專利名稱：可用于治療增殖性疾病的2－取代的－4－雜芳基－嘧啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的2-取代的-4-雜芳基-嘧啶衍生物以及它們在治療中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及具有具有改進(jìn)的溶解性能的2-取代的-4-雜芳基-嘧啶衍生物。
背景技術(shù)：
我們先前披露過2-取代的-4-雜芳基-嘧啶以及它們在治療增殖性疾病中的用途(Fischer PM，Wang S.PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 01/072745；Cyclacel Limited，UK，2001)。這些化合物抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDKs)，特別是CDK4/細(xì)胞周期蛋白D、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A和CDK1/細(xì)胞周期蛋白B，即在人細(xì)胞周期進(jìn)展中重要的酶復(fù)合體。此外，2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶對一系列人腫瘤細(xì)胞具有選擇性的體外和體內(nèi)抗增殖活性(Wang S，Blake D，Clarke R，Duff S，McClue SJ，McInnes C，Melville J，Stewart K，Taylor P，Westwood R，Wood G，Wu S-Y，Zhelev NZ，Zheleva DI，Walkinshaw M，Lane DP，F(xiàn)ischer PM.Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.2002；434202)。
本發(fā)明尋求提供其它的2-取代的-4-雜芳基-嘧啶。更具體地，本發(fā)明優(yōu)選尋求提供具有改進(jìn)水溶性和/或生物利用度的2-取代的-4-雜芳基-嘧啶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面涉及選自如表1中所列舉的化合物[1]-[220]的化合物、或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物在2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶體系的苯環(huán)和/或雜芳環(huán)上具有增溶官能團(function)。利用增溶部分的改性保存了所需的體外生物活性(CDKs的抑制和防止變異人細(xì)胞的細(xì)胞毒性)，以及在一些情況下已經(jīng)產(chǎn)生了令人驚奇和意料不到的效力增加。而且，利用本發(fā)明所述的增溶策略，體內(nèi)吸收和口服生物利用度特別地得到了改進(jìn)。
本發(fā)明的第二方面涉及式I的化合物、或其可藥用鹽， 其中X1和X2之一為S，以及X1和X2中的另一個為N；Z為NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地為H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、鹵素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH--烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可進(jìn)一步被選自鹵素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個基團取代；或者R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚；R9和R10各自獨立地為增溶基團，選自(i)-單羥基化、二羥基化或多羥基化的脂環(huán)族基團；-二羥基化或多羥基化的脂族或芳香族基團；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的雜環(huán)基，其任選被一個或多個羥基取代；-含有甲酰胺、亞砜、砜或磺酰胺官能團的脂族或芳香族基團；或-鹵代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；
(iii)Y，其中Y選自脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基，包括官能團＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺鹽、胍和脒中的一個或多個，其中Y任選被選自以下的一個或多個取代基取代-鹵素；-SO2-烷基；-任選被一個或多個OH或鹵素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；和-任選被一個或多個OH取代的醚基團；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11為上述在(i)或(iv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定義，但不包括胍和季胺鹽；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自獨立地為1-10的整數(shù)；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2中的一個或多個取代基取代；R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任選被一個或多個羥基或一個或多個Y基團取代；(x)(CH2)rNH2；其中r為0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’為0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17為H或烷基，n”為0、1、2或3，以及R18為芳基或雜芳基，其各自可任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自獨立地為H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提條件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20連接形成任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團，以及其中所述烷基、芳基或環(huán)狀基團任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；前提條件是當(dāng)Z為-NH-時，R4至R8中的至少一個選自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；或者R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。
本發(fā)明的第三方面涉及式II的化合物、或其可藥周鹽， 其中X1和X2之一為S，以及X1和X2中的另一個為N；Z為NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R3、R4、R5、R6和R7和R8各自獨立地為H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、鹵素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可進(jìn)一步被選自鹵素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個基團取代；R2選自吡啶基、N(烷基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(烷基)(芳烷基)，其中所述烷基、吡啶基和芳烷基可任選被一個或多個烷基、CF3或醚基團取代；R9和R10各自獨立地為增溶基團，選自(i)-單羥基化、二羥基化或多羥基化的脂環(huán)族基團；-二羥基化或多羥基化的脂族或芳香族基團；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的雜環(huán)基，其任選被一個或多個羥基取代；-含有甲酰胺、亞砜、砜或磺酰胺官能團的脂族或芳香族基團；或-鹵代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y選自脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基，包括官能團＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺鹽、胍和脒中的一個或多個，其中Y任選被選自以下的一個或多個取代基取代-鹵素；-SO2-烷基；-任選被一個或多個OH或鹵素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任選被一個或多個OH取代的醚基團；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11為上述在(i)或(iv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定義，但不包括胍和季胺鹽；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自獨立地為1-10的整數(shù)；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2中的一個或多個取代基取代；R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3；
(ix)醚或聚醚，其任選被一個或多個羥基或一個或多個Y基團取代；(x)(CH2)rNH2；其中r為0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’為0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17為H或烷基，n”為0、1、2或3，以及R18為芳基或雜芳基，其各自可任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自獨立地為H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提條件是R19和R20中至少之一不是H或R19和R20連接形成任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團，以及其中所述烷基、芳基或環(huán)狀基團任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；其中R6和R7中的至少一個為(CH2)nNR14COR12基團或含有至少一個-N-的脂環(huán)族基團，其中所述脂環(huán)族基團任選被一個或多個烷基、烷氧基、CO-烷基或芳烷基取代。
本發(fā)明的第四方面涉及一種藥物組合物，其包含上述化合物，以及混合有可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
本發(fā)明的第五方面涉及上述化合物在制備治療下述增殖性疾病、病毒性疾病(viral disorder)、中風(fēng)、糖尿病、CNS疾病和脫發(fā)癥中的一種或多種疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的第六方面涉及上述化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
本發(fā)明的第七方面涉及上述化合物在用于鑒別其它候選化合物的測定中的用途，所述候選化合物能夠抑制蛋白激酶。
具體實施例方式
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“烷基”包括具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，以及術(shù)語“低級烷基”類似地用于具有1-4個碳原子的基團。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“芳基”是指取代的(單取代的或多取代的)或未取代的單芳族或多芳族體系，其中所述多芳族體系可以是稠合和或未稠合的。優(yōu)選地，術(shù)語“芳基”包括具有6-10個碳原子的基團，例如苯基、萘基等。術(shù)語“芳基”與術(shù)語“芳族基團”同義。
術(shù)語“芳烷基”用作上述術(shù)語“烷基”和“芳基”的組合。優(yōu)選的芳烷基包括CH2Ph和CH2CH2Ph等。
術(shù)語“脂環(huán)族基團”是指環(huán)狀脂族基團。
術(shù)語“脂族基團”具有本領(lǐng)域的常用意義，并且包括非芳族基團，例如烷烴、烯烴和炔烴，以及它們的取代衍生物。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“碳水化合物衍生物”是指通式Cx(H2O)y的化合物或其衍生物。優(yōu)選地，碳水化合物是單糖、二糖或三糖。單糖可以以直鏈或環(huán)狀分子的形式存在，并且根據(jù)它們所具有的碳原子數(shù)分類；丙糖具有三個碳原子，丁糖具有四個碳原子，戊糖具有五個碳原子，以及己糖具有六個碳原子。根據(jù)分子中是否含有醛基(-CHO)或酮基(C＝O)，可將這些亞組中的每種進(jìn)一步分成醛糖和酮糖。單糖的典型實例包括葡萄糖、果糖和半乳糖。二糖由兩個連接的單糖分子組成，并且包括，例如麥芽糖和乳糖。三糖由三個連接的單糖分子組成。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“衍生物”包括實體的化學(xué)改性。這種化學(xué)改性的示例性說明可以是用鹵素基團、烷基、?；虬被鎿Q氫。
術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)中含有一個或多個雜原子的飽和或不飽和的環(huán)狀基團。術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述化合物選自下述1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺?；?苯基)-胺[17]；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羥甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羥甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；
1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[117]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺?；谆?-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[138]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[144]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-苯酚[151]；(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[182]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；{5-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；環(huán)丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]； -(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]；或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述化合物選自下述1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺?；?苯基)-胺[17]；
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羥甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羥甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；或其可藥用鹽。
式I的化合物如上所述，本發(fā)明的一個方面涉及如上所定義的式I化合物或其可藥用鹽。
優(yōu)選地，所述式I的化合物帶有單取代的或二取代的噻唑-3-基或噻唑-5-基殘基，所述殘基通過一個環(huán)碳原子連接至嘧啶環(huán)上。
更優(yōu)選地，所述雜環(huán)是噻唑-5-基。因此，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，X1為S，X2為N。
優(yōu)選地，R1和R2各自獨立地選自烷基、NH2和NH-烷基、N-(烷基)2和N-(烷基)(芳基)。
更優(yōu)選地，R1和R2各自獨立地選自烷基、NH2和NH-烷基。
甚至更優(yōu)選地，R1選自甲基(有時簡寫為Me)、NH2、NHMe和NHEt(其中Et是乙基的簡寫)，以及R2為甲基。仍然更優(yōu)選地，R1為Me。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2、R5、R6或R7中的至少一個是含有R9或R10的基團或者為R11。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，X1為S，X2為N，Z為NH，R1為Me，R2為烷基或氨基，R3為H，R5、R6和R7中的一個或兩個為CF3、OH、O-烷基、鹵素、NO2、NH2、NH-烷基或N-(烷基)2，以及R2、R5、R6或R7中的至少一個是含有R9或R10的基團或為R11。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一個為R11。
在一個優(yōu)選實施方案中，R11為上述在(i)-(iv)或(v)-(xiv)中對R9和R10所定義的增溶基團。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R11上述在(i)-(iv)或(v)-(vii)、(ix)-(xiv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自-(CH2)nNR14COR12，其中R12為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被一個或多個選自O(shè)H、NH2和NO2的取代基取代；-(CH2)n，NR15SO2R13，其中R13為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被一個或多個選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2的取代基取代；-SO2R16，其中R16為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被一個或多個選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2的取代基取代；以及R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3。
優(yōu)選地，所述增溶基團為R11，以及為(a)Y，如上所定義，但不包括胍，其中Y還可以為包括一個或多個＝N-基團的脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基；(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自為1-10的整數(shù)；或(c)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其被一個或多個選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2的取代基取代，R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3。
優(yōu)選地，所述增溶基團為R11，以及R11為(a)Y，如上所定義，但不包括胍，其中Y還可以為包括一個或多個＝N-基團的脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基；(b)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY，其中p和q各自為0或1，以及m、m’和m”各自為1-10的整數(shù)；(c)NHCOR12或NHSO2R13，其中R12和R13各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其被一個或多個選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2的取代基取代。
甚至更優(yōu)選地，Y為脂環(huán)族基團，包括官能團-O-、-N-、NH2、-NH-、＝N-、季胺鹽或脒的一個或多個，以及其中Y任選地被一個或多個上述定義的取代基取代。優(yōu)選地，Y不是吡啶基。
甚至更優(yōu)選地，Y為嗎啉基或哌嗪基，其各自可任選被選自SO2-烷基、任選被一個或多個OH基團取代的烷基、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基和任選被一個或多個OH取代的醚基團中的一個或多個取代基取代。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，Y為2-氧代-六氫-噻吩并[3，4-d]咪唑基團(2-oxo-hexahydro-thien[3，4-d]imidazole group)。
在一個優(yōu)選實施方案中，R2、R6或R7中至少一個為R11。
對該實施方案而言，R11優(yōu)選選自下述
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R6或R7為R11。更優(yōu)選地，R6為R11，以及R2、R4、R5、R7和R8各自獨立地選自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、鹵素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。仍然更優(yōu)選地，R6為R11，以及R2、R4、R5、R7和R8各自獨立地選自烷基、H、O-烷基、鹵素、NO2、NH2和NH-烷基。甚至更優(yōu)選地，R6為R11，以及R4、R5、R7和R8均為H，以及R2選自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
對該實施方案而言，甚至更優(yōu)選地，R11選自
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R7為R11，以及R4、R5、R6、R8均為H，以及R2選自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R11選自 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，R2或R6中的至少一個為R11。
對該實施方案而言，R11優(yōu)選選自下述
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R6為R11。
對該實施方案而言，其中R6為R11，優(yōu)選地R2、R4、R5、R7和R8各自獨立地選自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、鹵素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
甚至更優(yōu)選地，R2、R4、R5、R7和R8各自獨立地選自烷基、H、O-烷基、鹵素、NO2、NH2和NH-烷基。
仍然更優(yōu)選地，R4、R5、R7和R8均為H，R2選自烷基、O-烷基、NH2和NH-烷基。
仍然更優(yōu)選地，R11選自
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2為R11。
對該實施方案而言，其中R2為R11，優(yōu)選地R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自烷基、H、CF3、OH、O-烷基、鹵素、NO2、NH2、NH-烷基和N-(烷基)2。
更優(yōu)選地，R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自H、O-烷基、鹵素、N-(烷基)2、NO2。
仍然更優(yōu)選地，R5或R7之一選自NO2、烷氧基、鹵素和N(烷基)2，R4、R5、R6、R7和R8中其余的均為H。
仍然更優(yōu)選地，R11選自
在一個優(yōu)選實施方案中，R3為H。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，R1為甲基，Z為NH，以及R3為H。
在一個優(yōu)選實施方案中，Z為NH。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z為NHCOCH2。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R2為N(烷基)2、NH-烷基、烷基，更優(yōu)選為NMe2、NHEt或Me。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R3為H，以及R1為烷基，更優(yōu)選為Me。優(yōu)選地，對該實施方案，R4-8各自獨立地選自H、NO2、烷氧基和鹵素，更優(yōu)選為H、NO2、氯和OMe。
在一個優(yōu)選實施方案中，Z為-NH-，以及R4至R8中的至少一個選自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z為-NH-，以及R4至R8中的至少一個為N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R1為烷基，更優(yōu)選為Me，以及R3為H。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R1為烷基、NH2、NH-烷基，羥基取代的烷基或吡啶基，更優(yōu)選為Me、NH2、NHEt、CH2OH或3-吡喧基。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R4-R8中余下的各自獨立地選自H、烷基和烷氧基，更優(yōu)選為H、Me和OMe。仍然更優(yōu)選地，R6為N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，R7為H、Me或OMe，以及R4、R5和R8均為H。
更優(yōu)選地，R4至R8中的至少一個選自 在一個優(yōu)選實施方案中，Z為-NH-、R6和R7之一選自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；以及R6和R7中的另一個為H、烷基或烷氧基，優(yōu)選為H、Me或OMe。
在一個優(yōu)選實施方案中，Z為-NH-，以及R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。
更優(yōu)選地，R6和R7連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R4、R5和R8為H。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R2為NH-烷基、NH2、吡啶基或NH-芳烷基，更優(yōu)選為NHEt、NH2、3-吡啶基或NHCH2CH2Ph。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R1為烷基，更優(yōu)選為Me。
甚至更優(yōu)選地，R6和R7連接形成如下所示的環(huán)狀醚 在一個優(yōu)選的實施方案中，R6和R7中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4至R8中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18。優(yōu)選地，n”為1，R17為H，以及R18為苯基或吡啶基。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4至R8中的至少一個為SO2NR19R20。
更優(yōu)選地，(i)R19和R20之一為H，以及另一個為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個烷氧基、烷基、OH或CH2CO2-烷基取代；
(ii)R19和R20各自獨立地為烷基；或(iii)R19和R20與連接它們的氮原子一起形成嗎啉基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R4至R8中的至少一個選自 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHMe、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NH1Pr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4、R5和R8均為H，R6和R7之一選自下述 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe；以及R6和R7中的另一個為H、烷基或烷氧基，優(yōu)選為H、MeO或Me。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4、R5、R7和R8均為H，以及R6為SO2NHCH2CH2OMe。
在一個優(yōu)選實施方案中，R2選自芳基、芳基-R9、NH2、NH(烷基)、烷基、N(烷基)2、N(烷基)CO-烷基、N(烷基)(芳基)、NH(芳基)、CH2OH，其中所述烷基和芳基任選被一個或多個烷氧基、鹵素、CF3或R11基團取代。
更優(yōu)選地，R2選自NH2、NHMe、N(Me(Et)、NHEt、NHtBu、Me、NHCH2CH2OMe、NMe2、CH2OH、NHPh、 本發(fā)明的另一方面涉及式Ia的化合物或其可藥用鹽，
其中X1和X2之一為S，以及X1和X2中的另一個為N；Z為NH、NHCO、CONH-烷基、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、SO-烷基、SO2-烷基、SO2、SO、S或O；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地為H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、鹵素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH--芳基、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可進(jìn)一步被選自鹵素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個基團取代；R9和R10各自獨立地為增溶基團，選自(i)-單羥基化、二羥基化或多羥基化的脂環(huán)族基團；-二羥基化或多羥基化的脂族或芳香族基團；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的雜環(huán)基，其任選被一個或多個羥基取代；-含有甲酰胺、亞砜、砜或磺酰胺官能團的脂族或芳香族基團；或-鹵代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y選自脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基，包含官能團＝N-、-O-、-NH2、-NH-、季胺鹽、胍和脒中的一個或多個，其中Y任選被選自以下的一個或多個取代基取代-SO2-烷基；-任選被一個或多個OH基團取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任選被一個或多個OH取代的醚基團；以及其中Y不是吡啶基；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11為上述在(i)或(iv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定義，但不包括胍和季胺鹽；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY 或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自獨立地為1-10的整數(shù)；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2中的一個或多個取代基取代；R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任選被一個或多個羥基或一個或多個Y基團取代；(x)(CH2)rH2；其中r為0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’為0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17為H或烷基，n”為0、1、2或3，以及R18為芳基，其任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自獨立地為H、烷基或芳基，前提條件是R19和R20中至少之一不是H或R19和R20連接形成任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團，以及其中所述烷基、芳基或環(huán)狀基團任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；前提條件是R4至R8中的至少一個選自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R6和R7中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，R4至R8中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18。更優(yōu)選地，n”為1，R17為H，以及R18為苯基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R4至R8中的至少一個為SO2NR19R20。
更優(yōu)選地，(i)R19和R20之一為H，以及另一個為烷基或芳基，其各自任選被烷氧基取代；(ii)R19和R20各自獨立地為烷基；或者(iii)R19和R20與連接它們的氮原子一起形成嗎啉基。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4至R8中的至少一個選自 CH2NHCOPh、SO2NHMe、SO2NHEt和SO2NHCH2CH2OMe。
在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，R4、R5和R8均為H，R6為H或Me，以及R7選自下述 CH2，NHCOPh、SO2NHMe和SO2NHEt。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，R4、R5、R7和R8均為H，以及R6為SO2NHCH2CH2OMe。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述式I的化合物選自化合物[9]、[21]、[22]、[26]、[29]、[30]-[33]、[36]-[41]、[43]、[52]-[56]、[62]-[78]、[80]-[82]、[84]、[91]-[98]、[102]、[110]、[177]-[181]、[183]、[193]-[195]、[197]-[199]、[201]-[209]和[216]。
在本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述式I的化合物選自以下N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-苯甲酰胺[9]；
N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[21]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[22]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[26]；N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[29]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[30]；N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[31]；N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[32]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[33]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[36]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[37]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[38]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[39]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[40]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[41]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[43]；N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[52]。
式II的化合物如上所述，本發(fā)明的另一方面涉及如上所定義的式II化合物或其可藥用鹽。
R1、R3-6、R7-8、Z、X1、X2的優(yōu)選定義如上述對式I化合物所定義的。
優(yōu)選地，R2選自吡啶基、N(甲基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(甲基)(芳烷基)，其中所述吡啶基或芳烷基可任選被一個或多個烷基、CF3或醚基團取代。
更優(yōu)選地，R2選自N(Me)CH2Ph、NHCH2CH2Ph、NHCH2Ph， 在一個優(yōu)選實施方案中，R6為脂環(huán)族基團，其選自 優(yōu)選地，對該實施方案而言，R4、R5、R7和R8各自獨立地選自H、烷基、烷氧基和鹵素。更優(yōu)選地，R4、R5、R7和R8均為H。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6或R7為CH2NHCOMe。優(yōu)選地，對該實施方案而言，R4、R5、R6、R7和R8中余下的各自獨立地選自H、烷基、烷氧基和鹵素。更優(yōu)選地，R4、R5、R6、R7和R8中余下的均為H。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述式II的化合物選自化合物[99]、[100]、[101]、[103]、[104]-[109]、[117]-[119]、[122]、[126]、[127]、[153]、[156]、[158]和[162]-[165]。
生物活性在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物能在人細(xì)胞系中表現(xiàn)出抗增殖作用，如通過標(biāo)準(zhǔn)72h MTT細(xì)胞毒性測定所測量的。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示出的IC50值小于10μM，更優(yōu)選小于5μM，甚至更優(yōu)選小于1μM，如通過所述MTT測定所測量的。仍然更優(yōu)選地，所述化合物顯示出的IC50值小于0.5μM，更優(yōu)選小于0.2μM。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物能夠抑制一種或多種蛋白激酶，如在所附的實施例部分中通過所述測定法所測量的。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示出的IC50值小于10μM，更優(yōu)選小于5μM，甚至更優(yōu)選小于1μM或小于0.5μM，仍然更優(yōu)選小于0.1μM。
仍然更優(yōu)選地，所述化合物顯示出的IC50值小于0.01μM。例如，優(yōu)選地，所述化合物選自表1中的化合物編號[5]-[7]、[13]、[18]-[28]、[30]、[31]、[34]、[35]、[38]-[40]和[44]-[49]。
仍然甚至更優(yōu)選地，所述化合物顯示出的IC50值小于0.005μM。例如，優(yōu)選地，所述化合物選自表1中化合物編號[5]、[6]、[19]-[22]、[24]、[26]-[28]、[31]、[34]、[35]、[39]、[40]和[48]。
仍然更優(yōu)選地，所述化合物顯示出的IC50值小于0.002μM。例如，優(yōu)選地，所述化合物選自表1中的化合物編號[19]、[20]、[27]、[28]、[35]和[40]。仍然更優(yōu)選地，所述化合物為化合物[27]。
在一個優(yōu)選實施方案中，所述化合物顯示出的pIC50值，即pIC50＝-log(IC50，M)至少為4，更優(yōu)選至少為5，仍然更優(yōu)選至少為6，甚至更優(yōu)選至少為7，以及更優(yōu)選至少為8。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物選自化合物編號[59]和[138]。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物選自化合物編號[19]、[27]、[34]、[37]、[38]、[55]和[59]。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物顯示出對一種或多種特定激酶的抑制選擇性高于對一種或多種其它激酶的的抑制選擇性。例如，在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物顯示出對選自CDK、GSK、aurora和VEGFR2的一種或多種蛋白激酶的抑制選擇性高于對一種或多種其它激酶。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對CDK、GSK、aurora激酶或VEGFR2的選擇性比對一種或多種其它激酶的選擇性高至少2倍，更優(yōu)選至少5倍，仍然更優(yōu)選至少10倍，甚至更優(yōu)選至少25倍或50倍。
治療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有抗增殖活性，并因此相信其可用于治療增殖性疾病例如癌癥、白血病和其它與失控細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病，例如牛皮癬和再狹窄。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
如本發(fā)明所使用的，術(shù)語“制備......藥物”包括一種或多種上述化合物直接用作藥物的用途，還包括其在篩選其它抗病毒和/或抗增殖劑的方案中的用途或者其在制備這種藥物的任何階段中的用途。
如本發(fā)明所定義的，本發(fā)明范圍內(nèi)的抗增殖作用可以由在體外全細(xì)胞測定法中抑制細(xì)胞增殖的能力得到證明，例如使用AGS、H1299或SJSA-1中的任何一種細(xì)胞系，或者通過在合適測定中顯示HDM2和p53之間的相互作用的抑制作用。在所附的實施例中更詳細(xì)地描述了這些測定，包括用于它們性能的方法。利用這些測定法，可以確定一種化合物在本發(fā)明的意義上是否具有抗增殖性。
因此，一個優(yōu)選的實施方式涉及一種或多種本發(fā)明的化合物在治療增殖性疾病中的用途。優(yōu)選地，增殖性疾病是癌癥或白血病。本發(fā)明所用的術(shù)語“增殖性疾病”在廣義上包括任何需要控制細(xì)胞周期的疾病，例如，心血管疾病，例如再狹窄和心肌?。蛔泽w免疫性疾病，例如腎小球腎炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；皮膚病，例如牛皮癬；抗炎、抗真菌、抗寄生蟲性疾病，例如瘧疾、肺氣腫和脫發(fā)癥。在這些疾病中，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)需要在所需細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者維持停滯。
本發(fā)明的化合物可以抑制細(xì)胞周期中的任意步驟或階段，例如核被膜的形成、從細(xì)胞周期的靜止期(G0)退出、G1進(jìn)展、染色體解聚、核被膜破裂、START、DNA復(fù)制的引發(fā)、DNA復(fù)制的進(jìn)展、DNA復(fù)制的終止、中心體復(fù)制、G2進(jìn)展、有絲分裂或減數(shù)分裂功能的激活、染色體聚集(chromosome condensation)、中心體分離、微管成核、紡錘體生成與功能、與微管動力蛋白的相互作用、染色單體分離(separation)與隔開(segregation)、有絲分裂功能的失活、收縮環(huán)的生成和胞質(zhì)分裂功能。確切而言，本發(fā)明的化合物可以影響某些基因功能，例如染色質(zhì)結(jié)合、復(fù)制復(fù)合體的生成、復(fù)制許可、磷酸化或其它次級修飾活性、蛋白水解性降解、微管結(jié)合、肌動蛋白結(jié)合、septin結(jié)合、微管組織中心成核活性和與細(xì)胞周期發(fā)信號通路成分的結(jié)合。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物以足以抑制至少一種CDK酶的有效量給藥。在所附的實施例中更詳細(xì)地描述了用于確定CDK活性的測定。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療CDK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制CDK的量給藥本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。
另一方面涉及本發(fā)明的化合物作為抗有絲分裂劑(anti-mitotic agent)的用途。
另一方面涉及本發(fā)明的化合物用于治療神經(jīng)變性疾病的用途。
優(yōu)選地，神經(jīng)變性疾病是神經(jīng)元凋亡(neuronal apoptosis)。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物作為抗病毒劑的用途。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的化合物在制備治療病毒性疾病如人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的藥物中的用途。
在本發(fā)明的更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制病毒復(fù)制中涉及中的一種或多種宿主細(xì)胞CDKs(即，CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.Inhibition of humanimmunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependentkinase inhibitors.J.Virol.2001；757266-7279])的量給藥。
如本發(fā)明所定義的，本發(fā)明范圍內(nèi)的抗病毒效果可通過抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到證實。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種本發(fā)明化合物在治療CDK依賴性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依賴性疾病與一種或多種CDK酶的超過正常活性水平有關(guān)。這類疾病優(yōu)選與CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的異?；钚运接嘘P(guān)。CDK敏感性疾病是這樣的一種疾病，其中CDK水平的失常不是主要原因，而是下游初級代謝失常導(dǎo)致的。在這種情況下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被認(rèn)為是敏感性代謝通道的一部分，因此CDK抑制劑在治療這些疾病中是活性的。
