmol Γ1，更優(yōu)選至少0. Mosmol Γ1，還更優(yōu)選至少0. 25osmol Γ1，最優(yōu)選至少0. ^osmol Γ1，和特別地至少0. 27oSmol Γ1。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有的克分子滲透壓濃度最高為0. 3608111011:更優(yōu)選最高0. 34osmol Γ1，更優(yōu)選最高0. 32osmol Γ1, 還更優(yōu)選最高0. 30osmol Γ1，最優(yōu)選最高0. ^osmol Γ1，和特別地最高0. ^osmol Γ1。相較而言，等滲食鹽溶液含有0.9% (質(zhì)量百分比)氯化鈉，并相應(yīng)于308mOSmOl/l的克分子滲透壓濃度，與血漿的克分子滲透壓濃度相近。Ringer輸注液的理論克分子滲透壓濃度為 309mosmol/L· Ringer乳酸鹽溶液的理論克分子滲透壓濃度為262-293mosmol/l。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液的特征在于優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)， 在較小的導電性并由此相應(yīng)的較小的電解質(zhì)濃度情況下，可以完全放棄緩沖劑物質(zhì)，但仍能獲得足夠的貯存穩(wěn)定性。優(yōu)選地，在密閉容器中在60°C下貯存4周后，對乙酰氨基酚的含量為原始組合物(即在貯存之前)中含有的對乙酰氨基酚的至少99.0%，更優(yōu)選至少 99. 2%，還更優(yōu)選至少99. 4%，最優(yōu)選至少99. 6%和特別地至少99. 8%，優(yōu)選地，在實施例部分更清楚闡明的條件下。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選輸注液，可以采用對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說常規(guī)已知的方法來制備。優(yōu)選在此首先A)預置氧含量小于0. 50mg/l的注射用水；B)在盡可能排除氧的條件下，在預置物A)中以所期望的量溶解對乙酰氨基酚和其他內(nèi)含物；和C)任選地將溶液的pH值通過添加生理學上相容的酸或堿調(diào)節(jié)到所期望的值。有利地，然后D)將調(diào)節(jié)到所期望pH值的溶液用0. 2 μ m的過濾膜過濾，隨后裝入輸注液用容器中，并在121°C下加熱滅菌15分鐘。用于制備本發(fā)明溶液的進一步優(yōu)選的變化方案為為了排除氧，將惰性氣體導引通過步驟A)中的水，以及在步驟B)的混合中以及任選地在所有其他步驟中，在惰性氣體的環(huán)境下進行操作。本發(fā)明的另一方面涉及含有本發(fā)明組合物的容器。在此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選以 “即用”制劑的形式存在，即，可以立即使用。特別地，在使用前優(yōu)選不需要稀釋或溶解步驟。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包裝在非經(jīng)腸藥劑的常規(guī)容器中。該容器可以是瓶或袋，如對于即用注射液常規(guī)的那些。由玻璃或塑料制成的容器是優(yōu)選的。只要涉及塑料容器，其優(yōu)選由聚烯烴基材料制成，并任選地用具有氧阻擋層的第二個袋子包裝，或許在袋子之間具有氧吸收劑。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，合適的包裝材料是已知的。在這種情況下，例如可以參見 E.Bauer，Pharmaceutical Packaging Handbook，Informa Health Care 2009 ；或 D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis 2000o本發(fā)明組合物可以在保護氣體下包裝，例如在隊、0)2或Ar下。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明組合物具有溶解氧的含量最高為50ppm，更優(yōu)選最高20ppm，還更優(yōu)選最高 IOppm,最優(yōu)選最高5ppm和特別地最高2ppm或最高lppm。優(yōu)選地，該組合沒有有機溶劑，具有的PH值范圍為5. 5至7和具有的氧含量最高為2. 00mg/l，更優(yōu)選最高1. 50mg/l，還更優(yōu)選最高1. 25mg/l，最優(yōu)選最高1. 00mg/l和特別地最高0. 50mg/l。本發(fā)明組合物的腸胃外給藥原則上可以采用所有常規(guī)的途徑，特別是靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、心室內(nèi)、囊內(nèi)、眼內(nèi)、脊柱內(nèi)、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或作為噴霧劑。優(yōu)選進行靜脈內(nèi)給藥，其中，組合物優(yōu)選以輸注液的形式存在。在優(yōu)選的具體實施方式
中，本發(fā)明的組合物是輸注液，其被制成在2分鐘至M小時的時間段內(nèi)用于靜脈輸液的輸注液，優(yōu)選超過3分鐘至6小時時間段，還優(yōu)選超過5分鐘至1小時，最優(yōu)選10分鐘至45分鐘和特別地15分鐘。本發(fā)明的另一方面涉及前述組合物，優(yōu)選輸注液，用于治療疼痛，或?qū)σ阴０被又苽溆糜谥委熖弁吹那笆鼋M合物的用途。優(yōu)選地，疼痛是中度劇痛，優(yōu)選是術(shù)后疼痛。在優(yōu)選的具體實施方式
中，病人是老年病人或兒童病人。以下實施例用于闡明本發(fā)明，但非限制性說明制備對乙酰氨基酚以及其他內(nèi)含物的水溶液。測定溶液的導電性，并借助于降解產(chǎn)物的形成確定對乙酰氨基酚的貯存穩(wěn)定性(為了形成二聚體，例如參見D. W. Pottert et al, J Biol Chem,1985,280(22),12174-80 ；W. Clegg et al.，Acta Crystallographica, 1998，C54,1881-2)。結(jié)果總結(jié)在以下兩個表中
9
權(quán)利要求
1.輸注液形式的含水藥物組合物，其含有對乙酰氨基酚并且具有最高為200μ S cm-1 的導電性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，其具有最高為5.Ommol Γ1 pH—1的緩沖劑能力β。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，其具有5.0-7. 0的ρΗ值范圍。
4.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，其含有非離子型等滲劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其特征在于，所述非離子型等滲劑是糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的組合物，其特征在于，所述非離子型等滲劑的重量份大于所述對乙酰氨基酚的重量份。
7.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，其具有至少0.25oSmol/l的克分子滲透壓濃度。
8.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，其實質(zhì)上不含鹽。
9.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，對乙酰氨基酚以10.0士5.Ogr1的濃度存在。
10.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，在60°C下貯存4周后對乙酰氨基酚的含量為原始組合物中含有的對乙酰氨基酚的至少99. 0%。
11.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，其以即刻使用的形式存在。
12.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，其不含選自下組的有機溶劑而-(6醇、丙二醇和聚乙二醇。
13.根據(jù)前述任一項的組合物，其特征在于，該輸注液被制成在2分鐘至M小時的時間段內(nèi)用于靜脈輸液的輸注液。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的組合物，用于治療疼痛。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其特征在于，所述疼痛是術(shù)后疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含水藥物組合物，優(yōu)選輸注液，用于腸胃外給藥，其含有對乙酰氨基酚并且具有最高為200μS cm-1的導電性。
文檔編號A61K47/10GK102421426SQ201080017564
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者C·艾扣爾澤, D·達斯伯格, G·阿奇雷特尼爾 申請人:弗雷澤紐斯卡比德國有限公司