專利名稱：增殖性疾病狀態(tài)的治療或預防的制作方法
增殖性疾病狀態(tài)的治療或預防MM本發(fā)明涉及用于治療或預防癌癥和例如特征在于表達細胞色素P450 IBl (CYPlBl)及其等位基因變體的細胞的其它增殖性疾病狀態(tài)的新化合物。本發(fā)明還提供了用于藥物治療例如用于預防癌癥或其它增殖性疾病狀態(tài)的治療的包含一種或多種這類化合物的藥物組合物以及用于治療人類或非人類動物患者中的癌癥或其它疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明還提供了用于識別在預防癌癥和例如特征在于表達CYPlBl及其等位基因變體的細胞的其它增殖性疾病狀態(tài)的治療中使用的新化合物的方法。本發(fā)明還提供了用于測定本發(fā)明化合物對治療癌癥的功效的方法。背景如Sutter 等人(J Biol. Chem.，5 月 6 日；269 (18) 13092-9，1994)描述的，CYPlBl 是還包括CYPlAl和CYP1A2的二惡英可誘導的CYPl基因家族中的成員。CYPlBl是能夠代謝和激活包括留體藥物、異型生物質、藥物和/或前藥在內的多種物質的血紅素硫醇鹽單加氧酶。CYPlBl蛋白質在大量不同組織學類型的原發(fā)性和轉移性人類癌癥中高頻率表達并在正常組織中不表達或以微量水平表達(參見例如，Mci^adyen MC, Melvin WT和Murray Gl, “Cytochrome P450 Enzymes :Novel Options for Cancer Therapeutics (細胞色素 P450 酶癌癥治療的新選擇)，，，Mol Cancer Ther. , 3 (3) :363-71,2004 ；McFadyen MC 和 Murray Gl, "Cytochrome P450 1 Bl :a Novel Anticancer Therapeutic Target ( ^1^^ P450 1 Bl 新型抗癌治療靶點)”，Future Oncol. ,1 (2) :259-63,2005 ；Sissung TM, Price DK, Sparreboom A 禾口 Figg WD, "Pharmacogenetics and Regulation of Human Cytochrome P450 IBl implications in Hormone-Mediated Tumor Metabolism and a Novel Target for Therapeutic Intervention (人細胞色素P450 IBl的藥物遺傳學和調節(jié)激素介導的腫瘤代謝和治療干預的新靶點的影響)”，MoI. Cancer Res. ,4(3) : 135-50，2006)。更具體地，已表明CYPlBl在膀胱癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、 肝癌、卵巢癌、前列腺癌和皮膚癌中進行表達，而不在相應的正常組織中進行表達。例如， Barnett 等人在 Clin. Cancer Res.，13 (12) :3559-67,2007 中報道了 CYPlBl 在包括惡性膠質瘤、間變性星形膠質瘤、少突膠質細胞瘤和間變性少突膠質細胞瘤在內的神經膠質瘤中過度表達，但并非不影響腦組織；Carne 11等人在Int. J. Radial Oncol. Biol. Phys.， 58(2) :500-9,2004中報道了 CYPlBl在前列腺癌中過度表達，而不在匹配的正常前列腺組織中過度表達；Carnell等人，2004(同上)還證實CYPlBl在(η = 22，100%)的膀胱癌中表達；Downie 等人在 Clin. Cancer Res. ,11(20) :7369_75，2005 且 McFadyen 等人在 Br. J. Cancer. ,85(2) =242-6,2001中報道了 CYPlBl在原發(fā)性和轉移性卵巢癌而不在正常的卵巢組織中增加的表達；且Gibson等人在Mol. Cancer Ther. ,2(6) =527-34,2003以及 Kumarakulasingham 等人在 Clin. Cancer Res.，11 (10) :3758-65,2005 中報道了與匹配的正常組織相比，CYPlBl在結腸癌中過度表達。