另一方面，涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在制備治療糖尿病的藥物中的用途。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所述的糖尿病為II型糖尿病。
GSK3為磷酸化糖原合酶(GS)的數(shù)種蛋白激酶之一。骨骼肌中胰島素對糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3對GS的作用導(dǎo)致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的轉(zhuǎn)化。
II型糖尿病(非-胰島素依賴性糖尿病)是一種多因素疾病。高血糖癥是由于肝臟、肌肉以及其它組織中的胰島素耐受性以及受損的胰島素分泌導(dǎo)致的。骨骼肌是胰島素-刺激的葡萄糖攝取的主要部位，在那里其要么離開循環(huán)要么轉(zhuǎn)化成糖原。肌肉糖原沉積是葡萄糖調(diào)節(jié)平衡作用中的主要決定環(huán)節(jié)，并且II型糖尿病具有缺損的肌肉糖原貯存。有證據(jù)表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已經(jīng)證實GSK3在II型糖尿病的肌肉細(xì)胞中被過表達(dá)，并且在骨骼肌GSK3活性和胰島素作用之間存在逆相關(guān)[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。
因此，GSK3的抑制在治療糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神經(jīng)病變中有治療意義。
值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的許多底物，并因此參與多種生化通路的調(diào)節(jié)。例如，GSK在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)。
因此，本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療CNS疾病例如神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disorders)的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述的CNS疾病為阿耳茨海默氏病。
Tau為參與阿耳茨海默氏病的病因?qū)W的GSK-3底物。在健康的神經(jīng)細(xì)胞中，Tau與微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的絲狀纏結(jié)，破壞了神經(jīng)細(xì)胞中的微管結(jié)構(gòu)，從而損害營養(yǎng)的傳輸以及神經(jīng)信息的傳遞。
盡管不希望被理論所束縛，GSK3抑制劑被認(rèn)為能預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)微管-相關(guān)蛋白tau的異常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及許多其它的神經(jīng)退行性疾病如進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基質(zhì)變性以及皮克氏病的不變特征。tau基因中的突變引起額顳癡呆(fronto-temporal dementia)的遺傳形式，進(jìn)一步支持tau蛋白功能障礙與神經(jīng)退行性變化之間的關(guān)系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療雙相性精神障礙(bipolar disorder)的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。
降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是頭外傷、中風(fēng)、癲癇癥以及運動神經(jīng)元疾病中的一個重要的治療目標(biāo)[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作為神經(jīng)元細(xì)胞中的促細(xì)胞凋亡因子(pro-apoptotic factor)，GSK3使該蛋白激酶成為設(shè)計用于治療這些疾病的抑制性藥物中有吸引力的治療靶標(biāo)。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療脫發(fā)癥(alopecia)的藥物中的用途。
毛發(fā)生長受Wnt信號通路尤其是Wnt-3信號通路的控制。在皮膚的組織培養(yǎng)模型體系中，β-聯(lián)蛋白(catenin)的不可降解的突變體的表達(dá)導(dǎo)致推定的干細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，所述干細(xì)胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[Zhu，A.J.；Watt，F(xiàn).M.Development，1999，126，2285]。這種干細(xì)胞群體表達(dá)高水平的非-鈣粘蛋白-相關(guān)的β-聯(lián)蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促進(jìn)高的增殖活性。此外，皮膚中過量表達(dá)截短的β-聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生全新的發(fā)-囊形態(tài)發(fā)生，正常情況下只在胚胎形成中才發(fā)生。因此，GSK3抑制劑的異位使用可用于治療光禿并可用于化療誘導(dǎo)的脫發(fā)癥的頭發(fā)生長的恢復(fù)。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療GSK3-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制GSK3的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，以足以抑制GSK3β的量給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療PLK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制PLK的量給藥本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。
polo樣激酶(PLKs)構(gòu)成絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。在polo位點的有絲分裂果蠅melanogaster突變顯示出紡錘體異常[Sunkel et al.，J.Cell Sci.，1988，89，25]，并且發(fā)現(xiàn)polo編碼有絲分裂激酶[Llamazares et al.，GenesDev.，1991，5，2153]。在人體中，存在三種高度相關(guān)的PLKs[Glover et al.，Genes Dev.，1998，12，3777]。它們包含高度同源的氨基-端催化性激酶結(jié)構(gòu)域并且其羧基端包含兩個或三個保守區(qū)域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其參與將PLKs靶向亞細(xì)胞區(qū)[Lee et al.，Proc.Natl.Acad Sci.USA，1998，95，9301；Leung et al.，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、調(diào)節(jié)與其它蛋白的相互作用[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]或可構(gòu)成自調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依賴性PLK1活性對正確的中期/后期轉(zhuǎn)換以及胞質(zhì)分裂是必須的[Yuan et al.，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。
研究表明人PLKs調(diào)節(jié)有絲分裂的一些基本方面[Lane et al.，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell et al.，Cell Growth Diffet，2000，11，615]。具體地，認(rèn)為PLK1活性對G2后期/前期早期中的中心體的功能性成熟以及隨后的雙極紡錘體的形成是必需的。通過小的干擾RNA(siRNA)技術(shù)消耗細(xì)胞內(nèi)PLK1已經(jīng)證實，該蛋白對多重有絲分裂過程以及胞質(zhì)分裂的完成是必需的[Liu et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制PLK1的量給藥。
在三種人PLK中，PLK1得到最好的表征；其調(diào)節(jié)多種細(xì)胞裂分周期活性(cell division cycle effect)，包括有絲分裂的起始[Toyoshima-Morimoto etal.，Nature，2001，410，215；Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]，DNA-損害關(guān)卡激活[Smits et al.，Nat.Cell Biol.，2000，2，672；van Vugt et al.，J Biol.Chem.，2001，276，41656]，后期促進(jìn)復(fù)合物的調(diào)節(jié)[Sumara et al.，Mol.Cell，2002，9，515；Golan et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani et al.，Mol.Cell，1998，1，371]，蛋白酶體的磷酸化[Feng et al.，Cell Growth Differ.，2001，12，29]，以及中心體的復(fù)制以及成熟[Dai et al.，Oncogene，2002，21，6195]。
具體地，有絲分裂的啟動要求活化M-期促進(jìn)因子(MPF)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK1和B-型細(xì)胞周期蛋白之間的復(fù)合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在細(xì)胞周期的S和G2期聚集，并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促進(jìn)對MPF復(fù)合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由雙重-特異性磷酸酶CDC25C導(dǎo)致的相應(yīng)脫磷酸作用引發(fā)MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21]。在分裂間期，細(xì)胞周期蛋白B定位至細(xì)胞質(zhì)[Hagting et al.，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且該事件引起核易位[Hagting et al.，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性MPF的核聚集被認(rèn)為對啟動M-期事件是重要的[Takizawa et al.，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658].但是，由于WEE1，核MPF保持無活性，除非被CDC25C抵消。磷酸酶CDC25C自身在分裂間期定位至細(xì)胞質(zhì)，并在前期在核中聚集[Seki et al.，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald et al.，Cell，1993，74，463；Dalal et al.，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto et al.，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核進(jìn)入可被PLK1的磷酸化促進(jìn)[Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]。這種激酶是M-期啟動的重要調(diào)節(jié)因子。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物為PLK1的ATP-拮抗抑制劑。
在本發(fā)明中，ATP拮抗性指通過削弱或破壞ATP結(jié)合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位點結(jié)合，抑制劑化合物減少或防止PLK催化活性，即從ATP磷酸轉(zhuǎn)移至大分子PLK底物的能力。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量給藥。
哺乳動物PLK2(也稱為SNK)和PLK3(也稱為PRK和FNK)最初顯示為直接的早期基因產(chǎn)物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期達(dá)到高峰。其也在DNA損害關(guān)卡活化以及嚴(yán)重的氧化應(yīng)激期間活化。PLK3也在細(xì)胞中微管動力學(xué)和中心體功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并且PLK3表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[Wang et al.，Mol.Cell.Bioll.，2002，22，3450]。PLK2是三種PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能還具有其它重要的有絲分裂后功能[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制aurora激酶的量給藥。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療aurora激酶-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制aurora激酶的量給藥本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種酪氨酸激酶的量給藥。
優(yōu)選地，所述酪氨酸激酶是Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。
本發(fā)明另一方面涉及一種治療酪氨酸激酶-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制酪氨酸激酶的量給藥本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。
另一方面涉及本發(fā)明的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶與本發(fā)明的化合物接觸。
優(yōu)選地，所述蛋白激酶選自CDK、GSK、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。
在該方面的優(yōu)選實施方案中，所述蛋白激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。優(yōu)選地，所述蛋白激酶是CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9，更優(yōu)選是CDK2。
藥物組合物本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物，以及混合有一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。盡管本發(fā)明的化合物(包括其可藥用鹽、酯以及可藥用溶劑合物(solvate))可單獨給藥，通常它們與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥，尤其是用于對人治療的時候。藥物組合物可用于人和獸醫(yī)中人或動物使用。
本發(fā)明所述的各種不同形式的藥物組合物的合適賦形劑的實例可見于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition，(1994)，由A Wade和PJWeller編著。
治療用途的可接受的載體或稀釋劑是制藥領(lǐng)域中公知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合適的載體的實例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。合適的稀釋劑的實例包括乙醇、甘油和水。
藥用載體、賦形劑或稀釋劑可根據(jù)將要使用的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的制藥規(guī)范進(jìn)行選擇。藥物組合物可包含作為或除了載體、賦形劑或稀釋劑以外的任何合適的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑。
合適的粘合劑的實例包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的樹膠，如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素和聚乙二醇。
合適的潤滑劑的實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調(diào)味劑可提供在本發(fā)明的藥物組合物中。防腐劑的實例包括苯甲酸鈉、山梨酸以及對羥基苯甲酸的酯類。也可使用抗氧化劑以及助懸劑。
鹽/酯本發(fā)明的化合物可以鹽或酯，尤其是可藥用的鹽或酯的形式提供。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括它們合適的酸加成鹽或堿加成鹽。合適的可藥用鹽的評論可參見Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，鹽為與以下酸形成的鹽無機強酸，如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；強有機羧酸，如未取代或取代(如被鹵代)的1至4個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機磺酸，如未取代或取代(如被鹵代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 取決于被酯化的官能團，使用有機酸或醇/氫氧化物形成酯。有機酸包括羧酸，如未取代或取代(如被鹵代)的1至12個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機磺酸，如未取代或取代(如被鹵代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或?qū)妆交撬?。合適的氫氧化物包括無機氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁。醇包括未取代或取代(如被鹵代)的1至12個碳原子的鏈烷醇。
對映異構(gòu)體/互變異構(gòu)體在前述本發(fā)明的所有方面中，本發(fā)明還適當(dāng)?shù)匕ū景l(fā)明化合物的全部對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識到具有光學(xué)性質(zhì)(一個或多個手性碳原子)或互變異構(gòu)特征的化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法分離/制備相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體。
立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一些本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體的形式存在，例如其可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，并因此可以二種或多種立體異構(gòu)和/或幾何形式存在。本發(fā)明包括這些抑制劑的所有單獨立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物的使用。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式，只要所述形式保留適當(dāng)?shù)墓δ芑钚?但不必到相同程度)。
本發(fā)明還包括活性成分或其可藥用鹽的所有合適同位素變體。本發(fā)明藥物或其可藥用鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子取代的物質(zhì)?？杀粨饺氲剿幬锖推淇伤幱名}的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發(fā)明的藥物和其可藥用鹽的一些同位素變體，例如結(jié)合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。此外，用同位素如氘即2H的取代可因較大的代謝穩(wěn)定性而提供特定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低，并因此可在一些情況下是優(yōu)選的。通?？墒褂煤线m試劑的適當(dāng)同位素變體，通過常規(guī)過程制備本發(fā)明藥物和其可藥用鹽的同位素變體。
溶劑合物本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的溶劑合物形式。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式。
多晶型物本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的各種結(jié)晶形式、多晶型形式和無水(水合)形式。眾所周知，在藥物工業(yè)中可通過稍微改變這種化合物合成制備中所用溶劑的純化方法和或分離形式來分離得到化合物的任意這類形式。
前體藥物本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物形式。這種前體藥物通常為一個或多個適當(dāng)基團已被修飾以使在對人或哺乳動物對象給藥后所述的修飾可被逆轉(zhuǎn)的本發(fā)明化合物。雖然為了實現(xiàn)體內(nèi)逆轉(zhuǎn)可與這種前體藥物一起給藥第二種藥物，但通常通過在這類對象中天然存在的酶實現(xiàn)這種逆轉(zhuǎn)。這類修飾的例子包括酯(例如上述那些中的任一種)，其中可通過酯酶等進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。其它這類系統(tǒng)為本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員所熟知。
給藥可使本發(fā)明的藥物組合物適于口服、直腸、陰道、腸胃外、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻、口腔或舌下給藥途徑。
對于口服給藥，特別利用壓縮片劑、藥丸、片劑、凝膠劑(gellules)、滴劑和膠囊劑。優(yōu)選地，這些組合物每劑包含1-250mg的有效成分，更優(yōu)選包含10-100mg的有效成分。
其它給藥形式包括溶液劑或乳劑，它們可經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥，并由無菌或可滅菌溶液制備。本發(fā)明的藥物組合物還可為栓劑、陰道栓劑、混懸劑、乳劑、洗劑、軟膏、乳膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液劑或撲粉(dusting powder)的形式。
經(jīng)皮給藥的替代方式是利用透皮貼片(skin patch)。例如，可將有效成分摻入到由聚乙二醇含水乳液或液體石蠟組成的乳膏劑內(nèi)。還可以1-10wt％的濃度將有效成分摻入到由白蠟或白色軟石蠟基質(zhì)與所需要的穩(wěn)定劑和防腐劑共同組成的軟膏內(nèi)。
可注射形式每劑可包含10-1000mg的有效成分，優(yōu)選10-250mg的有效成分。
組合物可被配制成單位劑型，即包含單位劑量或單位劑量的多重單位或亞單位的形式的離散部分。
劑量本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需過度試驗就可容易地確定對患者給藥的本發(fā)明組合物的適宜劑量。通常，醫(yī)師會確定對個體患者最適合的實際劑量，并且根據(jù)多種因素包括使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性以及作用時間的長短、病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式以及時間、排泄速率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度以及接受治療的個體進(jìn)行調(diào)整。本文公開的劑量為一般情況的示例。當(dāng)然也可有有益的較高或較低劑量范圍個別情況，這都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)需要，可以以0.01-30mg/kg體重，如0.1-10mg/kg體重，更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重的劑量給藥所述藥物。
在示例性的實施方案中，為治療惡性腫瘤，對病人施用一或多劑10～150mg/天。
聯(lián)合給藥在特別優(yōu)選的實施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物與一或多種其它的抗癌劑(例如，市場上可獲得的抗癌藥物)聯(lián)合給藥。在這種情況下，本發(fā)明的化合物可連續(xù)地、同時地或先后地與一或多種抗癌劑聯(lián)合給藥。
當(dāng)聯(lián)合使用時，抗癌藥物通常更有效。尤其地，為避免主要毒性作用、作用機制以及耐藥機制的重疊，聯(lián)合療法是理想的。此外，也可以以最大耐受劑量并在這些劑量之間以最小的時間間隔給藥大多數(shù)藥物也是理想地。化學(xué)治療藥物聯(lián)合的主要優(yōu)勢在于可能通過生化相互作用促進(jìn)加和的或可能的協(xié)同作用，并且也可能降低在早期腫瘤細(xì)胞中的耐藥性的出現(xiàn)，后者響應(yīng)于用單藥進(jìn)行的初始化療。生化相互作用在選擇藥物組合時的用途的實例通過下述事實得到證實施用亞葉酸增加5-氟尿嘧啶的活性細(xì)胞內(nèi)代謝物對其靶標(biāo)胸苷酸合酶的結(jié)合，從而增加其細(xì)胞毒性活性。
許多聯(lián)合藥物目前已經(jīng)用于癌癥和白血病的治療中。醫(yī)學(xué)實踐的更廣泛的綜述可見“Oncologic Therapies”，由E.E.Vokes和H.M.Golomb編著，由Springer出版。
通過研究測試化合物與已知的或認(rèn)為在最初治療具體的癌癥中或衍生自癌癥的細(xì)胞系中有價值的化合物的抑制活性增長，從而可建議有利的組合。這種方法也可用于測定施用藥物的順序，即，之前、同時或之后。所述的給藥方案可為這里鑒別的所有細(xì)胞周期作用藥物的特征。
天然/非天然氨基酸在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，R9、R10或R11可為天然或非天然的氨基酸。
如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語“非天然氨基酸”是指氨基酸的衍生物，例如可包括α和α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸；天然氨基酸的鹵化衍生物，例如三氟酪氨酸、p-Cl-苯丙氨酸、p-Br-苯丙氨酸、p-I-苯丙氨酸、L-烯丙基-甘氨酸、β-丙氨酸、L-α-氨基丁酸、L-γ-氨基丁酸、L-α-氨基異丁酸、L-ε-氨基己酸、7-氨基庚酸、L-蛋氨酸砜、L-正亮氨酸、L-正纈氨酸、p-硝基-L-苯丙氨酸、L-羥基脯氨酸、L-硫代脯氨酸、苯丙氨酸(Phe)的甲基衍生物，例如4-甲基-Phe、五甲基-Phe、L-Phe(4-氨基)、L-Tyr(甲基)、L-Phe(4-異丙基)、L-Tic(1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸)、L-二氨基丙酸和L-Phe(4-芐基)。
裝置在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R9、R10或R11基團用于將2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶化合物固定到底物上。例如，R9、R10或R11基團可含有化學(xué)官能團，該化學(xué)官能團能夠用于與通常存在于基質(zhì)(微滴定板孔、微珠、膜等)中的固相，如功能聚合物(例如瓊脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯等)共價結(jié)合，或者用于生物化學(xué)測定或親和色譜法?；蛘?，R9、R10或R11基團可連接至其它小分子(例如，生物素)或多肽(例如抗原)，它們能夠用于通過與固定的受體(例如，在生物素時為是抗生物素蛋白或鏈霉菌抗生物素蛋白，或者在抗原時是特異性抗體)結(jié)合而非共價固定。
測定本發(fā)明另一方面涉及上述限定的本發(fā)明化合物在用于鑒別其它候選化合物的測定中的用途，所述候選化合物能夠影響下述CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK酶和/或酪氨酸激酶中一種或多種的活性。
優(yōu)選地，所述測定能夠鑒別能夠抑制CDK酶、auroroa激酶、酪氨酸激酶、GSK或PLK酶中一種或多種的候選化合物。
優(yōu)選地，所述的測定為競爭性結(jié)合測定。
優(yōu)選地，所述的候選化合物是通過對本發(fā)明化合物進(jìn)行常規(guī)SAR修飾而產(chǎn)生。
這里所用的術(shù)語“常規(guī)SAR修飾”指通過化學(xué)衍生化改變給定的化合物的本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法。
因此，在一個方面，所鑒別的化合物可充當(dāng)用于開發(fā)其它化合物的模型(例如，模板)。在該試驗中所使用的化合物可游離于溶液中，粘附于固體載體，負(fù)載在細(xì)胞表面上，或者位于細(xì)胞內(nèi)。可測量所述化合物與受試試劑之間的活性消失或結(jié)合絡(luò)合物的形成。
本發(fā)明的測定可以是篩選、由此測試大量試劑。在一個方面，本發(fā)明的測定是高通過量篩選(high through-put screen)。
本發(fā)明還包括競爭性藥物篩選測定的用途，其中能夠結(jié)合化合物的中和抗體與用于與化合物結(jié)合的測試化合物特異性競爭。
另一篩選技術(shù)對與所述物質(zhì)具有合適結(jié)合親合力的試劑提供高通過量篩選(HTS)，并且基于WO 84/03564中詳細(xì)描述的方法。
預(yù)期本發(fā)明的測定方法適合于測試化合物的小規(guī)模和大規(guī)模篩選，以及定量測定。
優(yōu)選地，競爭性結(jié)合測定包括在所述CDK酶的已知底物的存在下，將本發(fā)明的化合物與CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶接觸，并且檢測所述CDK酶與所述已知底物之間的相互作用中的任何變化。
本發(fā)明的另一方面提供檢測配體與CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶的結(jié)合的方法，所述方法包括以下步驟(i)在所述酶的已知底物的存在下，將配體與CDK、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶接觸；(ii)檢測所述酶與所述已知底物之間的相互作用中的任何變化；以及其中所述配體是本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；和
(c)制備一定量的所述一或多種配體。
本發(fā)明另一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；和(c)制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的測定方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；(c)修飾一或多種所述的能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；(d)進(jìn)行上述的測定方法；(e)任選地制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及利用上述方法鑒定的配體。
本發(fā)明另一方面還涉及包括利用上述方法鑒定的配體的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面還涉及包括由上述方法鑒別的配體在制備用于治療增殖性疾病的藥物組合物中的用途。
上述方法可用于篩選用作一或多種CDK酶抑制劑的配體。
以下，通過實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實施例實施例1概述使用先前概述的一般方法(Wang et al.J.Med.Chem.2004，47，1662-1675)來制備化合物。使用Varian INOVA-500儀器獲得NMR光譜?；瘜W(xué)位移相對于四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)物以百萬分率(ppm)給出。利用電噴霧離子化(ESI)，使用Waters ZQ2000單四極質(zhì)譜儀獲得質(zhì)譜。分別使用Vydac218TP54(250×4.6 mm)和218TP1022(250×22mm)柱，進(jìn)行分析和制備型RP-HPLC。使用H2O/MeCN系統(tǒng)(含有0.1％CF3COOH)，以1mL/分鐘(分析柱)和9mL/分鐘(制備柱)的流動速率進(jìn)行線性梯度洗脫。通過對色譜圖進(jìn)行積分(λ＝254nm)，以評價純度。硅膠(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE預(yù)填充柱(Jones Chromatography Ltd.UK)用于快速色譜。
化學(xué)合成增溶部分的共價結(jié)合可在本領(lǐng)域公知的多種不同方法中實現(xiàn)(Wermuth CG.Preparation of water-soluble compound by covalent attachmentof solubilizing moieties.InPractice of Medicinal Chemistry；Academic PressLondon，UK，1996；pp755-776)。例如，2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶衍生物或它們的合成前體中的氨基取代基能夠利用合適的增溶部分前體中的羰基官能團被?；蛲榛?。類似地，2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶衍生物中的羰基能夠利用合適的增溶部分前體被胺化或烷基化。苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶或前體中芳族碳上的鹵素可通過增溶部分前體中的親核基團而被取代。合適的2-苯基氨基-4-雜芳基-嘧啶前體可根據(jù)Fischer等人的(WO 01/072745和WO 03/029248；Cyclacel Limited)的教導(dǎo)來制備。本發(fā)明的化合物可根據(jù)WO01/072745和WO 03/029248中公開的方法來制備。
實施例1{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(1)。黃色固體。Mp 182-184℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(10-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.59(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，3.60(m，2H，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，4.24(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.61(s，1H，Ph-H)，8.39(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z400.44[M+H]+(C19H21N5O3S理論值399.47)。
-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺(2)。通過縮合1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝18.5分鐘(10-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，6.95(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(br.s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，9.81(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z399.37[M+H]+(C19H22N6O2S理論值398.48)。
1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(3)。如(Orus etal.Pharmazie57，515 2004)所述制備前體1-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，為橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，3.26(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.30(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.66(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.80(dd，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.20(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，7.40(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)and 7.72(s，1H，Ph-H)。用Fe(3當(dāng)量)處理該化合物在AcOH/EtOH(1∶2，v/v)中的混合物，并在80℃加熱3小時，獲得相應(yīng)的苯胺，為黃色油狀物，產(chǎn)率為90％。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H，CH3)，3.05-3.12(m，4H，CH2)，3.49-3.57(m，2H，CH2)，3.70-3.73(m，2H，CH2)，6.22(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.25(s，1H，Ph-H)，6.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)和7.00(dd，1H，J＝8.0Hz，Ph-H).用3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮處理相應(yīng)的N-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍，得到標(biāo)題化合物。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.1分鐘(10-70％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.85(s，3H，CH3)，3.09(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，3.58(m，4H，CH2)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，8.03(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z446.49[M+Na](C21H25N7OS理論值423.54)。
-(3-甲磺?；?苯基)-胺(4)。
用N-(3-甲磺?；?苯基)-胍處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮，得到該化合物，為黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.7分鐘(10-70％MeCN，純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，6H，CH3)，3.12(s，3H，CH3)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(m，1H，Ph-H)，7.58(m，1H，Ph-H)，8.01(m，1H，Ph-H)，8.48(s，1H，Ph-H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，10.09(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 361.29[M+H]+(C16H16N4O2S2理論值360.46)。
N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(5)。通過3-二甲氨基-1-(2-氨基乙基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸鹽之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.6分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.28(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.02(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.29(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.5 1(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(s，1H，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 419.33[M+H]+(C18H22N6O2S2理論值418.54)。
N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(6).通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸鹽之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.4分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，4.29(s，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.28(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.96(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z391.06[M+H]+(C16H18N6O2S2理論值390.49)。
-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺(7)。在2M aq HCl/EtOH中水解1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(3)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.5分鐘(10-70％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.83(m，4H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，6.50(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.87(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.06(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，Ph-H)，8.03(m，1H，NH)，8.31(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.47[M+H]+(C19H23N7S理論值381.50)。
-(3-哌嗪-11-基-苯基)-胺(8)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.9分鐘(10-70％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.87(m，4H，CH2)，3.06(m，4H，CH2)，6.52(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.48(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z367.40[M+H]+(C19H22N6S理論值366.48)。
-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺(9)。將3-硝基-芐胺鹽酸鹽(1.0g，5.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，加入吡啶(3當(dāng)量，1.29mL)，然后加入芐基氯(1.2eq，0.74mL)。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后用2M HCl水溶液洗滌。干燥(Mg2SO4)后，蒸發(fā)溶劑，留下無色固體。硅膠快速色譜(2∶1石油醚-乙酸乙酯)處理，得到N-(3-硝基-苯甲基)-苯甲酰胺，為無色固體(80％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.66(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.75(sbr，1H，NH)，7.37(m，2H，Ph-H)，7.45(m，2H，Ph-H)，7.63(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.74(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.05(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)和8.11(s，1H，Ph-H)。在Pd/C的存在下，對該化合物進(jìn)行氫化，得到N-(3-氨基-苯甲基)-苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.34(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，5.06(sbr，2H，NH2)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.46(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.51(s，1H，Ph-H)，6.94(dd，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46-7.48(m，2H，Ph-H)，7.49-7.54(m，1H，Ph-H)，7.88-7.90(m，2H，Ph-H)和8.91(1H，t，J＝6.0Hz，NH)。通過縮合相應(yīng)的N-(3-胍基-苯甲基)-苯甲酰胺和3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。RP-HPLCtR＝14.5分鐘(10-70％MeCN，純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，4.49(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.46-7.47(m，2H，Ph-H)，7.50-7.54(m，1H，Ph-H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.88-7.90(m，2H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.99(1H，t，J＝6.0Hz，NH).9.67(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 416.45[M+H]+(C23H21N5OS理論值415.51)。
