專利名稱：磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑和抗糖尿病化合物的組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的藥物組合，該組合特別是用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾??；包含該類組合的藥物組合物；該類組合用于制備用于治療增殖性疾病的藥物的用途；包含用于同時、獨立或相繼應用的聯(lián)合制劑形式的該類組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和治療溫血動物，尤其人的方法。
背景技術：
目前，有多種PI3K/AKT/mT0R途經(jīng)的抑制劑正在進行治療癌癥的早期臨床試驗。其中的一些顯著增加了血糖水平。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的組合，該組合用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病。本發(fā)明還涉及包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物以及任選的至少一種可藥用載體的用于同時、獨立或相繼應用的組合的藥物組合物，該組合物用于治療增殖性疾病，尤其是其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病。本發(fā)明還涉及該類組合用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途。本發(fā)明還涉及對患有其中PI3K/Akt和/或RAS/MAPK途徑失調的增殖性疾病的溫血動物，尤其是人進行治療的方法，其包括施用磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑化合物和(b)抗糖尿病化合物。本發(fā)明還涉及包含用于同時、獨立或相繼應用的聯(lián)合制劑形式的該類組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和一種治療溫血動物，尤其是人的方法。在本發(fā)明的一個方面，該增殖性疾病是一種實體瘤，包括乳癌、卵巢癌、結腸的癌癥例如結腸直腸癌(CRC)，并且一般是GI (胃-腸)道的癌癥、宮頸癌、肺癌例如非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸癌、膀胱癌、腎癌例如腎細胞癌(RCC)、肝癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺的癌癥或卡波濟肉瘤。在本發(fā)明的另一個方面，該增殖性疾病是波伊茨-耶格綜合征，其特征在于腸錯構瘤以及上皮癌的發(fā)生率增加。附圖
詳細說明圖I說明了甲福明為HER2陰性乳癌細胞增殖的抑制劑圖2說明了化合物A加甲福明的聯(lián)合治療導致了對細胞增殖的抑制作用圖3說明了甲福明和化合物A的生物化學作用，其中甲福明降低了 ρ-ΜΑΡΚ (通過HER2和EGFR的下調)并且甲福明激活了抑制mTOR功能(pS6)的p-AMPK。本發(fā)明的詳細描述
W02006/122806描述了一些咪唑并喹啉衍生物，這些衍生物被描述為抑制脂質激酶如PI3-激酶的活性。在W02006/122806中描述了一些適用于本發(fā)明的具體的咪唑并喹啉衍生物、其制備和包含其的適宜藥物制劑，并且包括式I的化合物或其對映異構體或可藥用的鹽或水合物或溶劑化物
權利要求
1 一種組合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)增強胰島素敏感性的化合物，其中活性成分各自以游離形式或可藥用鹽或其任何水合物的形式存在，該組合還任選的包含至少一種可藥用載體；該組合用于同時、獨立或相繼應用。
2.一種藥物組合物，其包含對抗增殖性疾病聯(lián)合治療有效量的權利要求I的組合和至少一種可藥用的載體。
3.權利要求I或2的藥物組合物，其中所述的增強敏感性的化合物是AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化劑。
4.用于治療增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途徑的抑制造成的血糖增加的潛在可能的權利要求I所定義的組合或權利要求2或3所述的藥物組合物。
5.權利要求I所定義的組合或權利要求2或3所述的藥物組合物用于制備治療增殖性疾病和/或克服由PI3K/Akt途徑的抑制造成的血糖增加的潛在可能的藥物的用途。
6.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是一種實體瘤疾病。
7.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是攜帶LKBl的功能缺失性突變的肺腫瘤。
8.權利要求4或5的用途，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、頭頸癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、患有波伊茨-耶格綜合征的患者的癌癥。
9.權利要求4或5的用途，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物選自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]喹啉-I-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-I-基-3-三氟甲基-苯基)-I，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或5-(2，6-二-嗎琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及其鹽酸鹽。
10.權利要求6的任何一項的用途，其中所述增強胰島素敏感性的化合物是雙胍或格列酮。
11.一種聯(lián)合制劑，其包含(a)磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑的一個或多個單位劑型和(b)增強胰島素敏感性的化合物雙胍或格列酮的一個或多個單位劑型。
12.—種對患有增殖性疾病的患者進行治療的方法，其包括同時、獨立或相繼施用有效量的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物和增強胰島素敏感性的化合物以及任選的至少一種可藥用載體，其中所述活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽或其任何水合物的形式存在。
13.權利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是一種實體瘤疾病。
14.權利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是攜帶LKBl的功能缺失性突變的肺腫瘤。
15.權利要求12的方法，其中所述的增殖性疾病是乳癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、黑素瘤、頭頸癌、腦癌、子宮內(nèi)膜癌、患有波伊茨-耶格綜合征的患者的癌癥。
16.權利要求12的方法，其中的患者正在克服由PI3K/Akt途徑的抑制造成的血糖增加的潛在可能。
17.權利要求12的方法，其中所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物選自2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5_c]喹啉-I-基)-苯基]-丙腈及其單甲苯磺酸鹽、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-I-基-3-三氟甲基-苯基)-I，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或5-(2，6-琳-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺及其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療增殖性疾病，尤其是實體瘤疾病的藥物組合，其包含(a)磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑化合物和(b)增強胰島素敏感性的化合物；包含該類組合的藥物組合物；該類組合用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途；包含用于同時、獨立或相繼應用的聯(lián)合制劑形式的該類組合的商業(yè)包裝或產(chǎn)品；和治療溫血動物，尤其是人的方法。
文檔編號A61K31/426GK102958518SQ201080019905
公開日2013年3月6日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權日2009年5月15日
發(fā)明者J·巴塞爾加, S·蒂科西摩, C·加西亞-埃切維里亞, W·哈克爾, S-M·馬伊拉, M·魯西洛, V·塞拉埃利薩爾德 申請人:諾瓦提斯公司