若干研究已證實與匹配的正常組織相比，CYPlBl在乳腺癌中過度表達(參見例如Murray Gl, Taylor MC, McFadyen MC, McKay JA, Greenlee WF, Burke MD 禾口 MelvinWT, "Tumor-Specific Expression of Cytochrome P450 CYPlBl (細胞色素 P450 CYPlBl 的腫瘤特異性表達)”，Cancer Res. ,57(14) :3026-31,1997 ；Haas S, Pierl C, Harth V, Pesch B, Rabstein S, Bruning Τ, Ko Y, Hamann U, Justenhoven C, Brauch H 禾口 Fischer HP,"Expression of Xenobiotic and Steroid Hormone Metabolizing Enzymes in Human Breast Carcinomas (異型生物質和甾體藥物激素代謝酶在人類乳腺癌中的表達)”，Int. J.Cancer,119(8) :1785-91,2006 ；McKay JA, Murray Gl，Ah-See AK,Greenlee WF, Marcus CB, Burke MD 禾口 Melvin WT 的"Differential Expression of CYPl Al and CYPl Bl in Human Breast Cancer (CYP1A1 和 CYPlBl 在人類乳腺癌中的不同表達)”，Biochem. Soc. Trans. ,24(2) :327S，1996)。Everett 等人在 J. Clin. Oncology, 25 :18S，2007 中報道了 CYPlBl 在惡性黑素瘤中過度表達并散布疾病而不在正常的皮膚中過度表達。Chang等人在Toxicol, sci，71(1) 11-9,2003中報道在正常的肝中不存在CYPlBl蛋白質但Everett等人，2007 (同上)證實 CYPlBl在轉移至肝的黑素瘤階段IV中而不在鄰近的正常肝組織中過度表達。Greer 等人在 Proc. Am. Assoc. Cancer Res. ,45 :3701，2004 中報道 CYPlBl 在頭和頸鱗狀細胞癌的惡性發(fā)展過程中而不在正常的上皮細胞中過度表達。McFadyen 等人在 Br. J. Cancer, 91 (5) 966-71，2004 中檢測到 CYPlBl 在腎癌中而不在相應的正常組織中。Murray等人，2004(同上)使用免疫組織化學以證實與正常的肺組織相比CYPlBl 在肺癌細胞中的過度表達。Su等人在Anti-Cnacer Res.，2，509-15，2009中使用免疫組織化學以證實與疾病的早期階段相比CYPlBl在晚期階段IV非小細胞肺癌中的過度表達。從上述引用的大量公開可以看出，CYPlBl表達是一系列不同的癌癥和其它增殖性疾病狀態(tài)的特征，且CYPlBl表達可用于定義這類癌癥和其它疾病狀態(tài)。由于正常的(非癌癥的)細胞不表達顯著水平的CYP1B1，因此也可以合理地預測在表達CYPlBl的細胞中表現出細胞毒性但在正常細胞中基本上是非細胞毒素的化合物能用作特征在于CYPlBl表達的癌癥的靶向抗癌藥物?！鞍邢颉笔侵改軌蛉磉f送這類化合物并且其僅在表達CYPlBl的癌癥細胞的存在下被激活，對身體的其余部分基本上保持無毒。此外，已知大量的細胞色素P450酶能代謝和解毒多種抗癌藥物。Mci^dyen等人， η (Biochem Pharmacol. 2001，Jul 15 ；62 (2) :207-12)證實與非 CYPlBl 表達的細胞相比，表達CYPlBl的細胞中的多西他賽的敏感性顯著降低。該發(fā)現表明細胞中CYPlBl的存在可降低其對一些細胞毒性藥物的敏感性。因此，CYPlBl-激活的前藥可用于耐藥性由CYPlBl介導的癌癥的治療。此外，CYPIB1基因在癌癥和改變編碼蛋白質的表達和/或活性的已識別的CYPIB1 基因中包含的若干單核苷酸多態(tài)性中是高度多態(tài)的。如由Sissung等人在Mol Cancer Ther. ,7(1) 19-26，2008及其中引用的參考文獻中描述的，在這些之中，CYP1B1*3 (4326C > G ；L432V)等位基因的特征在于CYPlBl對若干底物的增加的表達和酶動力二者。該發(fā)現表明不僅CYPlBl而且酶的等位基因變體也可有助于前藥激活和癌癥靶向。研究了作為降低藥物不期望的毒性或一些其它負面性質而不損失功效的手段的前藥。前藥是化學修飾的藥物以使其無活性但在給藥之后，在體內代謝或另外轉化為藥物的活性形式。如由Mci^adyen等人的Mol Cancer Ther.，3 (3)，363-71，2004評論的，與正常組織相比，原發(fā)性腫瘤和轉移性疾病中CYPlBl的過度表達提供了用于靶向癌癥治療的 CYPlBl-激活前藥開發(fā)的巨大機會。實際上，如由Patterson LH和Murray Gl在Curr Pharm Des.，8 (15) =1335-47,2002中評論的，用于靶向癌癥治療的CYPlBl-激活前藥的發(fā)現和開發(fā)可能提供比臨床使用的現有非靶向細胞色素P450-激活前藥顯著的藥理學優(yōu)點，所述細胞色素P450-激活前藥例如由正常組織中表達的細胞色素P450激活的前藥烷基化劑環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、甲基芐胼。