N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(10)。分析型RP-HPLCtR＝17.8分鐘(0-60％MeCN，純度80％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.02(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.82(s，1H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z473.29[M+H]+(C18H19F3N6O2S2理論值472.51)。
N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(11)。通過處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-三氟甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝20.1分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.55(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.91(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z444.35[M+H]+(C17H16F3N5O2S2理論值443.47)。
N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三酰-甲磺酰胺(12)。分析型RP-HPLCtR＝16.4分鐘(0-60％MeCN，純度90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H，CH3)，4.39(s，2H，CH2)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z445.23[M+H]+(C16H15F3N6O2S2理論值444.46)。
N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(13)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基--噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.3分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，3.36(m，2H，CH2)，4.31(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.22(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z383.53[M+H]+(C19H22N6OS理論值382.48)。
N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(14)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸鹽之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.6分鐘(0-60％MeCN，純度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.31(s，2H，CH2)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z369.54[M+H]+(C18H20N6OS理論值368.46)。
N-{4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(15)。通過處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.5分鐘(0-60％MeCN，純度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.33(s，2H，CH2)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.25(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z354.48[M+H]+(C18H19N5OS理論值353.44)。
N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(16)。通過處理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒與N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.9分鐘(0-60％MeCN，純度＞90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.32(s，2H，CH2)，4.51(sbr，2H，NH2)，6.92(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z355.49[M+H]+(C17H18N6OS理論值354.43)。
4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺?；?苯基)-胺(17)。通過3-二甲氨基-1-(2-氨基乙基-4-甲基噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲磺?；?苯基)-胍之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.3分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.15(s，3H，CH3)，3.28(m，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.79(m，2H，Ph-H)，8.02(m，2H，Ph-H)，8.18(m，1H，NH)，8.40(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.01(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.43[M+H]+(C17H19N5O2S2理論值389.50)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(18)。通過在3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-磺?；阴０被?苯基)-胍之間的縮合反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.1分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.27(m，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.39(m，1H，Ph-H)，7.45(m，1H，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.10(m，2H，NH2)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.74(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z391.43[M+H]+(C16H18N6O2S2理論值390.49)。
3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(19)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.83分鐘(0-60％MeCN，純度84％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(s，3H，CH3)，3.12(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，7.20(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.52(s，2H，NH2)，7.65(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(m，1H，NH)，8.59(sbr，1H，Ph-H)，8.61(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z377.46[M+H]+(C15H16N6O2S2理論值376.46)。
(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(20)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(4-甲磺?；?苯基)-胍。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.9分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(s，3H，CH3)，2.89(s，3H，CH3)，3.16(s，3H，CH3)，7.03(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.12(m，1H，NH)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.02(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z376.20[M+H]+(C16H17N5O2S2理論值375.47)。
N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(21)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.2分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.57(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，7.00(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.52(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z391.27(C16H18N6O2S2理論值390.49)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯-磺酰胺(22)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.0分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.52(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z409.20[M+H]+(C17H20N6O2S2理論值404.51)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(23)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.1分鐘(10-70％MeCN，純度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.81(s，6H，2xCH3)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.17(s，2H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.28(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z388.33[M+H]+(C18H21N5O3S理論值387.46)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(24)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.1分鐘(10-70％MeCN，純度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.80(s，6H，2xCH3)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.16(s，2H，Ph-H)，8.13(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.27(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z402.37[M+H]+(C19H23N5O3S理論值401.48)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(25)。通過處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.1分鐘(10-70％MeCN，純度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，6H，2xCH3)，3.62(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，2xCH3)，7.08(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.18(s，2H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.51(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z373.34[M+H]+(C18H20N4O3S理論值372.44)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(26)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.9分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.35(m，1H，Ph-H)，7.52(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.30(s，1H，Ph-H)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z376.28(C15H16N6O2S2理論值376.46)。
(3-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(27)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(0-60％MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(s，3H，CH3)，2.87(s，3H，CH3)，3.20(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.95(m，1H，Ph-H)，8.08(m，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.54(s，1H，Ph-H)，9.87(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z376.38[M+H]+(C16H17N5O2S2理論值375.47)。
-(3-甲磺?；?苯基)-胺(28)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.6分鐘(0-60％MeCN，純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.63-3.17(m，5H，CH3和CH2)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.52(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.16(m，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)，9.86(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37[M+H]+(C17H19N5O2S2理論值389.50)。
N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(29)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-3-胍基-苯磺酰胺之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.9分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，3.39(m，2H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(m，2H，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z419.33[M+H]+(C18H22N6O2S2理論值418.54)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(30)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.5分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.95(m，2H，CH2)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.44-7.49(m，2H，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(sbr，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z391.37[M+H]+(C16H18N6O2S2理論值390.49)。
N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(31)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-3-胍基-苯磺酰胺之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.1分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.96(m，2H，CH2)，2.99(s，3H，CH3)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.47(m，2H，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.51(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z405.29[M+H]+(C17H20N6O2S2理論值404.51)。
N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(32)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與3-胍基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.1(10-70％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，2.86(s，3H，CH3)，3.62(s，3H，CH3)，6.54(m，1H，Ph-H)，6.69(m，2H，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.08(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.44(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.13(s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.39(s，1H，Ph-H)，9.79(s，1H，NH)，10.25(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z 483.38[M+H]+(C22H22N6O3S2理論值482.58)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺(33)。通過處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.6分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z377.03[M+H]+(C16H17N5O2S2理論值375.47)。
4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧碇-2-基氨基]-苯磺酰胺(34)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.2分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，3.01(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，7.13(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(sbr，2H，NH2)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.07(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.23(m，1H，NH)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z377.39[M+H]+(C15H16N6O2S2理論值376.46)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(35)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-甲基-3-胍基-苯磺酰胺。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.1分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.13(s，3H，CH3)，3.40(m，2H，CH2)，7.13(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(sbr，2H，NH2)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.07(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.29(m，1H，NH)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z391.31[M+H]+(C16H18N6O2S2理論值390.49)。
-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(36)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.7分鐘(0-60％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，2.81(m，2H，CH2)，3.36(m，4H，CH2)，3.93(m，4H，CH2)，7.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.65(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.42(t，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.52(s，1H，NH)，8.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z475.37[M+H]+(C21H26N6O3S2理論值474.60)。
-[4-甲基-3-(嗎啉4-磺?；?-苯基]-胺(37)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.8分鐘(0-60％MeCN，純度＞99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，3.16(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.41(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z461.45[M+H]+(C20H24N6O3S2理論值460.58)。
-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺(38)。通過處理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒與N-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.5分鐘(0-60％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(s，3H，CH3)，2.82(s，3H，CH3)，3.38(m，4H，CH2)，3.95(m，4H，CH2)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.66(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.83(s，2H，NH2)，8.41(m，1H，Ph-H)，8.66(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z447.29[M+H]+(C19H22N6O3S2理論值446.55)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(39)。向0℃的4-硝基-苯磺酰基氯(5.9g，0.027mol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，加入2-甲氧基乙胺(3.46mL，0.04mol)。幾乎立即形成沉淀物。再攪拌1-2小時后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過硅膠快速色譜純化生成的殘余物，用2∶1 EtOAc∶石油醚洗脫產(chǎn)物，得到N-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯磺酰胺，為白色粉末(4.99g，72％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.11(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.21(s，3H，CH3)，3.37(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，8.08(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.40(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)；MS(ESI+)m/z259.16(C9H12N2O5S理論值260.27)。在Pd/C的存在下，氫化還原該化合物(4.95g，0.019mol)的EtOH(20mL)溶液。在室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物過濾經(jīng)過硅藻土墊。減壓蒸發(fā)濾出物，得到4-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(3.6g，82％)，為黃色油狀物。1H-NMR(CD3OD)δ2.96(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，3.36(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，6.70(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，CH2))。MS(ESI+)m/z231.23(C9H14N2O3S理論值230.29)。處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸鹽，得到標(biāo)題化合物。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.7分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.27(s，3H，CH3)，3.37(m，2H，CH2)，3.48(m，2H，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.94(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z449.35[M+H]+(C19H24N6O3S2理論值448.56)。
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(40)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.1分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.97(m，5H，CH3和CH2)，3.26(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，1H，NH)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.19(m，1H，NH)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.39[M+H]+(C18H22N6O3S2理論值434.54)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(41)。通過處理N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒與4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.4分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54(s，3H，CH3)，2.96(m，2H，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，3.37(m，2H，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，1H，NH)，7.65(sbr，2H，NH2)，7.76(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。
(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(42)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與3-溴-4-甲基-苯基胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.1分鐘(10-70％MeCN，純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，2.86(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.07(sbr，1H，NH)，8.29(s，1H，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.54(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.30(C16H16BrN5S理論值390.30)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯-磺酰胺(43)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝19.3分鐘(0-60％MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.51(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.76(m，2H，CH2)，3.03(s，3H，CH3)，3.19(m，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.36(sbr，1H，NH)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.83(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z420.47[M+H]+(C18H21N5O3S2理論值419.52)。
{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(44)。黃色固體。Mp.193-195℃.分析型RP-HPLCtR＝11.3分鐘(10-70％MeCN，純度97％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.52(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，3.58(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.68(s，2H，CH2)，4.23(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.94(m，1H，Ph-H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(s，1H，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z414.34[M+H]+(C20H23N5O3S理論值413.49)。
{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯(45)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.3分鐘(10-70％MeCN，純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.33(s，3H，CH3)，3.49(m，2H，CH2)，3.59(q，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，4.24(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，7.04-7.07(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.31(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.66(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z429.37(C21H25N5O3S理論值427.52)。
1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(46)。該化合物是通過處理N-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍與3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮而得到的。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.9分鐘(10-70％MeCN，純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.85(s，3H，CH3)，3.09(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，3.59(m，4H，CH2)，6.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.12(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.53(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z431.44[M+Na](C21H24N6OS理論值408.52)。
{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羥甲基-苯基}-甲醇(47)。通過處理3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(3，5-雙-羥甲基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.0分鐘(10-70％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，4.48(d，4H，J＝6.0Hz，CH2)，5.13(t，2H，J＝5.5Hz，OH)，6.92(s，1H，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.61(s，2H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z343.37[M+H]+(C17H18N4O3S理論值342.42)。
{3-羥甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇(48)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(3，5-雙-羥甲基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.2分鐘(10-70％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85(s，3H，CH3)，3.29(s，3H，CH3)，4.47(d，4H，J＝6.0Hz，CH2)，5.09(t，2H，J＝5.5Hz，OH)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.91(s，1H，Ph-H)，7.60(s，2H，Ph-H)，8.04(s，1H，NH)，8.31(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z358.43[M+H]+(C17H19N5O2S理論值357.43)。
N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺(49)。通過在3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲磺酰胺-苯甲基)-胍硝酸鹽之間的縮合反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.8分鐘(0-60％MeCN，純度＞98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，4.28(s，2H，CH2)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.53(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.94(s，1H，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z390.34[M+H]+(C17H19N5O2S2理論值389.50)。
(3-溴-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(50)。通過處理3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與3-溴-苯基胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.0分鐘(10-70％MeCN，純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，3.25(m，2H，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.10(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.19(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.17(m，1H，NH)，8.28(m，1H，Ph-H)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.65(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37(C16H16BrN5S理論值390.30)。
-(3-硝基-苯基)-胺(51)。通過處理1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮與N-(3-硝基-苯基)-胍硝酸鹽。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.2分鐘(10-70％MeCN，純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，3x CH3)，2.47(s，3H，CH3)，6.98(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.54(t，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.94(sbr，1H，NH)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，8.82(s，1H，Ph-H)，9.95(sbr，1H，NH)。MS(ESI+)m/z385.35[M+H]+(C18H20N6O2S2理論值384.46)。
N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(52)。通過處理3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮與N，N-二乙基-4-胍基-苯-磺酰胺。黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(m，6H，2xCH3)，2.89(m，6H，CH3)，3.14(m，4H，CH2)，7.00(m，1H，嘧啶基-H)，7.68(m，2H，Ph-H)，7.98(m，2H，Ph-H)，8.10(m，1H，NH)，8.40(m，1H，嘧啶基-H)，9.95(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z433.44[M+H]+(C19H24N6O2S2理論值432.57)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(53)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.9分鐘(0-60％MeCN，純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.09(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.24(s，3H，CH3)，3.36-3.41(m，4H，CH2)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(m，2H，Ph-H)，7.77(m，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.53(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z449.37(C19H24N6O3S2理論值448.56)。
N-(2-甲氧基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(54)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯-磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。Mp.205-206℃。分析型RP-HPLCtR＝13.1分鐘(0-60％MeCN；純度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，3.10(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，3.17(q，2H，J＝6Hz，CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.52-3.54(m，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.70(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.83(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.19(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.57(s，1H，Ph-H)，和8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.33(C18H22N6O3S2理論值434.54)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(55)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。Mp.179-180℃。分析型RP-HPLCtR＝12.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，3.20(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.42(s，3H，CH3)，3.56-3.57(m，2H，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.73(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.78(s，1H，Ph-H)，7.88(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.35(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.42(s，1H，NH)，8.62(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.47(C17H20N6O3S2理論值420.51)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺(56)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。Mp.197-198℃。分析型RP-HPLCtR＝16.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.95(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.16(s，3H，CH3)，7.15(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.51(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z420.28(C18H21N5O3S2理論值419.52)。
