專利名稱：用于治療增殖性疾病的非對稱的吡咯并苯并二氮雜*-二聚體的制作方法
用于治療增殖性疾病的非對稱的吡咯并苯并二氮雜革-二聚體本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜化合物(PBD)，特別是在每個單體部分具有
C2-C3雙鍵和C2位的芳基基團的吡咯并苯并二氮雜革二聚體。
背景技術(shù)：
一些吡咯并苯并二氮雜革化合物(PBD)能夠識別DNA的特定序列并與之結(jié)合；優(yōu)選的序列是PuGPu。第一種PBD抗腫瘤抗生素，即氨茴霉素，在1965年被發(fā)現(xiàn)(Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J. Am. Chem. Soc.，87， 5791-5793(1965))。自從那時起，已經(jīng)報道了很多天然存在的PBD，并且已經(jīng)開發(fā)了 10 種以上的合成途徑獲得多種類似物(Thurston等人，Chem. Rev. 1994，433-465 (1994))。 家族成員包括 abbeymycin(Hochlowski 等人，J. Antibiotics，40，145-148 (1987))、 chicamycin(Konishi 等人，J. Antibiotics，37，200-206 (1984) )、DC-81 (日本專利 58-180487 ；Thurston 等人，Chem. Brit.，26，767-772 (1990) ；Bose 等人，Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J. Antibiotics, 33，665-667 (1980))、新茴霉素 A 禾口 B (Takeuchi 等人，J. Antibiotics, 29,93-96 (1976))、porothramycin (Tsunakawa 等 A, J. Antibiotics,41, 1366-1373(1988)) , prothracarcin (Shimizu,等人’ J.Antibiotics,29,2492-2503 (1982) ；Langley 禾口 Thurston， J.Org.Chem. ，52， 91-97(1987))、西班米星(DC-102) (Hara 等人，J. Antibiotics，41，702-704 (1988) ；Itoh 等人，J. Antibiotics，41，1^1-1284(1988))、西伯里亞霉素(Leber 等人，J. Am. Chem. Soc.， 110,2992-2993(1988))和托馬霉素(Arima 等人，J. Antibiotics，25，437-444 (1972))。PBD 具有如下通式
權(quán)利要求
1.式I化合物
其中R2 是式
其中A是C5_7芳基基團，X選自O(shè)H、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn選自H和CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是單鍵，且Q2是選自單鍵和-Z- (CH2)n-，其中Z選自單鍵、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是單鍵；R12是C5,芳基基團，其任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7雜環(huán)基和二氧基-Cu亞烷基；R6 禾口 R9 獨立地選自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’獨立地選自任選被取代的CV12烷基、C3_2(1雜環(huán)基和C5_2(1芳基基團； R7 選自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口鹵素； 其中(a)R10 是 H，且 R11 是 OH、0RA，其中 Ra 是 C1^4 烷基；(b)R10和R11在與它們所連接的氮和碳原子之間形成氮-碳雙鍵；或者(c)Rltl是H且R11是S0zM，其中ζ是2或3且M是單價的可藥用陽離子；R"是C3_12亞烷基基團，其鏈可以被一個或多個雜原子所間斷，例如0、S、NH，和/或芳香環(huán)，例如苯或吡啶； Y選自0、S或NH ；R6’、R7’、R9’選自分別與R6、R7和R9相同的基團，且Rltl'和R11’是與Riq和R11相同的基團， 其中如果R11和R11’是S0zM，M可以代表二價可藥用陽離子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7選自H、OH和OR。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基團。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中Y是0。
5.如上述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R”是C3_7亞烷基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R9是H。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中R6選自H和鹵素。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中A是苯基。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中X選自O(shè)H、SH或NH2。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中Q1是單鍵。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2是單鍵。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是0或S且η是1或2。
13.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，其中R12是C5_7芳基基團。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R12是苯基。