人類細胞色素P450家族包含57個活性同工酶，其在正常的代謝中發(fā)揮作用，影響藥物代謝動力學并通過藥物-藥物相互作用而在患者中產生負面效果。如在Ortiz de Montellano, PR(編輯)Cytochrome P450 !structure, mechanism, and biochemistry (細胞色素 P450 結構、機理和生物化學)，Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2005中描述的，在人類中細胞色素P450同工酶代謝大約三分之二的已知藥物，其80%歸因于五種同工酶，即 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4。如由 Ingelman-Sundberg, M.，Toxicol. Appl. Pharmacol.，207，52—6，2005 評論的，在人類基因組計劃中首創(chuàng)發(fā)現的基因是CYP2R1、CYP2W1、CYP2S1、CYP2S1、CYP2U1， 但這些基因的功能、多態(tài)性和調節(jié)仍有待充分闡述。除CYPlBl之外，大量的這些細胞色素P450氧化還原酶為肝外的并在癌癥中過度表達。如由Downie等人的Clin. Cancer Res. ,11 (20) :7369-75, 2005描述的，如通過免疫組織化學和光學顯微鏡學測定的，包括 CYPlBl、CYP2A/2B、CYP2F1、CYP2R1、CYP2U1、CYP3A5、CYP3A7、CYP4Z1、CYP26A1 和 CYP 51在內的若干細胞色素P450以比在正常的卵巢中顯著高的強度水平存在。此外，如由 Kumarakulasingham 等人在 Clin. Cancer Res.，11 (10) :3758-65,2005 中描述的，在原發(fā)性結腸直腸癌中使用相似檢測方法，包括CYP1B1、CYP2S1、CYP2U1、CYP3A5和CYP51在內的若干細胞色素P450與正常結腸相比頻繁地過度表達。在相同的研究中，包括CYP1B1、 CYP2A/2B、CYP2F1、CYP4V2和CYP39的若干細胞色素P450與其在原發(fā)性腫瘤中的存在相關。 根據Elder等人的Eur. J. Cancer, 45 (4) =705-12,還證實CYP2W1在結腸直腸癌中過度表達。如分另U 由 Reiger 等人的 Cancer Res.，64 (7) :2357-64, 2004 和 Bankovic 等人的 Lung Cancer, 67 (2) 151-9，2010描述的，在乳腺癌中過度表達的CYP4Z1是與非小細胞肺癌的發(fā)生和發(fā)展相關的基因。如由 Strak K 禾口 Guengerich FP 在 Drug Metab. Rev. ,39(2-3) :627-37,2007 ψ 評論的，所述領域的主要挑戰(zhàn)是說明所謂的“孤兒”狀態(tài)的人類細胞色素Ρ450與未知的特異性底物的功能。如由 Chang TK 和 Waxman DJ 在 Method Mol. Biol.，320，85-90，2006 中描述的，大量基質被認為是用于CYP1B1，其少數通過酶特異性代謝，例如當由包括CYP1A1、 CYP1A2和CYPlBl在內的CYPl家族的所有成員激活時，7-乙氧基試鹵靈經歷氧化脫乙基作用。大量熒光和發(fā)光探針底物可用于評價具有高敏感性的細胞色素P450活性但它們表現出顯著的特異性且因此通過CYP1、CYP2和CYP3家族中的一系列細胞色素P450酶代謝。 例如，Cali 等人的 Expert Opin. Drug Toxicol. ,2(4) :62_45，2006 描述了與螢火蟲熒光素酶發(fā)光結合的發(fā)光基質在稱為P450-Glo的技術中的用途。如Waxman DJ和Change TKH 在"The use of 7-ethoxycoumarin to minitor multiple enzymes in the human CYP1, CYP2，CYP3 families (使用7-乙氧基香豆素以監(jiān)控人類CYP1、CYP2、CYP3家族中的多種酶)，，，Method in Molecular Biology，vol. 320，細胞色素 P450 協議，第二版，Phillips IR和Si印hard編輯，EA，2006中描述的，另一實例是經歷細胞色素P450-催化的7-乙氧基香豆素鄰位脫乙基以釋放高度熒光的陰離子的7-乙氧基香豆素。Everett 等人，Biochem. Pharmacol.，63，1擬9-39，2OO2 描述了缺氧癥中通過細胞色素P450還原酶(不與細胞色素P450混合)的模型吲哚醌前藥的還原分裂來釋放7-羥基-4-甲基香豆素陰離子。所述模型前藥在預選的發(fā)射波長下沒有熒光并能通過使用動力學熒光分光光度法監(jiān)控香豆素陰離子的產生(λ ex = 380nm/ Aem = 450nm)來精確檢測還原分裂。