1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(57)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。淡黃色固體。Mp 267-269℃。分析型RP-HPLCtR＝7.2分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.00(m，2H，CH2)，3.07(m，2H，CH2)，3.29(s，3H，CH3)，3.58(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.46(s，2H，NH2)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ19.10，21.90，41.49，46.31，49.97，50.40，107.01，117.19，118.90，120.69，134.11，146.38，152.43，158.26，159.33，160.38，168.94，169.42.MS(ESI+)m/z410.52(C20H23N7OS理論值409.51)。
1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮(58)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。淡黃色固體。Mp.208-209℃。分析型RP-HPLCtR＝9.11分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝4.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.99(m，2H，CH2)，3.06(m，2H，CH2)，3.28(m，2H，CH2)，3.32(s，3H，CH3)，3.57(m，4H，CH2)，6.82(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ14.99，19.33，21.91，41.48，46.31，50.00，50.42，106.94，117.22，118.39，120.70，134.13，146.40，152.65，158.22，159.29，160.28，168.91.MS(ESI+)m/z438.48(C22H27N7OS理論值437.56)。
-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺(59)。通過水解1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(58)。淡黃色固體。Mp.245-247℃。分析型RP-HPLCtR＝7.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.82(m，4H，CH2)，2.96(m，4H，CH2)，3.25(m，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝6.5Hz，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝6.5Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.35(C20H25N7S理論值395.53)。
-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(60)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.1分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，3.07(m，4H，CH2)，3.23-3.35(m，6H，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.27(m，1H，NH)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.58(m，2H，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z486.45(C27H31N7S理論值485.65)。
-(4-哌嗪-7-基-苯基)-胺(61)。通過水解1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(57)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝7.4分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.86(m，4H，CH2)，2.98(m，4H，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.45(s，2H，NH2)，7.59(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z368.55(C18H21N7S理論值367.47)。
(3-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯(62)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和[3-(4-胍基-苯磺酰-氨基)-苯基]-乙酸乙酯之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.94(d，3H，J＝4.0Hz，CH3)，3.59(s，2H，CH2)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.08(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z539.36(C25H26N6O4S2理論值538.64)。
N-乙?；?3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(63)。通過在3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙?；?3-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.5分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.98(d，3H，J＝2.5Hz，CH3)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.57(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.47(s，1H，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z419.46(C17H18N6O3S2理論值418.50)。
N-乙酰基-3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(64)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-乙?；?3-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.9分鐘(0-60％MeCN；純度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.62-7.00(m，3H，Ph-H和NH)，8.31(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.46(s，1H，Ph-H)，8.54(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z405.42(C16H16N6O3S2理論值404.47)。
4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(65)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.86(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.38(m，2H，CH2)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.39(C18H22N6O3S2理論值434.54)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(66)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-乙基-4-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(m，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2)，2.67(s，3H，CH3)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(m，1H，NH)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z390.37(C17H19N5O2S2理論值389.50)。
N-(2-羥基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(67)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯-磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.6分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(s，3H，CH3)，2.86(q，2H，J＝6.0Hz，CH2)，2.97(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(m，1H，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.35(C17H20N6O3S2理論值420.51)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(68)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和4-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.3分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54(s，3H，CH3)，2.85(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.75(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.65(s，2H，NH2)，7.76(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.05(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z 407.31(C16H18N6O3S2理論值406.48)。
4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(69)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。淡黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.6分鐘(0-60％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，2.65(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.54(t，2H，J＝5.5Hz，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z406.36(C17H19N6O3S2理論值405.50)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-苯-磺酰胺(70)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-異丙基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.06(d，6H，J＝6.5Hz，CH3)，1.29(m，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.59(s，1H，Ph-H)。MS(ESI+)m/z433.38(C19H24N6O2S2理論值432.57)。
N-苯甲基-4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(71)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.4分鐘(0-60％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，3.38(m，2H，CH2)，4.04(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.01(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.05(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z481.35(C23H24N6O2S2理論值480.61)。
N-苯甲基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯-磺酰胺(72)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.6分鐘(0-60％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.95(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，4.02(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.35(m，5H，Ph-H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.00(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.04(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(m，1H，NH)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z467.54(C22H22N6O2S2理論值466.58)。
4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯甲基-苯磺酰胺(73)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53(s，3H，CH3)，4.03(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.36(m，5H，Ph-H)，7.64(s，2H，NH2)，7.78(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.00(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，8.04(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z453.33(C21H20N6O2S2理論值452.55)。
N-苯甲基-4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(74)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-4-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝20.7分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.82(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.80(t，1H，J＝6.5Hz，NH)，7.83(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z452.26(C22H21N5O2S2理論值451.57)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(75)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.124-125℃。分析型RP-HPLCtR＝12.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.07(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，3.48-3.53(m，2H，CH2)，3.61(q，2H，J＝6.5Hz，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.69-7.73(m，2H，Ph-H和NH)，8.21(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.35(t，1H，J＝5.5Hz，Ph-H)，8.55(s，1H，Ph-H)，和8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z435.37(C18H22N6O3S2理論值434.54)。
N-(2-羥基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(76)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯-磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.189-190℃。分析型RP-HPLCtR＝11.8分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，3.06(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.09(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.58-3.62(m，2H，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.69-7.72(m，2H，Ph-H和NH)，8.19(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.28(q，1H，J＝4.5Hz，OH)，8.56(s，1H，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.39(C17H20N6O3S2理論值420.51)。
3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯-磺酰胺(77)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和3-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯-磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.150-151℃。分析型RP-HPLCtR＝11.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，3.09(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.63(q，2H，J＝6.5，12.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.73(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.75-7.77(m，2H，Ph-H和NH)，8.42(s，1H，Ph-H)，和8.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z407.35(C16H18N6O3S2理論值406.48)。
3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(78)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯-磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.184-186℃。分析型RP-HPLCtR＝13.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H，CH3)，2.84(q，2H，J＝6.5，12.5Hz，CH2)，3.31(s，3H，CH3)，3.38(q，2H，J＝6.5，12.0Hz，CH2)，4.66(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，7.15(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.5(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.50-7.53(m，2H，Ph-H)，和NH)，7.97(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.32(s，1H，Ph-H)，和8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z406.42(C17H19N5O3S2理論值405.50)。
-吡啶-3-基甲基-胺(79)。
通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-吡啶-3-基甲基-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝5.48分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，4.47(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.65(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(m，1H，吡啶基-H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz，吡啶基-H)，7.98(t，1H，J＝5.5Hz，吡啶基-H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.40(m，1H，吡啶基-H)，8.55(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.43(C16H18N6S理論值326.42)。
N-苯甲基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(80)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯甲基-3-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.204-205℃。分析型RP-HPLCtR＝17.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.71(s，3H，CH3)，3.45-3.51(m，2H，CH2)，4.25(s，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.45-7.61(m，5H，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.7(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.2(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(bs，1H，NH)，8.34(t，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，和8.6(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z480.83(C23H24N6O2S2理論值480.61)。
-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(81)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.215-216℃。分析型RP-HPLCtR＝17.4分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，2.89(m，4H，CH2)，3.63(m，4H，CH2)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.29(d，1H，J＝7.5 Hz，Ph-H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.23(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z433.48(C18H20N6O3S2理論值432.52)。
-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺(82)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.81-83℃。分析型RP-HPLCtR＝18.9分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(s，3H，CH3)，2.71(d，6H，J＝6.0Hz，CH3)，3.13(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.7(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.2(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.29(s，1H，Ph-H)，和8.61(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z446.41(C20H23N5O3S2理論值445.56)。
3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯-磺酰胺(83)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和3-胍基-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.77分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(s，3H，CH3)，3.27(s，3H，CH3)，3.44(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(s，2H，NH2)，7.38(m，1H，Ph-H)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.95(m，1H，Ph-H)，8.18(m，1H，Ph-H)，8.30(s，1H，NH)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.75(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z421.35(C17H20N6O3S2理論值420.51)。
3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺(84)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和3-胍基-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.1分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(m，9H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，3.26(m，2H，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.17(s，1H，NH)，7.38-7.46(m，2H，Ph-H)，7.94(m，1H，Ph-H)，8.11(m，1H，Ph-H)，8.32(br.s，1H，OH)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.74(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z463.47(C20H26N6O3S2理論值462.59)。
4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(85)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之間的反應(yīng)。黃色固體之間的反應(yīng)。分析型RP-HPLCtR＝20.7分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H，CH3)，2.81(d，3H，J＝4.5Hz，CH3)，6.41(s，2H，NH2)，6.64(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.89(m，1H，NH)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z222.32(C9H11N5S2理論值221.28)。
4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(86)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝6.0分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，6.40(s，2H，NH2)，6.63(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z234.24(C10H13N5S理論值235.31)。
N-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺(87)。通過N-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺和胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，4.18(m，2H，CH2)，6.64(s，2H，NH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z278.46(C12H15N5OS理論值277.35)。
4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺(88)。通過3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝6.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H，CH3)，3.06(s，6H，CH3)，6.43(s，2H，NH2)，6.66(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z234.67(C10H13N5S理論值235.31)。
4-氯甲基-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺(89)。通過3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-氯甲基-苯甲?；?-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CHCl3)2.63(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，4.63(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z387.90(C18H18ClN5OS理論值387.89)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(90)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.183-184℃。分析型RP-HPLCtR＝12.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CHCl3)2.82(s，3H，CH3)，2.84(s，3H，CH3)，4.17(q，2H，J＝6.0，11.5 Hz，CH2)，7.29(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.54(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.01(s，1H，Ph-H)，8.5(br.s，2H，NH2)，和8.71(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z312.31(C16H17N5S理論值311.41)。
吡啶2-羧酸3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基-酰胺(91)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和吡啶-2-羧酸3-胍基-苯甲基酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.8分鐘(0-60％MeCN；純度95％)。1H-NMR(CHCl3)2.62(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，4.52(d，2H，J＝6.5Hz，CH2)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.61(m，1H，Ph-H)，7.75(s，1H，Ph-H)，8.01(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，8.07(m，1H，Ar-H)，8.48(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.64(d，1H，J＝9.0Hz，NH)，9.22(d，1H，J＝6.0Hz，NH)。MS(ESI+)m/z417.42(C22H20N6OS理論值416.50)。
2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(92)。通過3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H，CH3)，3.08(s，6H，CH3)，3.85(s，2H，CH2)，7.14(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(m，4H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，10.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z388.25(C18H18ClN5OS理論值387.89)。
N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(93)。通過3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-硝基-苯基)-乙?；鵠-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.59(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，3.23(s，2H，CH2)，7.06(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.20(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z399.22(C18H18N6O3S理論值398.44)。
N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(94)。通過3-二甲氨基-1-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.5分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(s，3H，CH3)，3.16(s，6H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.88(s，1H，NH)，8.38(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。
N-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(95)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.2分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(m，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，3.32(m，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，4.06(s，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.00(s，1H，NH)，8.41(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z384.19(C19H21N5O2S理論值383.47)。
N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(96)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙?；鵠-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.7分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，4.05(s，2H，CH2)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.95(s，1H，NH)，8.56(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z354.91(C18H18N4O2S理論值354.43)。
2(4-氯-苯基)-N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(97)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.2分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，4.19(s，2H，CH2)，7.19(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(m，4H，Ph-H)，8.15(s，1H，NH)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z357.02(C17H15ClN4OS理論值358.85)。
N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(98)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[2-(4-硝基-苯基)-乙酰基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(s，3H，CH3)，2.73(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，CH2)，7.21(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，NH)，8.22(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.59(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z367.76(C17H15N5O3S理論值369.40)。
{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(99)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.214-215℃。分析型RP-HPLCtR＝11.2分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，3.25(s，3H，CH3)，3.35(q，2H，J＝7.5，15.0Hz，CH2)，3.54(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.23(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，7.44(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.12(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.21(m，1H，Ar-H)，8.27(s，1H，Ar-H)，9.02(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.12(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z458.89(C25H26N6OS理論值458.58)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(100)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.240-242℃。分析型RP-HPLCtR＝13.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H，CH3)，3.05(m，2H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.57(dd，2H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.17(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z431.07(C23H22N6OS理論值430.53)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(101)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.209-211℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，4.28(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.20(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，8.33(t，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，8.38(m，1H，Ar-H)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.19(d，1H，J＝5.0Hz，NH)。MS(ESI+)m/z416.93(C22H20N6OS理論值416.50)。
4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(102)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和4-胍基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.233-234℃。分析型RP-HPLCtR＝14.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.61-2.68(m，2H，CH2)，3.05(m，2H，CH2)，3.14(m，2H，CH2)，4.43(t，1H，J＝5.5 Hz，OH)，7.11(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.54(m，2H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.42(t，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z497.01(C23H24N6O3S2理論值496.61)。
N-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(103)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.199-201℃。分析型RP-HPLCtR＝14.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，4.21(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，Py-H)，7.23(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.74(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.71(d 1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.17(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z416.80(C22H20N6OS理論值416.50)。
N-(4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(104)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.224-225℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.14(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，3.14(q，2H，J＝8.5，11.5Hz，CH2)，4.48(d，1H，J＝6.0Hz，CH2)，7.48(m，3H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.99(m，3H，Ar-H和Ph-H)，8.06(s，1H，Ar-H)，8.54(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.86(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，8.92(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)。
N-(3-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(105)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.180-182℃。分析型RP-HPLCtR＝10.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.06(s，3H，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，3.14(dd，2H，J＝7.5Hz，CH2)，4.51(d，1H，J＝6.0Hz，CH2)，7.12(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，8.16(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.24(s，1H，Ar-H)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.82(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.92(d，1H，J＝5.5Hz，NH)。
{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(106)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.244-245℃。分析型RP-HPLCtR＝9.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55(s，3H，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.05(m，4H，CH2)，3.74(m，4H，CH2)，6.95(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.42(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.23(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.04(s，1H，Ar-H)，9.49(s，1H，NH)。
(4-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(107)。通過3-二甲基-氨基-1-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.175-178℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.06(m，4H，CH2)，3.75(m，4H，CH2)，3.84(t，2H，J＝4.0Hz，CH2)，4.53(t，2H，J＝4.0Hz，CH2)，6.93(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.10(s，1H，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.69(s，1H，Ar-H)，9.49(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z572.84(C27H27F3N6O3S理論值572.60)。
N-(3-{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(108)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.227-229℃。分析型RP-HPLCtR＝9.6分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，4.27(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.18(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.76(s，1H，Ph-H)，8.25(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.32(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.57(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.05(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z430.96(C23H22N6OS理論值430.53)。
N-(3-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺(109)。通過1-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 217-218℃。分析型RP-HPLCtR＝19.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)，4.25(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.89(d，2H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.25(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.69(m，2H，Ph-H和Ar-H)，8.30(t，1H，NH)，8.61(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.65(s，1H，Ar-H)，9.07(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z540.88[M+Na](C23H18ClF3N6OS理論值518.94)。
N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺(110)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和4-胍基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp252-254℃。分析型RP-HPLCtR＝16.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(s，3H，CH3)，2.90(q，2H，J＝6.0，11.5Hz，CH3)，3.17(s，3H，CH3)，3.30(m，2H，CH2)，7.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.51(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.01(d，2H，J＝9.0 Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.67(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.72(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.21(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z482.82(C22H22N6O3S2理論值482.58)。
-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(111)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。1H-NMR(CD3OD)δ1.24(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.31(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，6.74(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.80(s，1H，Ph-H)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.10(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z355.98(C18H21N5OS理論值355.46)。
-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(112)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.7分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.21(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，6.74(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.80(s，1H，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z323.02(C17H18N4OS理論值326.42)。
-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(113)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.6分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.18(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.58(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，CH3)，6.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.06(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.37(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z326.92(C17H18N4OS理論值326.42)。
-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(114)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.52(m，4H，CH2)，3.07(m，4H，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.88(d，2H，J＝7.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.27(m，1H，NH)，7.34(m，5H，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.38(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z456.96(C26H28N6S理論值456.61)。
-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺(115)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.2分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ1.15(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，6.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.25(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.05(m，1H，NH)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.41(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.98(C18H21N5OS理論值355.46)。
(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(116)。通過水解N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺。黃色固體。Mp 211-213℃。分析型RP-HPLCtR＝8.1分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(s，3H，CH3)，4.02(q，2H，J＝6.0，11.5Hz，CH2)，7.16(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.40(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.79(m，1H，Ar-H)，7.93(s，1H，Ph-H)，8.45(br.s，2H，NH2)，8.59(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.81(t，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，9.05(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z375.05(C20H18N6S理論值374.46)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(117)。通過1-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 180-183℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.09(m，4H，CH2)，3.75(m，2H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.97(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.30(m，3H，Ph-H)，7.37(m，2H，Ph-H和NH)，8.26(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z458.96(C25H26N6OS理論值458.58)。
N-{3-[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(118)。通過1-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 181-183℃。分析型RP-HPLCtR＝12.6分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(s，3H，CH3)，3.02(s，3H，CH3)，4.00(s，2H，CH2)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.85(m，2H，Ph-H)，7.96(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.99(m，3H，Ph-H和NH)，8.18(s，1H，Ph-H)，8.73(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.83(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z444.94(C24H24N6OS理論值444.55)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(119)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp123-125℃。分析型RP-HPLCtR＝9.3分鐘(0-60％MeCN；純度 00％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.09(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.58(q，4H，J＝5.5，10.0Hz，CH2)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.13(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.18(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z493.99[M+Na](C25H25N7OS理論值471.58)。
{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(120)。通過3-二甲氨基-1-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.5分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，3.13(m，7H，CH2和CH3)，3.58(m，2H，CH2)，3.88(m，4H，CH2)，6.77(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z409.25(C21H26N6OS理論值410.54)。
-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(121)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.7分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.51(d，2H，J＝1.0Hz，CH)，3.70(m，2H，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.00(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.60(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.409s，1H，NH)。
1-[4-(4-{4-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(122)。通過1-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-3-二甲氨基-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.06(m，2H，CH2)，3.13(m，5H，CH3和CH2)，4.60(m，4H，CH2)，4.77(s，2H，CH2)，6.91(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.98(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.30(m，3H，Ph-H)，7.37(m，2H，Ph-H)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5，5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z514.05(C28H31N7OS理論值513.66)。
(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(123)。通過1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 216-218℃。分析型RP-HPLCtR＝18.8分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(m，3H，Ph-H)，7.72(s，2H，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z528.85(C25H24Cl2N6OS理論值527.47)。
(4-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(124)。通過1-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp245-246℃。分析型RP-HPLCtR＝16.8分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.48(s，3H，CH3)，3.75(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.79(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.58(s，4H，Ph-H)，8.30(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.20(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z492.83(C25H25ClN6OS理論值493.02)。
N-[3-(4-{2-[(3，5-二氧-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲基]-乙酰胺(125)。通過1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 213-214℃。分析型RP-HPLCtR＝17.8分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H，CH3)，4.00(s，3H，CH3)，4.64(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.3 1(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.68(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，8.06(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，Ph-H)，8.21(s，1H，Ph-H)，8.76(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.89(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z514.94(C24H22Cl2N6OS理論值513.44)。
(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(126)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 276-278℃。分析型RP-HPLCtR＝24.5分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.11(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.7(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.95(s，2H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和9.12(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z500.83(C23H20Cl2N6OS理論值499.42)。
(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(127)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 230-231℃。分析型RP-HPLCtR＝18.7分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，2.94(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.18(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.21(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.59(dd，1H，J＝5.0，8.0Hz，Ar-H)，7.64(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.08(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.59(s，1H，Ar-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.16(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z465.00(C23H21CIN6OS理論值464.97)。
(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基)-胺(128)。通過1-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-3-二甲氨基-丙酮和N-(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 224-225℃。分析型RP-HPLCtR＝22.7分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H，CH3)，3.31(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.92(s，3H，CH3)，4.15(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.42(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.9(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.98(t，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.13(d，2H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝3.0Hz，Ph-H)，和8.8 1(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z562.68(C25H23Cl3N6OS理論值561.91)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(129)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 247-249℃。分析型RP-HPLCtR＝16.7分鐘(20-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.08(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(t，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和8.49(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)。MS(ESI+)m/z435.86(C22H21N5OS2理論值435.57)。
N-{3-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺(130)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-胍基-苯甲基)-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 223-225℃。分析型RP-HPLCtR＝17.5分鐘(20-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.5(t，1H，J＝3.5Hz，Ar-H)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.9(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.04(s，1H，Ph-H)，8.07-8.1(m，2H，Ar-H)，8.61(t，1H，J＝6.0Hz，NH)，8.84(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z421.90(C21H19N5OS2理論值421.54)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(131)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp134-136℃。分析型RP-HPLCtR＝14.9分鐘(20-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.09(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.21(t，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z476.9(C24H24N6OS2理論值476.62)。
{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇(132)。向羥基-乙腈(0.30mol)、吡啶(0.37mol)和Et3N(0.14mol)的溶液中，鼓入H2S，鼓入速率為使得反應(yīng)溫度歷經(jīng)20分鐘達(dá)到63℃。持續(xù)加入H2S1.5小時。室溫下再攪拌1.5小時后，蒸發(fā)混合物至干。用3-氯-戊烷-2，4-二酮(0.30mol)的EtOH(0.5mL)溶液處理2-羥基-硫代乙酰胺的殘余物，逐滴加入H2SO4(5.0mL)?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物1小時。冷卻后，濃縮混合物，并用H2O(400mL)處理殘余物。用固體Na2CO3中和后，用EtOAc(3×350mL)萃取該混合物。將合并的有機餾分用鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(29.5g，57％)，為橙色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H，CH3)，2.70(s，3H，CH3)，3.31(br.s，1H，OH)，4.92(s，2H，CH2)。MS(ESI+)m/z172.61(C7H9NO2S理論值171.22)。從該材料，以常用的方式制備3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮。1H-NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H，CH3)，2.77(br.s，1H，OH)，2.90(s，3H，CH3)，3.15(s，6H，CH3)，4.90(s，2H，CH2)，5.41(d，1H，J＝12.2Hz，CH)，7.74(d，1H，J＝12.2Hz，CH)。MS(ESI+)m/z227.14(C10H14N2O2S理論值226.30)。通過常規(guī)條件下的縮合3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮與N-(4-二甲氨基-苯基)-胍，制備標(biāo)題化合物。獲得的標(biāo)題化合物為黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H，CH3)，2.71(s，6H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，4.94(s，2H，CH2)，6.79(m，2H，Ph-H)，6.88(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.94(b r.s，1H，OH)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz，Ph-H)，8.38(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z341.43(C17H19N5OS理論值341.43)。
(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(133)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp＞300℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.36(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.52(m，2H，CH2)，3.96(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.23(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.2(s，2H，Ph-H)，8.47(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.63(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z466.86(C20H22Cl2N6OS理論值465.40)。
(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(134)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 273-274℃。分析型RP-HPLCtR＝13.4分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7Hz，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.91(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.26(m，2H，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.1(d，1H，J＝9.0Hz，PhH)，7.58(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.09(s，1H，Ph-H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.50(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z431.01(C20H23ClN6OS理論值430.01)。
聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(135)。通過3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 262-263℃。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.06(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.09(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.17(s，1H，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.44(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z450.96(C22H22N6OS2理論值450.58)。
(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(136)。通過3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 228-229℃。分析型RP-HPLCtR＝22.7分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(s，3H，CH3)，2.99(s，3H，CH3)，3.18(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.99(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.30(s，1H，Ph-H)，8.42(s，1H，Ar-H)，8.80(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z506.87[M+Na](C22H21ClN6OS2理論值485.03)。
(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(137)。通過3-二甲氨基-1-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(s，3H，CH3)，2.76(s，3H，CH3)，3.12(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.96(s，1H，Ph-H)，8.2(s，1H，Ar-H)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z520.79(C22H20Cl2N6OS2理論值519.47)。
{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺?；谆?-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(138)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺?；谆?-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 187-189℃。分析型RP-HPLCtR＝15.5分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，5.3(s，2H，CH2)，6.9(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.28(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，7.59(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.76(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，8.12(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.48(s，1H，NH).)。MS(ESI+)m/z520.79(C23H23N5O3S3理論值513.66)。
-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(139)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.13(m，4H，CH2)，3.85(m，4H，CH2)，6.84(m，1H，Ph-H)，6.89(d，1H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.33(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z381.90(C20H23N5OS理論值381.50)。
{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(140)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 191-192℃。分析型RP-HPLCtR＝18.4分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)，2.99(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.37(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.75(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.18(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.19-7.26(m，2H，Ph-H)，7.5(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.11(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.90(C26H27N5OS理論值457.59)。
(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(141)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝18.4分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，2.92(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.85(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.09(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.64(m，1H，Ph-H)，7.99(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.73(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z401.95(C19H20ClN5OS理論值401.91)。
(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(142)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.31分鐘(20-80％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(s，3H，CH3)，2.66(s，3H，CH3)，3.10(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，7.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.92(s，2H，Ph-H)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.96(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z437.89(C19H19Cl2N5OS理論值436.36)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(143)。通過1-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-3-二甲氨基-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.5分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，3.02(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.17(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z425.05(C22H28N6OS理論值424.56)。
{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(144)。通過3-二甲氨基-1-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.4分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.44(q，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.49(q，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.61(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.13(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z427.00(C21H26N6O2S理論值426.54)。
-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(145)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.0分鐘(10-70％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.81(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.05(m，4H，CH2)，3.73(m，4H，CH2)，6.72(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.79(m，1H，Ph-H)，7.23(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.91(m，1H，NH)，8.15(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.98(C20H24N6OS理論值396.51)。
-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(146)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.8分鐘(10-70％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H，J＝6.5Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，3.06(m，4H，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.73(m，4H，CH2)，6.72(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，6.22(m，1H，Ph-H)，7.97(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z409.00(C21H26N6OS理論值410.54)。
{4-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(147)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.273-274℃。分析型RP-HPLCtR＝16.5分鐘(0-60％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.25(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.75(m，8H，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.84(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z515.00(C28H30N6O2S理論值514.64)。
1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(148)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 250-252℃。分析型RP-HPLCtR＝15.9分鐘(0-60％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.77(s，3H，CH3)，3.15(m，4H，CH2)，3.29(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.65(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.81(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.89(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.93-6.99(m，5H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.36(m，1H，NH)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.91(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.36(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z555.94(C30H33N7O2S理論值555.70)。