已經描述有限量的化合物(通常< 100)和細胞色素P450同工酶之間的相互作用但來自這些研究的結果因為技術、檢驗條件和數據分析方法的差異而難于比較，如由 Rendic,S.的"Summary of information on human CYP enzymes human P450 metabolism data (人類 CYP 酶信息的總結人 P450 代謝數據)”，Drug Metab. Rev.，34，83-448，2002 描述的。許多計算策略已經發(fā)展到生成預測性的細胞色素P450同工酶底物活性模型，但這些受缺乏細胞色素P450同工酶活性的單一大量、多樣的數據組的限制，如由Veith等人， Nature Biotechnology，27，1050-55，2009描述的。該作者描述了使用具有生物發(fā)光酶底物抑制檢驗的定量高通量篩選(HTQ建造細胞色素P450生物活性數據庫以對在主要為肝臟并負責所謂的藥物1期代謝的正常組織中表達的五種細胞色素P450同工酶(CYP1A2、2C9、 2C19、2D6和3A4)篩選17’ 143種化合物。結果表明，所述數據庫應幫助構建和測試用于細胞色素P450活性的新預測的模型以幫助早期的藥物發(fā)現工作。Jensen等人，J. Med. Chem.，50，501-11，2007描述了基于對擴展連接性指紋的 Tanimoto相似性檢索，基于新的高斯核加權k-最鄰近(k_NN)運算法則的用于計算機(in silico)預測CYP2D6和CYP3A4抑制的方法。數據組包括測試用于人類肝微粒體中CYP2D6 和CYP3A4抑制的1153和1182種藥物候選者的模擬。對于CYP2D6，將82%的分類測試化合物預測為正確分類且對于CYP3A4，將88%的分類測試化合物正確分類。理論上，能使用細胞色素P450 HTS以建立大量腫瘤和正常組織細胞色素P450的生物活性數據庫，然后開發(fā)底物預測模型作為用于設計和合成選擇性CYPlBl-激活的前藥的基礎，同時篩選出用于與通過正常組織細胞色素P450的1期代謝有關的藥理學責任。然而，從現有技術來看實踐的減少不明顯且必須對當由腫瘤-表達的細胞色素P450激活時轉化為活性藥物的前藥結構和機制合理說明。前藥設計中所謂的“觸發(fā)子-連接子-效應子”化學的使用需要激活觸發(fā)子以開始連接子的斷裂從而釋放效應子(通常為活性藥物)，其生物活性掩蓋在前藥形式中。靶向諸如CYPlBl的腫瘤-表達的細胞色素P450的選擇性前藥的模塊設計需要(1)選擇性觸發(fā)子部分的識別，( 觸發(fā)子激活(通常通過芳香羥基化)之后有效斷裂的生物穩(wěn)定的連接子的使用，以及C3)不干擾觸發(fā)過程的效率的合適的效應子或藥物。CYPlBl mRNA在所有正常的肝外人類組織中組成性表達，盡管蛋白質通常為不可檢測的。相比之下，CYPlBl蛋白質在腫瘤中以高水平表達。應當理解，對于源自人類的大量已建立或永生化的腫瘤細胞系(例如MCF-7乳腺癌細胞)，其經歷顯著的體外通路但不組成性表達活性CYPlBl蛋白質。盡管CYPlBl在MCF-7乳腺腫瘤細胞中不組成性表達，通過使用諸如二惡英TCDD的芳基烴類激動劑的治療能以mRNA和蛋白質兩種水平誘導CYPl酶表達。
WO 99/40944描述了包含束縛于載體框架的藥物部分的前藥，所描述的前藥好像由CYPlBl羥基化而被激活以釋放藥物部分。鍵我們意外地發(fā)現與在WO 99/40944中描述的那些不同，本文描述的化合物在某些細胞特別是表達細胞色素P450 1B1(下文為CYP1B1)的那些細胞中但不在正常的細胞中分解，這是化合物在羥基化時(例如由CYPlBl-表達的細胞產生)且特別通過癌細胞分解的結果。因此，根據第一方面，本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物
權利要求
1.通式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物 Z2 Z1Z7
2.如權利要求1所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中所述各個Z7為氫。
3.如權利要求1或2所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中X1為氧。
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y1為碳。
5.如權利要求4所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z1為烷氧基或氨基。
6.如權利要求4所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z1為氫。
7.如權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z2和/或Z4為氫。