N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(149)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氨基-3-三氟甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.4分鐘(10-70％MeCN；純度95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.75(d，3H，J＝4.9Hz，CH3)，5.33(m，1H，NH)，6.74(d，1H，J＝9.3Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝4.9Hz，嘧啶基-H).7.70(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.93(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.45(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z379.01(C17H16F3N5S理論值379.40)。
-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺(150)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.2分鐘(10-70％MeCN；純度96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(m，4H，CH2)，2.71(s，6H，CH3)，3.55(s，2H，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.9Hz，CH2)，6.94(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，7.04(d，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.30(m，2H，Ph-H)，7.60(m，2H，Ph-H和NH)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z381.90(C20H23N5OS理論值381.50)。
4-[4-2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-苯酚(151)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-羥基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.69分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.59(s，2H，CH2)，3.60(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.40(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.50(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.32(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z398.05(C20H23N5O2S理論值397.50)。
-(3-嗎啉-4-基-苯基)-胺(152)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.8分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.12(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.76(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.56(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.51(s，1H，Ph-H)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz，嘧啶基-H)，9.51(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z367.93(C19H21N5OS理論值367.47)。
{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(153)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp211-212℃。分析型RP-HPLCtR＝15.8分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(s，3H，CH3)，3.11(m，4H，CH2)，3.78(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，6.97(m，3H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.67(m，2H，Ph-H和Ar-H)，7.92(m，1H，Ar-H)，8.35(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，9.42(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z459.92(C24H25N7OS理論值459.57)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(154)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 210-211℃。分析型RP-HPLCtR＝12.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(s，3H，CH3)，3.64(s，3H，CH3)，3.83(s，9H，CH3)，7.20(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶基-H)，7.22(s，2H，Ph-H)，7.59(q，J＝4.5Hz，1H，Ar-H)，8.28(8.58(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.58(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.11(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)。MS(ESI+)m/z435.67(C22H21N5O3S理論值435.50)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(155)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 229-230℃。分析型RP-HPLCtR＝17.8分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，3.77(s，6H，CH3)，6.16(t，1H，J＝1.89Hz，Ar-H)，7.12(m，2H，Ph-H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.59(q，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.29(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.60(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.12(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)。MS(ESI+)m/z406.12(C21H19N5O2S理論值405.47)。
(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(156)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.212-214℃。分析型RP-HPLCtR＝12.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(s，3H，CH3)，2.92(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.72(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.17(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.31(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.52(s，1H，Ph-H)，7.59(m，1H，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.56(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.15(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z461.79(C24H24N6O2S理論值460.55)。
-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(157)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 224-226℃。分析型RP-HPLCtR＝10.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.90(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，6.8(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.5(s，1H，Ph-H)，8.09(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.24(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z426.97(C21H26N6O2S理論值426.54)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(158)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 226-228℃。分析型RP-HPLCtR＝14.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.88(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.02(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.50(m，2H，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.6 1(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.18(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z473.00(C26H28N6OS理論值472.61)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(159)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 201-202℃。分析型RP-HPLCtR＝18.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.46(q，2H，J＝6.5，13.0Hz，CH2)，3.73(s，6H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.06(s，2H，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，8.26(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z447.69(C24H25N5O2S理論值447.55)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(160)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 235-237℃。分析型RP-HPLCtR＝15.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，3.22-3.26(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.07(s，2H，Ph-H)，8.14(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.36(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z372.11(C18H21N5O2S理論值371.46)。
-(3，5-二甲氧基-苯基)-胺(161)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 269-271℃。分析型RP-HPLCtR＝13.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(s，3H，CH3)，3.74(s，6H，CH3)，6.1(s，1H，Ph-H)，6.9(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.05(s，2H，Ph-H)，7.51(br.s，2H，NH2)，8.33(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.35(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z344.09(C16H17N5O2S理論值343.40)。
{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(162)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp194-195℃。分析型RP-HPLCtR＝11.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H，CH3)，3.01(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.52(s，3H，CH3)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.82(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(m，3H，Ph-H和Ar-H)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，8.80(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.21(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z459.92(C24H25N7OS理論值459.57)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(163)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp212-213℃。分析型RP-HPLCtR＝14.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.99(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.06(t，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.49(q，2H，J＝6.5，13.0Hz，CH2)，3.58(m，4H，CH2)，6.83(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.9(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.2(brs，1H，NH)。MS(ESI+)m/z514.94(C28H31N7OS理論值513.66)。
1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪1-基]-乙酮(164)。通過3-二甲氨基-1-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-丙酮和N-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 205-206℃。分析型RP-HPLCtR＝11.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.05(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.52(s，3H，CH3)，3.58(q，4H，J＝5.0 10.0Hz，CH2)，6.84(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.89(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.55(m 3H，Ph-H和Ar-H)，8.01(d，1H，J＝7.0Hz，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，8.80(s，1H，Ar-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z502.03(C26H28N8OS理論值500.62)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(165)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 184-186℃。分析型RP-HPLCtR＝17.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.45(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.61(s，3H，CH3)，3.78(s，6H，CH3)，6.91(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.16(s，2H，Ph-H)，7.21-7.26(m，4H，Ph-H)，7.31(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，8.26(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.28(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z477.91(C25H27N5O3S理論值477.58)。
-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(166)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp191-192℃。分析型RP-HPLCtR＝14.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，2.88(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.05(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.48(q，2H，J＝7.5，13.0Hz，CH2)，3.52(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝6.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.20(t，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.27-7.34(m，1H，Ph-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.19(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z561.98(C33H35N7S理論值561.74)。
-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(167)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 290-291℃。分析型RP-HPLCtR＝13.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.89(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.93(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.35(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.61-7.65(m，4H，Ph-H)，8.35(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.28(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z443.09(C24H24N6OS理論值444.55)。
-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(168)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.9分鐘(10-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，3.61(s，3H，CH3)，3.79(s，6H，CH3)，6.88(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.15(s，2H，Ph-H)，7.50(s，2H，NH2)，8.31(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z373.96(C17H19N5O3S理論值373.43)。
-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(169)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.2分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(m，3H，CH3)，2.19(t，3H，J＝10.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.26(m，4H，CH2)，3.46(d，2H，J＝10.5Hz，CH2)，3.69(m，1H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z424.99(C22H28N6OS理論值424.56)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(170)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.8分鐘(10-70％MeCN；純度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H，CH3)，2.84(d，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.74(s，6H，CH3)，6.10(m 1H，NH)，6.92(d，1H，J＝4.5Hz，Ph-H)，7.07(d，2H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.07(m，1H，NH)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1h，Ph-H)。MS(ESI+)m/z357.92(C17H19N5O2S理論值357.43)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(171)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 191-194℃。分析型RP-HPLCtR＝17.0分鐘(0-60％；＝MeCN；純度98％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.61(s，3H，CH3)，3.78(s，6H，CH3)，6.19(m 1H，NH)，6.89(m，2H，Ph-H)，6.92(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz，Ph-H)，7.27(s，2H，Ph-H)，7.36(m，2H，Ph-H)，7.42(m，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z419.87(C22H21N5O2S理論值419.50)。
1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮(172)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp245-246℃。分析型RP-HPLCtR＝14.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，3.11-3.16(m，4H，CH2)，3.64(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，3.80(t，2H，J＝5.0Hz，CH2)，6.86(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.1 8(t，1H，J＝6.5Hz，Ph-H)，7.42(m，4H，Ph-H)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z486.03(C26H27N7OS理論值485.61)。
-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(173)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.7分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.91(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.30(d，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z397.94(C20H23N2OS理論值397.50)。
-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺(174)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(m，2H，CH2)，(2.62(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.28(s，2H，CH2)，3.40(br.s，2H，CH2)，3.57(m，4H，J＝4.0Hz，CH2)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.22(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.73(d，1H，J＝3.5，8.5Hz，Ph-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.64(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.96(C20H23N5OS理論值381.50)。
(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(175)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3，5-二甲氧基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.3分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H，CH3)，2.65(s，3H，CH3)，3.74(s，6H，CH3)，6.14(m 1H，Ph-H)，7.07(m，2H，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.60(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z342.98(C17H18N4O2S理論值342.42)。
-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(176)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 227-229℃。分析型RP-HPLCtR＝15.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H，CH3)，3.08(m，4H，CH2)，3.33(m，4H，CH2)，3.53(s，4H，CH2)，6.88(d，2H，J＝8.0Hz，Ph-H)，6.93(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz，Ph-H)，7.26-7.35(m，7H，Ph-H)，7.50(dd，4H，J＝3.36，6.71Hz，Ph-H)，8.34(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.26(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z533.96(C31H31N7S理論值533.69)。
苯并[1，3 ]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(177)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 187-188℃。分析型RP-HPLCtR＝16.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ2.75(s，3H，CH3)，5.98(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.15(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.46(s，1H，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.54(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.14(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z389.88(C20H15N5O2S理論值389.43)。
苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(178)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 194-195℃。分析型RP-HPLCtR＝13.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.26(m，2H，CH2)，5.96(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.10(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.30(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.87(C17H17N5O2S理論值355.42)。
-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-胺(179)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp211-213℃。分析型RP-HPLCtR＝12.1分鐘(0-60％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，5.96(s，2H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.50(s，2H，NH2)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.29(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.31(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.92(C15H13N5O2S理論值327.36)。
(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(180)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.81(s，3H，CH3)，4.30(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.99(m，2H，嘧啶基-H和Ph-H)，7.36(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，7.43(m，2H，Ar-H)，8.30(d，1H，J＝5.5Hz，Ar-H)，8.41(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z402.93(C21H17N5O2S理論值403.46)。
(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(181)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝16.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.27(m，2H，CH2)，4.20(dd，4H，J＝5.0，14.5Hz，CH2)，6.74(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.15(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz，Ph-H)，8.09(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.21(s，1H，NH)。MS(ESR+)m/z369.93(C18H19N5O2S理論值369.44)。
-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(182)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝9.9分鐘(0-60％MeCN；純度98％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，2.90(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.85(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.27(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz，Ph-H)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，7.48(s，2H，NH2)，8.29(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.23(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z398.96(C19H22N6O2S理論值398.48)。
(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(183)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(s，3H，CH3)，2.89(t，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.48(t，2H，J＝6.5Hz，CH2)，4.19(m，4H，CH2)，6.74(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.84(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.13(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.20-7.33(m，5H，Ph-H)，7.42(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.22(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z445.88(C24H23N7O2S理論值445.54)。
(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(184)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝14.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.85(d，3H，J＝5.0Hz，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.45(d，1H，J＝2.5，8.5Hz，Ph-H)，7.62(d，1H，J＝2.0Hz，Ph-H)，8.02(m，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.16(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z341.94(C17H19N5OS理論值341.43)。
-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺(185)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.3分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.46(b r.s，1H，NH2)，7.51(m，1H，Ph-H)，7.56(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z327.94(C16H17N5OS理論值327.41)。
4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(186)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝17.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，CH3)，6.91(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.11(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.52-7.58(m，4H，Ph-H和Ar-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.15(m，1H，Ar-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z389.88(C21H19N5OS理論值389.47)。
-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺(187)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.16(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.24-3.29(m，2H，CH2)，3.74(s，3H，CH3)，6.83(m，2H，Ph-H和嘧啶基-H)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.62(br.s，1H，Ph-H)，8.08(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z355.94(C18H21N5OS理論值355.46)。
{4-甲基-5-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(188)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.1分鐘(0-60％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.13(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.02(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.41(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z384.06(C19H21N5O2S理論值383.47)。
4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯(189)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和4-(4-胍基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.2分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.51(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz，CH2)，6.93(t，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z438.79(C22H26N6O2S理論值438.55)。
2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺(190)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和2-[4-(4-胍基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-異丙基-乙酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝10.6分鐘(10-70％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(d，6H，J＝7.0Hz，CH2)，2.58(m，4H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.93(s，2H，CH2)，3.11(m，4H，CH2)，6.90(t，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz，NH)，7.60(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z465.80(C24H31N7OS理論值465.62)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(191)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.1分鐘(10-70％MeCN；純度100％).1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H，CH3)，2.46(m，4H，CH2)，2.85(d，2H，J＝4.5Hz，CH2)，3.05(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.60(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.00(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.15(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z396.02(C20H25N7S理論值395.53)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(192)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.8分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.63(m，4H，CH2)，2.75(s，3H，CH3)，3.07(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.93(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.10(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.56(q，1H，J＝4.5 Hz，Ar-H)，8.34(m，1H，Ar-H)，8.51(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(m，1H，Ar-H)，9.17(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，9.46(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z428.96(C24H24N6S理論值428.55)。
-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(193)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.04(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.98(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z366.96(C20H23N5S理論值365.50)。
(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(194)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，3.27(m，2H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.04(t，1H，J＝5.5Hz，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z395.00(C21H26N6S理論值394.54)。
-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺(195)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.62(m，4H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)，3.03(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.44(s，2H，NH2)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.13(s，1H，NH)。
-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(196)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝8.34分鐘(10-70％MeCN；純度97％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(m，3H，CH3)，2.21(m，7H，CH3和CH2)，2.42(s，3H，CH3)，3.04(m，4H，CH2)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.5Hz，Ph-H)，7.59(d，1H，J＝9.5Hz，Ph-H)，8.04(m，1H，NH)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.14(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z410.02(C21H27N7S理論值409.55)。