8.如權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y4為氮、氧或硫。
9.如權利要求8所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y4為氧或硫且P = 0。
10.如權利要求9所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y4為氧。
11.如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中-Y5-為單鍵。
12.如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y2和Y3各自為碳。
13.如權利要求12所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z3和Z5 各自為烷氧基或氨基。
14.如權利要求12所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z3和Z5 各自為Cp6烷氧基。
15.如權利要求12所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z3和Z5 各自為甲氧基。
16.如權利要求1至12中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z3選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、羥基、硫基、羧基、甲?；?、硝基和氰基。
17.如權利要求1至16中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中 X1 使得-X1-X2 為-O-X2、-S-X2、-SO2-OX2 或-SO2NZici-X2。
18.如權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中X1使得-X1-X2為-O-X2。
19.如權利要求1至18中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中存在X2。
20.如權利要求1至18中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中X2不存在或X1-X2-效應子為通式
21.如權利要求19或20所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中η 和m中的一個為0，或η和m均為0。
22.如權利要求19至21中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中所述各個Z9為氧。
23.如權利要求19至22中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Y6都不是氮，或Y6中的一個是氮。
24.如權利要求1至18中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中X2不存在。
25.如權利要求1至M中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中效應子是細胞毒性劑或細胞生長抑制劑。
26.如權利要求25所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中效應子通過氧或硫原子與所述化合物的剩余部分連接，且-效應子是通式(II)
27.如權利要求沈所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中Z12為氧。
28.如權利要求沈或27所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中各個 X4 為 NZ13。
29.如權利要求觀所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中各個Z13為氫。
30.如權利要求沈至四中任一權利要求所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中各個Z14為溴或氯。
31.如權利要求30所述的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中各個Z14為溴。
32.包含權利要求1至31中任一權利要求所定義的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物以及藥物可接受的載體的組合物。
33.用于藥物的權利要求1至31中任一權利要求所定義的化合物或藥物可接受的鹽、 酯、酰胺或溶劑化物。
34.用于增殖性疾病狀態(tài)的方法或治療或預防的權利要求1至31中任一權利要求所定義的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物。
35.如權利要求34所述的用于方法或治療或預防的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中所述增殖性疾病狀態(tài)為惡化前細胞增殖或惡性細胞增殖、癌癥、白血病、牛皮癬、骨病、纖維增殖性病癥或動脈粥樣硬化。
36.如權利要求35所述的用于方法或治療或預防的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物，其中所述增殖性疾病狀態(tài)選自膀胱癌、腦癌、乳腺癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、 肺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌和皮膚癌。
37.治療或預防增殖性疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括給予有需要的個體治療或預防有效量的權利要求1至31中任一權利要求所定義的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物。
38.權利要求1至31中任一權利要求所定義的化合物或藥物可接受的鹽、酯、酰胺或溶劑化物在制備用于增殖性疾病狀態(tài)的方法或治療或預防的藥物中的用途。
39.如權利要求1至M中任一權利要求所述的化合物，其中所述效應子是具有診斷功能的分子。
40.如權利要求39所述的化合物，其中所述效應子是熒光團。
41.如權利要求40所述的化合物，其中所述熒光團選自香豆素、試鹵靈、熒光素和若丹明。
42.如權利要求41所述的化合物，其中所述熒光團是香豆素。
43.識別由細胞色素P450酶特異性激活的化合物的方法，所述方法包括的步驟為 (a)使權利要求40所定義的一組化合物與所述細胞色素P450酶接觸并確定所述接觸是否導致從所述組的一種或多種化合物中釋放所述熒光團；(b)使所述的一組化合物與對照組織、組織或細胞提取物或酶接觸，并確定所述接觸是否導致從所述組的一種或多種化合物中釋放所述熒光團；以及(c)識別由所述細胞色素P450特異性激活的所述化合物，將所述化合物作為在步驟 (a)中釋放但在步驟(b)中不釋放或僅釋放非常少程度的所述熒光團的所述一組化合物中的任何化合物。
44.如權利要求43所述的方法，其中與步驟(b)相比，在步驟(a)中由所述P450酶特異性激活的所述化合物釋放至少10倍多的所述熒光團。
45.如權利要求43或44所述的方法，其中所述一組化合物包含至少10種不同的化合物。
46.如權利要求43至45中任一權利要求所述的方法，其中所述一組化合物包含至少 20種不同的化合物。
47.如權利要求43至46中任一權利要求所述的方法，其還包括的步驟為(d)除了所述熒光團由具有藥理學功能的分子取代之外，模擬與在步驟(C)中識別的那些化合物結構相同的化合物用于與所述細胞色素P450酶的活性位結合；以及(e)合成預測是用于所述細胞色素P450酶的底物的步驟(d)中模擬的化合物。
48.如權利要求43至47中任一權利要求所述的方法，其中所述細胞色素P450酶選自 CYPlBl、CYP2S1、CYP2W1、CYP4Z1 及其等位基因變體。
49.用于確定權利要求1所述的化合物對治療癌癥是否有效的方法，其中效應子是具有藥理學功能的分子，所述方法包括給予患有癌癥的動物所述化合物，其中所述癌癥或者由被修飾以組成性表達細胞色素P450酶的重組細胞的移植導致，或者由直接從腫瘤或癌癥中獲取的組織或來自早期通道細胞系的細胞的移植導致，所述早期通道細胞系源自直接從腫瘤或癌癥中獲取的組織，所述組織或細胞以與來自其起源的腫瘤或癌癥的那些類似的水平表達所述細胞色素P450酶。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預防癌癥和例如特征在于表達細胞色素P450 1B1(CYP1B1)及其等位基因變體的細胞的其它增殖性疾病狀態(tài)的新化合物。本發(fā)明還提供了用于藥物治療例如用于預防癌癥或其它增殖性疾病狀態(tài)的治療的包含一種或多種這類化合物的藥物組合物以及用于治療人類或非人類動物患者中的癌癥或其它疾病狀態(tài)的方法。本發(fā)明還提供了用于識別在預防癌癥和例如特征在于表達CYP1B1及其等位基因變體的細胞的其它增殖性疾病狀態(tài)的治療中使用的新化合物的方法。本發(fā)明還提供了用于測定本發(fā)明化合物對治療癌癥的功效的方法。
文檔編號A61K31/343GK102458394SQ201080028871
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權日2009年5月1日
發(fā)明者史蒂文·艾伯特·埃弗雷特, 薩拉耶·烏拉克 申請人:鄧迪大學管理會