{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(197)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 194-195℃；分析型RP-HPLCtR＝11.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.53(m，2H，CH2)，1.60-1.65(m，4H，CH2)2.63(s，3H，CH3)，3.05(t，4H，J＝5.5Hz，CH2)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.12(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.37(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.02(C20H23N5OS理論值381.50)。
-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺(198)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 212-214℃；分析型RP-HPLCtR＝12.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.93(m，4H，CH2)，2.74(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，6.54(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，8.33(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.70(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.16(s，1H，Ar-H)，9.30(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z414.95(C23H22N6S理論值414.53)。
-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺(199)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 192-193℃；分析型RP-HPLCtR＝12.5分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.93-1.96(m，4H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.20(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，6.51(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.94(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.40(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.22(s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.56，19.67，25.60，48.28，107.92，112.21，121.94，129.70，131.70，144.45，152.32，158.53，159.60，160.70，166.80.MS(ESI+)m/z350.95(C19H21N5S理論值351.47)。
{5-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲噻-噻唑-2-基}-甲醇(200)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 180-181℃；分析型RP-HPLCtR＝11.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.63(s，3H，CH3)，2.91(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.14(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.06(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.53(s，1H，Ph-H)，8.49(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.49(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z413.93(C20H23N5O3S理論值413.49)。
-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺(201)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 180-182℃；分析型RP-HPLCtR＝10.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.08(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.38(m，4H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(s，2H，NH2)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z385.43(C18H20N6S2理論值384.52)。
-(4-硫嗎啉4-基-苯基)-胺(202)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 173-174℃；分析型RP-HPLCtR＝13.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.62(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.40(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.00(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z384.31(C19H21N5S2理論值383.54)。
-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺(203)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 207-209℃.分析型RP-HPLCtR＝11.6分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.69(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.24-3.30(m，2H，CH2)，3.38(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.61(d，1H，J＝5.0Hz，Ph-H)，8.05(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.27(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.17(bs，1H，NH)。MS(ESI+)m/z413.37(C20H24N6S2理論值412.58)。
-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺(204)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 191-193℃.分析型RP-HPLCtR＝13.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ2.70(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，2.76(s，3H，CH3)，3.42(t.4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.56-7.59(m，1H，Ar-H)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.52(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，8.71(d，1H，J＝4.5Hz，Ar-H)，9.18(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z447.36(C23H22N6S2理論值446.59)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(205)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 159-160℃.分析型RP-HPLCtR＝12.8分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.52(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.42(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z380.34(C21H25N5S理論值379.52)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(206)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 221-223℃.分析型RP-HPLCtR＝10.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.47(br.s，2H，NH2)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.28(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.18(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z381.37(C20H24N6S理論值380.51)。
-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺(207)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 213-214℃.分析型RP-HPLCtR＝11.2分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.18(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.52(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，3.24-3.29(m，2H，CH2)，6.83(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，6.92(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.65(s，1H，Ph-H)，8.08(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.28(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z408.56(C22H28N6S理論值408.56)。
(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺(208)。通過3-二甲氨基-1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 200-201℃；.分析型RP-HPLCtR＝13.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.64(m，4H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.12(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.57(m，1H，Ar-H)，7.63(s，1H，Ph-H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝5.0Hz，Ar-H)，和9.15(s，1H，Ar-H)。MS(ESI+)m/z443.39(C25H26N6S理論值442.58)。
{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(209)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 142-144℃.分析型RP-HPLCtR＝11.9分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H(DMSO-d6)δ1.51(m，2H，CH2)，1.65(m，4H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝5.0Hz，CH2)，4.71(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.13(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.61(s，1H，Ph-H)，8.47(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH)。
5-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(210)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝13.8分鐘(0-60％MeCN；純度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.86(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，7.03(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.18，(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.45(s，1H，Ph-H)，7.87(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H)，8.07(d，1H，J＝2.9Hz，Ph-H)，8.46(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，8.66(s，1H，NH)，9.64(1H，s，NH)。MS(ESI+)m/z411.27(C20H22N6O2S理論值410.49)。
5-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(211)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和5-胍基-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.1分鐘(0-60％MeCN；純度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ2.40(s，3H，CH3)，2.84(m，4H，CH2)，3.70(m，4H，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H，)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H，)，7.42(s，1H，NH)，7.43(s，2H，NH2)，7.94(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H，)，7.96(d，1H，J＝2.9Hz，Ph-H，)，8.26(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H，)，8.67(s，1H，NH)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z412.22(C19H21N7O2S理論值411.48)。
5-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(212)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和5-胍基-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.1分鐘(0-60％MeCN；純度＞95％)。1H(DMSO-d6)δ1.13(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.85(m，4H，CH2)，3.22(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，3.69(m，4H，CH2)，6.82(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，7.12(d，1H，J＝8.8Hz，Ph-H)，7.41(s，1H，NH)，7.87(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz，Ph-H，)，8.02(d，1H，J＝2.9，Ph-H)，8.04(s，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝5.4Hz，嘧啶基-H)，8.64(s，1H，NH)，9.39(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z440.31(C21H25N7O2S理論值439.54)。
環(huán)丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮(213)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-[4-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基]-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝11.6分鐘(10-70％MeCN；純度99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(m，4H，CH2)，1.99(m，1H，CH)，2.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.99(m，2H，CH2)，3.08(m，2H，CH2)，3.58(m，2H，CH2)，3.78(m，2H，CH2)，6.90(t，2H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.96(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.58(d，2H，J＝8.5Hz，Ph-H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.39(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z435.36(C23H26N6OS理論值434.56)。
-(4-甲基-3-嗎啉-4-基-苯基)-胺(214)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲基-3-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.7分鐘(10-70％MeCN；純度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.82(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.71(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz，Ph-H)，7.34(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz，Ph-H)，7.47(s，1H，NH)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.47(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z382.35(C20H23N5OS理論值381.50)。
-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺(215)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝15.9分鐘(10-70％MeCN；純度94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(m，4H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，3.41(s，2H，CH2)，3.53(t，4H，J＝4.0Hz，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.96(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，7.58(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz，Ph-H)，7.65(d，1H，J＝2.5Hz，Ph-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.40(s，1H，NH)。MS(ESI+)m/z412.24(C21H25N5O2S理論值411.52)。
{5-[2-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇(216)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。分析型RP-HPLCtR＝12.3分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m，2H，CH2)，1.74(m，4H，CH2)，2.68(s，3H，CH3)，2.92(m，4H，CH2)，3.94(s，3H，CH3)，4.80(s，2H，CH2)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H，Ph-H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.14(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.54(s，1H，Ph-H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)。MS(ESI+)m/z412.43(C21H25N5O2S理論值411.52)。
{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇(217)。通過3-二甲氨基-1-(2-羥甲基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 93-94℃。分析型RP-HPLCtR＝13.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)，6.10(t，1H，J＝6.0Hz，OH)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.01(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.49(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，7.60(s，1H，Ph-H)，8.44(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.34，18.71，52.89，61.73，67.35，108.68，118.03，119.55，122.50，131.40，132.66，136.34，146.18，152.64，158.63，159.68，160.39，175.36.MS(ESI+)m/z398.38(C20H23N5O2S理論值397.50)。
-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(218)。通過N′-[5-(3-二甲氨基-丙烯?；?-4-甲基-噻唑-2-基]-N，N-二甲基-甲脒和N-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 256-257℃。分析型RP-HPLCtR＝11.4分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.75(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.44(br.s，2H，NH2)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz，嘧啶基-H)，9.18(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.35，19.07，49.26，52.94，67.37，107.14，112.50，117.71，118.88，119.46，122.21，132.61，136.74，145.81，152.49，158.25，159.24，160.18，169.43.MS(ESI+)m/z383.44(C19H22N6OS理論值382.48)。
-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(219)。通過3-二甲氨基-1-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp 213-214℃。分析型RP-HPLCtR＝13.0分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(m，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，2.74(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.24(m，2H，CH2)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.80(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.64(s，1H，Ph-H)，8.05(t，1H，J＝5.0Hz，NH)，8.24(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.19(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ；14.90，18.33，19.28，52.93，60.41，67.37，106.96，117.74，118.48，119.48，122.17，132.55，136.75，145.79，152.73，158.23，160.15，169.01，170.99.MS(ESI+)m/z411.47(C21H26N6OS理論值410.54)。
-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺(220)。通過3-二甲氨基-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-丙酮和N-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胍之間的反應(yīng)。黃色固體。Mp.164-166℃。分析型RP-HPLCtR＝15.1分鐘(0-60％MeCN；純度100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.76(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz，CH2)，6.95(d，1H，J＝9.0Hz，Ph-H)，6.99(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.56(s，1H，Ph-H)，8.43(d，1H，J＝5.0Hz，嘧啶基-H)，9.43(br.s，1H，NH).13C-NMR(DMSO-d6)δ18.34，18.53，19.63，52.89，67.31，108.60，118.01，119.58，122.45，131.55，132.61，136.31，146.17，152.53，158.46，159.65，160.37，166.95.MS(ESI+)m/z382.41(C20H23N5OS理論值381.50)。
實施例3激酶測定考察本發(fā)明的化合物抑制多種蛋白激酶的酶活性的能力(表2)。這是通過測量來自ATP的放射活性磷酸(radioactive phosphate)對適當(dāng)?shù)亩嚯牡孜锏膿饺攵鴮崿F(xiàn)的。制備或通過商業(yè)途徑得到重組蛋白激酶和激酶復(fù)合物。利用96-孔板以及適當(dāng)?shù)臏y定緩沖液(通常為25mMβ-甘油磷酸酯，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mMNa3VO3，pH7.4)進(jìn)行測定，向其中加入2-4μg活性酶以及適當(dāng)?shù)牡孜?。通過加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)啟動反應(yīng)，根據(jù)需要在30℃培養(yǎng)混合物。將反應(yīng)在冰上終止，然后濾過p81濾板或GF/C濾板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌3次后，將板干燥，加入閃爍體并在閃爍計數(shù)器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上測量摻入的放射活性。將激酶測定用的化合物配制成10mM的DMSO儲存液，并用測定緩沖液稀釋成10％DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPadSoftware，San Diego California USA)分析數(shù)據(jù)以確定IC50值(50％地抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。
CDK7和9測定在96孔微滴定板中的20mM MOPS pH7.2，25mMβ-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM DTT，1mM釩酸鈉，15mM MgCl2和100μMATP(含有痕量32PγATP)中(總體積為25μL)，在各種量的測試化合物的存在下，將CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2；1-2mg/mL)和重組人CDK7/細(xì)胞周期蛋白H，CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1，或CDK9/細(xì)胞周期蛋白K(0.5-2μg)于30℃培育45分鐘。將該板置于冰上2分鐘，從而終止反應(yīng)。向各孔中加入抗生物素蛋白(50μg)，并在室溫培育該板30分鐘。將試樣轉(zhuǎn)移至96孔P81濾板，并且用75mM磷酸洗滌(每孔4×200μL)。向每孔中加入Microscint40閃煉液體(50μL)，并且使用PackardTopcount微板閃爍計數(shù)器測量每個試樣的32P摻入量。
Aurora-A(人)激酶測定這是通過測量來自ATP的放射活性磷酸對適當(dāng)?shù)腒emptide底物(LRRASLG)的摻入而實現(xiàn)的，通過商業(yè)獲得的aurora-A激酶而磷酸化。使用96孔板和合適的測定緩沖液(8mM MOPS，0.2mMEDTA，pH7.0)進(jìn)行測定，向其中加入5-10ng of活性物質(zhì)酶以及200μM底物(Kemptide)。通過加入Mg/ATP混合物(10mM乙酸鎂+15μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-33P]-ATP)啟動反應(yīng)，在室溫培養(yǎng)混合物40分鐘。通過加入3％磷酸終止反應(yīng)，然后濾過P81濾板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌5次，甲醇洗滌1次后，將板干燥，加入閃爍體并在閃爍計數(shù)器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上測量摻入的放射活性。將激酶測定用的化合物配制成10mM的DMSO儲存液，并用測定緩沖液稀釋成10％DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(XLfitversion 2.0.9，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析數(shù)據(jù)以確定IC50值(50％地抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。
實施例4MTT細(xì)胞毒性測定利用從ATCC(American Type Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人腫瘤細(xì)胞系，對本發(fā)明的化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞增殖測定。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的72-小時MTT(噻唑藍(lán)；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)測定(Haselsberger，K.；Peterson，D.C.；Thomas，D.G；Darling，J.L Anti CancerDrugs 1996，7，331-8；Loveland，B.E.；Johns，T.G；Mackay，I.R.；Vaillant，F(xiàn).；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.Biochemistry Intemational 1992，27，501-10)。簡言之根據(jù)倍增時間將細(xì)胞接種到96-孔板上并在37℃培養(yǎng)過夜。將測試化合物配制成DMSO溶液并以1/3連續(xù)稀釋配制成100μL細(xì)胞培養(yǎng)基溶液，加入至細(xì)胞(一式三份)中并在37℃培養(yǎng)72小時。將MTT制備成5mg/mL在細(xì)胞培養(yǎng)基中的儲存液并過濾滅菌。從細(xì)胞中移去培養(yǎng)基然后用200μLPBS洗滌。然后將MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培養(yǎng)4小時。移出MTT溶液，并再次用200μL PBS洗滌細(xì)胞。在攪拌下將MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm處讀取吸光度并利用曲線擬合軟件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San DiegoCalifornia USA)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以確定IC50值(50％地抑制細(xì)胞生長的測試化合物的濃度)。
實施例5在新鮮的人PBMCs中進(jìn)行抗HIV效力評價利用臨床兒科HIV株RoJo或WeJo，測試代表性的本發(fā)明化合物在人外周血單核細(xì)胞(PBMCs)中對HIV-1的抗病毒活性。在促進(jìn)細(xì)胞生存以及HIV復(fù)制的條件下培養(yǎng)PBMCs。測量6-9個log10系列稀釋的100μM化合物的DMSO儲存溶液的抗病毒活性。得到下述參數(shù)IC50和IC90(分別50％和90％地抑制病毒復(fù)制的濃度，TC50(50％地減少細(xì)胞存活的濃度)以及TI(治療指數(shù)TC50/IC50)。
從篩選的捐贈血(Interstate Blood Bank，Inc.Memphis，TN)分離出對HIV和HBV呈血清反應(yīng)陰性的新鮮PBMCs。通過低速離心并再懸浮在PBS中，將細(xì)胞沉淀/洗滌2-3次以除去污染的血小板。然后用Dulbecco’s磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)稀釋去除白細(xì)胞的血，并在50mL離心管中的LymphocyteSeparation Medium(LSM；Cellgro，Mediatech，Inc.；密度1.078±0.002g/mL；Cat.#85-072-CL)上形成層，然后離心。輕輕地從形成的界面上吸出帶狀PBMCs，隨后在低速離心下用PBS洗滌。最后一次洗滌后，將細(xì)胞通過臺盼藍(lán)排斥計數(shù)，并再懸浮在補充有胎牛血清(FBS)以及L-谷氨酸(glutamine)、植物凝集素(PHA-P，Sigma)的RPMI 1640中。在37℃培養(yǎng)細(xì)胞。培養(yǎng)后，離心PBMCs，并再懸浮在補充有FBS、L-谷氨酸、青霉素、鏈霉素、慶大霉素以及重組人IL-2(R&D Systems，Inc)的RPMI 1640中。IL-2包括在培養(yǎng)基中，從而維持由PHA促有絲分裂的刺激啟動的細(xì)胞分裂。將PBMCs保持在其中，兩周換一次培養(yǎng)基，直至用于測定步驟中。將細(xì)胞培養(yǎng)最多兩周，一旦認(rèn)為太老不適于用于測定就丟棄。由于附著至組織培養(yǎng)瓶，單核細(xì)胞從培養(yǎng)中耗盡。
對于標(biāo)準(zhǔn)的PBMC測定，匯合至少兩名正常供體的PHA-P刺激的細(xì)胞，稀釋并播種至96-孔圓底微量滴定板的內(nèi)部孔中。從多于一個供體匯合得到的單核細(xì)胞用來最小化不同捐贈個體之間的差異，后者源自HIV感染以及初級淋巴細(xì)胞種群對PHA和IL-2的總體響應(yīng)的定量和定性差異。各板包括病毒/細(xì)胞對照孔(細(xì)胞加病毒)、實驗孔(藥物加細(xì)胞加病毒)以及化合物對照孔(藥物加無細(xì)胞的培養(yǎng)基，對于MTS監(jiān)測細(xì)胞毒性是必須的)。由于HIV-1對PBMCs而言不會引起細(xì)胞病變，這就允許使用同樣的分析板進(jìn)行抗病毒活性和細(xì)胞毒性測量。在微量滴定管中進(jìn)行測試藥物的稀釋，并且使用標(biāo)準(zhǔn)的形式將各濃度放置在適當(dāng)?shù)目字?。將病毒儲存液的預(yù)定稀釋液放置在各測試孔(最終MOI≌0.1)中。感染后，將PBMC培養(yǎng)物在37℃，5％CO2下保持7天。之后，收集無細(xì)胞的上清液樣品用于分析逆轉(zhuǎn)錄酶活性和/或HIVp24含量。取出上清液樣品后，將MTS加入至板中以測定細(xì)胞成活力來測量化合物細(xì)胞毒性。通過顯微鏡檢查各孔并記錄任何異常。
逆轉(zhuǎn)錄酶活性分析利用基于微量滴定板的逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)反應(yīng)(Buckheit等，AIDS Research and human Retroviruses 7295-302，1991)。氚代的三磷酸胸苷(3H-TTP，80Ci/mmol，NEN)以1∶1dH2O乙醇的溶液且活性為1mCi/mL接受。將聚rA寡dT模板引物(Pharmacia)制備成儲存溶液，然后分裝并在-20℃凍存。RT反應(yīng)緩沖液在每天使用的基礎(chǔ)上新鮮制備。制備最終的反應(yīng)混合物通過混合3H-TTP、dH2O、聚rA寡dT儲存液以及反應(yīng)緩沖液。將該反應(yīng)混合物放置在圓底微量滴定板中并加入含病毒的上清液并混合。在37℃培養(yǎng)該板60分鐘。培養(yǎng)后，將反應(yīng)體積點樣至在磷酸鈉緩沖液或2X SSC(Life Technologies)中的DE81過濾墊(filter-mats)(Wallac)中。接著，在蒸餾水、在70％乙醇中洗滌，然后干燥。利用標(biāo)準(zhǔn)的液閃技術(shù)定量摻入的放射活性(每分鐘計數(shù)，CPM)。
實施例6實質(zhì)上如(Bain，J.；McLauchlan，H.；Elliott，M.；Cohen，P.BiochemicalJournal，2003，371，199.)所述，確定所選擇的實施例化合物的激酶選擇性分布；結(jié)果如表3和4所示。對表3所示的測定而言，在下述ATP濃度5μM的SAPK4、PKBΔph、GSK3b、SAPK3、CK2、MKK1、PIM2、IKKB、ERK8和PRK2；20μM的JNK、PRAK、ROCK-II、SAPK2b、CDK2、CHK1、MSK1、CSK、P70S6K、PKA、CK1、MAPKAP-K2、SGK、PKCa、PDK1、NEK 7和MAPKAP-K3；50μM的SAPK2a、LCK、AMPK、MAPK2、DYRK1a、MAPKAP-K1a、NEK-6、NEK2a、PBK、CAMK-1、SRPK-1、JNK3、MNK2、RSK2、MNK1、PKBB和SmMLCK測定激酶。對表4中的測定而言，ATP濃度自始至終為100μM。
在不偏離本發(fā)明的范圍和精神情形下，描述的本發(fā)明方面的各種改變和變化對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。盡管本發(fā)明結(jié)合具體的優(yōu)選的實施方案進(jìn)行了描述，應(yīng)該理解為要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該過度地限制到所述的具體的實施方案。實際上，對化學(xué)領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言明顯的實施本發(fā)明的多種修飾都包括在下述權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
表1所選擇的本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)







































表2實施例化合物對蛋白激酶的抑制(pIC50為-log(IC50，M))





αFMS-類酪氨酸激酶-3。
表3所選擇的實施例化合物的激酶選擇性分布。結(jié)果表示為與對照試驗(沒有測試化合物)相比，在5μM測試化合物存在下，殘余激酶活性的百分比；SD標(biāo)準(zhǔn)偏差


表4所選擇的實施例化合物的激酶選擇性分布


權(quán)利要求
1.式I的化合物、或其可藥用鹽， 其中X1和X2之一為S，以及X1和X2中的另一個為N；Z為NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地為H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、鹵素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可進(jìn)一步被選自鹵素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個基團取代；或者R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚；R9和R10各自獨立地為增溶基團，選自(i)-單羥基化、二羥基化或多羥基化的脂環(huán)族基團；-二羥基化或多羥基化的脂族或芳香族基團；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的雜環(huán)基，其任選被一個或多個羥基取代；-含有甲酰胺、亞砜、砜或磺酰胺官能團的脂族或芳香族基團；或-鹵代的烷基羰基；(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y選自脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基，包括官能團＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺鹽、胍和脒中的一個或多個，其中Y任選被選自以下的一個或多個取代基取代-鹵素；-SO2-烷基；-任選被一個或多個OH或鹵素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；和-任選被一個或多個OH取代的醚基團；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11為上述在(i)或(iv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定義，但不包括胍和季胺鹽；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自獨立地為1-10的整數(shù)；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2中的一個或多個取代基取代；R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任選被一個或多個羥基或一個或多個Y基團取代；(x)(CH2)rNH2；其中r為0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’為0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17為H或烷基，n”為0、1、2或3，以及R18為芳基或雜芳基，其各自可任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自獨立地為H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提條件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20連接形成任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團，以及其中所述烷基、芳基或環(huán)狀基團任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；前提條件是當(dāng)Z為-NH-時，R4至R8中的至少一個選自(CH2)n”NR17COR18；SO2zNR19R20；以及N-哌啶基、N-吡咯烷基和N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；或者R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。
2.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為-NH-，以及R4至R8中的至少一個選自(CH2)n”NR17COR18和SO2NR19R20。
3.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為-NH-，以及R4至R8中的至少一個為N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R4至R8中的至少一個選自 和
5.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為-NH-，R6和R7之一選自(CH2)n”NR17COR18；SO2NR19R20；N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；以及R6和R7中的另一個為H、烷基或烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為-NH-，以及R4至R8中的兩個連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。
7.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R6和R7連接形成含有一個或多個氧的環(huán)狀醚。
8.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R6和R7連接形成如下所示的環(huán)狀醚
9.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為NHCOCH2。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中R6和R7中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18或SO2NR19R20。
11.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R4至R8中的至少一個為(CH2)n”NR17COR18。
12.權(quán)利要求11的化合物、或其可藥用鹽，其中n”為1，R17為H和R18為苯基或吡啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R4至R8中的至少一個為SO2NR19R20。
14.權(quán)利要求13的化合物、或其可藥用鹽，其中(i)R19和R20之一為H，以及另一個為烷基、芳烷基、芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個烷氧基、烷基、OH或CH2CO2-烷基取代；(ii)R19和R20各自獨立地為烷基；或(iii)R19和R20與連接它們的氮原子一起形成嗎啉基。
15.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R4至R8中的至少一個選自 CH2NHCOPh、CH2NHCO-吡啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe。
16.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其中R4、R5和R8均為H，R6和R7之一選自下述 CH2NHCOPh、CH2NHCO-比啶基、SO2NHCOMe、SO2NHCH2Ph、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHMe、SO2NHiPr、SO2NHEt、SO2NEt2、SO2NHCH2CH2OH和SO2NHCH2CH2OMe；以及R6和R7中的另一個為H、烷基或烷氧基。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中R2選自芳基、芳基-R9、NH2、NH(烷基)、烷基、N(烷基)2、N(烷基)CO-烷基、N(烷基)(芳基)、NH(芳基)、CH2OH、其中所述烷基和芳基任選被一個或多個烷氧基、鹵素、R11或CF3基團取代。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中R2選自NH2、NHMe、N(Me(Et)、NHEt、NHtBu、Me、NHCH2CH2OMe、NMe2、CH2OH、NHPh、
19.式II的化合物、或其可藥用鹽 其中X1和X2之一為S，以及X1和X2中的另一個為N；Z為NH、NHCO、NHCOCH2、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、SO2或SO；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地為H、烷基、烷基-R9、芳基、芳基-R9、芳烷基、芳烷基-R9、鹵素、NO2、CN、OH、O-烷基、COR9、COOR9、O-芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH(芳烷基)、N-(烷基)2、N-(芳基)2、N-(烷基)(芳基)、NH-R9、N-(R9)(R10)、N-(烷基)(R9)、N-(芳基)(R9)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R9)、CON(芳基)(R9)、CONH-R9、CON-(R9)(R10)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R9、SO2-芳基、SO2-芳基-R9、SO2NH2、SO2NH-R9、SO2N-(R9)(R10)、CF3、CO-烷基、CO-烷基-R9、CO-芳基、CO-芳基-R9或R11，其中烷基、芳基、芳烷基可進(jìn)一步被選自鹵素、NO2、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個基團取代；R2選自吡啶基、N(烷基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(烷基)(芳烷基)，其中所述吡啶基、烷基或芳烷基可任選被一個或多個烷基、CF3或醚基團取代；R9和R10各自獨立地為增溶基團，選自(i)-單羥基化、二羥基化或多羥基化的脂環(huán)族基團；-二羥基化或多羥基化的脂族或芳香族基團；-碳水化合物衍生物；-含有O-和/或S-的雜環(huán)基，其任選被一個或多個羥基取代；-含有甲酰胺、亞砜、砜或磺酰胺官能團的脂族或芳香族基團；或-鹵代的烷基羰基；(ii)COOH，SO3H，OSO3H，PO3H2或OPO3H2；(iii)Y，其中Y選自脂環(huán)族基團、芳香族基團或雜環(huán)基，包括官能團＝N-、-O-、-N-、-NH2、-NH-、季胺鹽、胍和脒中的一個或多個，其中Y任選被選自以下的一個或多個取代基取代-鹵素；-SO2-烷基；-任選被一個或多個OH或鹵素取代的烷基；-CO-烷基；-芳烷基；-COO-烷基；以及-任選被一個或多個OH取代的醚基團；(iv)天然或非天然氨基酸、肽或肽衍生物；各R11為上述在(i)或(iv)中對R9和R10所定義的增溶基團，或者選自(v)OSO3H、PO3H2或OPO3H2；(vi)Y，如上所定義，但不包括胍和季胺鹽；(vii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m’]p[NHCO(CH2)m”]qY或NHCO(CH2)tNH(CH2)t’Y，其中p和q各自為0或1，以及m、m’、m”、t和t’各自獨立地為1-10的整數(shù)；以及(viii)(CH2)nNR14COR12、(CH2)n’NR15SO2R13或SO2R16，其中R12、R13和R16各自為烷基，其任選包括一個或多個雜原子，以及其任選被選自O(shè)H、NH2、鹵素和NO2中的一個或多個取代基取代；R14和R15各自獨立地為H或烷基，以及n和n’各自獨立地為0、1、2或3；(ix)醚或聚醚，其任選被一個或多個羥基或一個或多個Y基團取代；(x)(CH2)rNH2；其中r為0、1、2或3；(xi)(CH2)r’OH；其中r’為0、1、2或3；(xii)(CH2)n”NR17COR18，其中R17為H或烷基，n”為0、1、2或3，以及R18為芳基或雜芳基，其各自可任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiii)SO2NR19R20，其中R19和R20各自獨立地為H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提條件是R19和R20中至少之一不是H或者R19和R20連接形成任選含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團，以及其中所述烷基、芳基或環(huán)狀基團任選被選自鹵素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CH2CO2-烷基、CONH2和CF3中的一個或多個取代基取代；(xiv)N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-硫嗎啉基，其各自可任選被一個或多個烷基、烷氧基或CO-烷基取代；其中R6和R7中的至少一個為(CH2)nNR14COR12基團或含有至少一個-N-的脂環(huán)族基團，其中所述脂環(huán)族基團任選被一個或多個烷基、烷氧基、CO-烷基或芳烷基取代。
20.權(quán)利要求19的化合物、或其可藥用鹽，其中R2選自吡啶基、N(甲基)吡啶基、NH(芳烷基)和N(甲基)(芳烷基)，其中所述吡啶基或芳烷基可任選被一個或多個烷基、CF3或醚基團取代。
21.權(quán)利要求20的化合物、或其可藥用鹽，其中R2選自N(Me)CH2Ph、NHCH2CH2Ph、NHCH2Ph、
22.權(quán)利要求19的化合物、或其可藥用鹽，其中R6為脂環(huán)族基團，選自
23.權(quán)利要求19的化合物、或其可藥用鹽，其中R6或R7為CH2NHCOMe。
24.權(quán)利要求1-23中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中X1為S，且X2為N。
25.權(quán)利要求1-24中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中R3為H，且R1為Me。
26.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為NH。
27.權(quán)利要求1-25中任一項的化合物、或其可藥用鹽，其中Z為NHCOCH2。
28.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，其選自化合物[9]、[21]、[22]、[26]、[29]、[30]-[33]、[36]-[41]、[43]、[52]-[56]、[62]-[78]、[80]-[82]、[84]、[91]-[98]、[102]、[110]、[177]-[181]、[183]、[193]-[195]、[197]-[199]、[201]-[209]和[216]。
29.權(quán)利要求19的化合物、或其可藥用鹽，其選自化合物[99]、[100]、[101]、[103]、[104]-[109]、[117]-[119]、[122]、[126]、[127]、[153]、[156]、[158]和[162]-[165]。
30.化合物或其可藥用鹽，其選自{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[1]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-硝基-苯基)-胺[2]；1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-苯甲酰胺[9]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺[17]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[18]；3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[19]；(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；N-甲基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[21]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[22]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[23]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[24]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[25]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[26]；(3-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[28]；N-乙基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[29]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[30]；N-乙基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[31]；N-(3-甲氧基-苯基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[32]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺[33]；4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[34]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[35]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[36]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[37]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[38]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[39]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[40]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[41]；(3-溴-4-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[42]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[43]；{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[44]；{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸2-甲氧基-乙酯[45]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羥甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羥甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；(3-溴-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[50]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-硝基-苯基)-胺[51]；N，N-二乙基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[52]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[53]；N-(2-甲氧基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[54]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[55]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[56]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；(3-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺?；被鶀-苯基)-乙酸乙酯[62]；N-乙酰基-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[63]；N-乙酰基-3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[64]；4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[65]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-乙基-苯磺酰胺[66]；N-(2-羥基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[67]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[68]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[69]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-苯磺酰胺[70]；N-苯甲基-4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[71]；N-苯甲基-4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[72]；4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯甲基-苯磺酰胺[73]；N-苯甲基-4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[74]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[75]；N-(2-羥基-乙基)-3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[76]；3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[77]；3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[78]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺[79]；N-苯甲基-3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[80]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-胺[81]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-甲基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-胺[82]；3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺[83]；3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺[84]；4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[85]；4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[86]；N-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-N-乙基-乙酰胺[87]；4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基胺[88]；4-氯甲基-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺[89]；(3-氨基甲基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[90]；吡啶-2-羧酸3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基酰胺[91]；2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺[92]；N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[93]；N-[4-(2-二甲氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[94]；N-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[95]；N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺[96]；2-(4-氯-苯基)-N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺[97]；N-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺[98]；{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[99]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[100]；N-{3-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[101]；4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺[102]；N-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[103]；N-(4-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[104]；N-(3-{4-[2-(2-乙基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[105]；{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[106]；(4-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[107]；N-(3-{4-[4-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[108]；N-(3-{4-[2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲基)-乙酰胺[109]；N-(2-甲氧基-乙基)-4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺[110]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[111]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[112]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[113]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[114]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺[115]；(3-氨基甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[116]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[117]；N-{3-[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[118]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；1-[4-(4-{4-[2-(苯甲基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[122]；(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[123]；(4-{2-[(4-氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[124]；N-[3-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲基]-乙酰胺[125]；(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[126]；(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[127]；(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-(4-{2-[(3，5-二氯-苯基)-甲基-氨基]-4-甲基-噻唑-5-基}-嘧啶-2-基)-胺[128]；[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[129]；N-{3-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[130]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[131]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[133]；(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[134]；[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[135]；(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[136]；(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4，2′-二甲基-[2，4’]聯(lián)噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[137]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺酰基甲基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[138]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[139]；{4-[2-(2，4-二甲基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[140]；(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[141]；(3，5-二氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[142]；[4-(2-叔丁基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[143]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[144]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[145]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[146]；{4-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[147]；1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[148]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-苯酚[151]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基-苯基)-胺[152]；{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[153]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[154]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[155]；(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[158]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[159]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[160]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-胺[161]；{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[162]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[163]；1-[4-(4-{4-[4-甲基-2-(甲基-吡啶-3-基-氨基)-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮[164]；[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[165]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[166]；[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[167]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺[168]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[170]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[171]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[172]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[173]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[174]；(3，5-二甲氧基-苯基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[175]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[176]；苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[177]；苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[178]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-胺[179]；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[180]；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[181]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[182]；(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-[4-(4-甲基-2-苯乙基氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[183]；(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[184]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺[185]；(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[186]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-胺[187]；{4-甲基-5-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[188]；4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸乙酯[189]；2-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-N-異丙基-乙酰胺[190]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[191]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[192]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺[196]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺[198]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-胺[199]；{5-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[204]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[208]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；5-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺[210]；5-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺[211]；5-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基-苯甲酰胺[212]；環(huán)丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲基-3-嗎啉-4-基-苯基)-胺[214]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]；{5-[2-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[216]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[217]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[218]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[219]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[220]。
31.權(quán)利要求1的化合物、或其可藥用鹽，選自1-(4-{3-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[3]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[4]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[5]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[6]；[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[7]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺[8]；N-{3-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[10]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[11]；N-{3-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-C，C，C-三氟-甲磺酰胺[12]；N-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[13]；N-{4-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[14]；N-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[15]；N-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-乙酰胺[16]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲磺?；?苯基)-胺[17]；(4-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[20]；(3-甲磺?；?苯基)-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[27]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲磺?；?苯基)-胺[28]；1-(4-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[46]；{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-5-羥甲基-苯基}-甲醇[47]；{3-羥甲基-5-[4-(4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇[48]；N-{3-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲基}-甲磺酰胺[49]；1-(4-{4-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[57]；1-(4-{4-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[58]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[59]；[4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[60]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺[61]；[4-(2-苯甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[117]；1-(4-{4-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮[119]；{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[120]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[121]；{5-[2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[132]；{4-[4-甲基-2-(噻吩-2-磺?；谆?-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[138]；{4-[2-(2-甲氧基-乙氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-嘧啶-2-基}-(4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[144]；N4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-N1-甲基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺[149]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[150]；4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-嗎啉-4-基甲基-苯酚[151]；(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[156]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[157]；[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺[169]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-胺[182]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[193]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[194]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-胺[195]；{4-甲基-5-[2-(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[197]；{5-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲醇[200]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[201]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[202]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-硫嗎啉-4-基-苯基)-胺[203]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[205]；[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[206]；[4-(2-乙氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基)-胺[207]；{4-甲基-5-[2-(3-甲基-4-哌啶-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-甲醇[209]；環(huán)丙基-(4-{4-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-甲酮[213]；[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-胺[215]。
32.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-31中任一項的化合物，以及混合有可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
33.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述增殖性疾病為癌癥或白血病。
35.權(quán)利要求33的用途，其中所述增殖性疾病為腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬或慢性阻塞性肺病。
36.權(quán)利要求33-35中任一項的用途，其中所述化合物與一種或多種其它抗癌癥化合物聯(lián)合給藥。
37.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療病毒性疾病的藥物中的用途。
38.權(quán)利要求37的用途，其中所述病毒性疾病選自人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、1型單純皰疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)。
39.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
40.權(quán)利要求39的用途，其中所述蛋白激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。
41.權(quán)利要求40的用途，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶選自CDK2、CDK7、CDK8和CDK9。
42.權(quán)利要求38的用途，其中所述蛋白激酶為aurora激酶。
43.權(quán)利要求42的用途，其中所述aurora激酶為aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
44.權(quán)利要求39的用途，其中所述蛋白激酶為酪氨酸激酶。
45.權(quán)利要求42的用途，其中所述酪氨酸激酶為Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。
46.權(quán)利要求39的用途，其中所述蛋白激酶為GSK。
47.權(quán)利要求46的用途，其中所述蛋白激酶為GSK-3β。
48.一種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-31中任一項化合物。
49.一種治療病毒性疾病的方法，所述方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-31中任一項化合物。
50.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在用于鑒別其它候選化合物的測定中的用途，所述候選化合物能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、aurora激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK酶中的一種或多種。
51.權(quán)利要求50的用途，其中所述測定是競爭性結(jié)合測定。
52.權(quán)利要求51的用途，其中所述競爭性結(jié)合測定包括使權(quán)利要求1-31中任一項的化合物與選自細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK的酶以及候選化合物接觸，以及檢測權(quán)利要求1-31中任一項的化合物與所述酶之間的相互作用中的任何變化。
53.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療CNS疾病的藥物中的用途。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述CNS疾病為阿耳茨海默氏病或雙相性精神障礙。
55.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療脫發(fā)癥的藥物中的用途。
56.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療中風(fēng)的藥物中的用途。
57.權(quán)利要求33-38或53-56中任一項的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給藥。
58.權(quán)利要求57的用途，其中所述PLK酶為PLK1。
59.權(quán)利要求33-38或53-56中任一項的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一種CDK酶的量給藥。
60.權(quán)利要求59的用途，其中所述CDK酶為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
61.權(quán)利要求33-38或53-56中任一項的用途，其中所述化合物以足以抑制aurora激酶的量給藥。
62.權(quán)利要求61的用途，其中所述aurora激酶為aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
63.權(quán)利要求33-62中任一項的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一種酪氨酸激酶的量給藥。
64.權(quán)利要求63的用途，其中所述酪氨酸激酶為Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。
65.權(quán)利要求1-31中任一項的化合物在制備治療糖尿病的藥物中的用途。
66.權(quán)利要求65的用途，其中所述糖尿病為II型糖尿病。
67.權(quán)利要求65或66的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK的量給藥。
68.權(quán)利要求67的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK3β的量給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及所選的取代的嘧啶類，它們的制備、含有它們的藥物組合物，以及它們用作一種或多種蛋白激酶的抑制劑的用途，以及因此它們在治療增殖性疾病、病毒性疾病和/或其它疾病中的用途。
文檔編號C07D417/14GK1989138SQ200580024139
公開日2007年6月27日 申請日期2005年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月26日
發(fā)明者王淑東, 加文·伍德, 肯尼思·鄧肯, 克里斯托弗·米德斯, 達(dá)龍·吉布森, 賈尼絲·麥克拉克倫, 彼得·費希爾 申請人:西克拉塞爾有限公司