16.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，其中R12是C8,芳基基團。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R12帶有1-3個取代基基團。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項所述的化合物，其中Rltl和R11形成氮-碳雙鍵。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R6’、R7',R9’、R1Q’、R11’和Y，分別與 R6UU1和Y相同。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項所述化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。
21.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的化合物，其用于治療增殖性疾病。
22.式II化合物
其中R2 是式 II:
其中A是C5_7芳基基團，X選自O(shè)H、SH、CO2H, COH、N = C = O, NHRn，其中Rn選自H和 CV4 烷基，和(OC2H4) m0CH3，其中 m 是 1 -3，且⑴Q1是單鍵，且Q2是選自單鍵和-Z- (CH2)n-，其中Z選自單鍵、0、S和NH，且η是1-3 ；或者(ii)Q1 是-CH = CH-，且 Q2 是單鍵；R12是C5,芳基基團，其任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、 醚、Cw烷基、C3_7雜環(huán)基和二氧基-Cu亞烷基；R6 禾口 R9 獨立地選自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NRR，、石肖基、Me3Sn 禾口商素； 其中R和R’獨立地選自任選被取代的CV12烷基、C3_2(1雜環(huán)基和C5_2(1芳基基團； R7 選自 H、R、OH、OR、SH、SR、NH2, NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn 禾口鹵素； 其中(a)R10是氨基甲酸酯氮保護基團，且R11是0-Prot°，其中Prot°是氧保護基團；(b)R10是半縮醛胺氮保護基團，且R11是氧代基團；R “是(3_12亞烷基基團，其鏈可以被一個或多個雜原子所間斷，例如0、S、NRN2(其中Rn2 是H或Cy烷基)，和/或芳香環(huán)，例如苯或吡啶； Y和Y’選自0、S或NH;R6’、R7’、R9’選自分別與R6、R7和R9相同的基團，且Rltl'和R11’是與Riq和R11相同的基團。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R7選自H、OH和OR。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R7是Cy烷氧基基團。
25.如權(quán)利要求22-24中任一項所述的化合物，其中Y是0。
26.如權(quán)利要求22-25中任一項所述的化合物，其中R”是C3_7亞烷基。
27.如權(quán)利要求22-26中任一項所述的化合物，其中R9是H。
28.如權(quán)利要求22-27中任一項所述的化合物，其中R6選自H和鹵素。
29.如權(quán)利要求22-28中任一項所述的化合物，其中A是苯基。
30.如權(quán)利要求22-29中任一項所述的化合物，其中X選自O(shè)H、SH或NH2。
31.如權(quán)利要求22-30中任一項所述的化合物，其中Q1是單鍵。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Q2是單鍵。
33.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Q2是-Z-(CH2)n-,Z是0或S且η是1或2。
34.如權(quán)利要求22-30中任一項所述的化合物，其中Q1是-CH= CH-。
35.如權(quán)利要求22-34中任一項所述的化合物，其中R12是C5_7芳基基團。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R12是苯基。
37.如權(quán)利要求22-36中任一項所述的化合物，其中R12是C8_1(l芳基基團。
38.如權(quán)利要求22-37中任一項所述的化合物，其中R12帶有1_3個取代基基團。
39.如權(quán)利要求22-38中任一項所述的化合物，其中Rki是Troc。
40.如權(quán)利要求22-39中任一項所述的化合物，其中R11是0TBS。
41.如權(quán)利要求22-38中任一項所述的化合物，其中R11是氧代且Rki是SEM。
42.如權(quán)利要求22-41中任一項所述的化合物，其中R6’、! 7’、! 9’、!^’、! 11’和Y，分別與 R6UU1和Y相同。
全文摘要
本發(fā)明要求保護式(I)的非對稱的吡咯并苯并二氮雜-二聚體(PBD-二聚體)，其為非對稱的至少是由于變量R12和R2所代表的值。式(I)，其中R2是式(II)，其中A是C5-7芳基基團，X選自O(shè)H、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN(其中RN選自H和C1-4烷基)和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，并且(i)Q1是單鍵，且Q2是選自單鍵和-Z-(CH2)n-，其中Z選自單鍵、O、S和NH，且n是1-3；或者(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是單鍵；R12是C5-10芳基基團，其任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、硝基、氰基、醚、C1-7烷基、C3-7雜環(huán)基和二氧基-C1-3亞烷基。其他變量如權(quán)利要求中所定義。所述化合物可用于治療增殖性疾病。
文檔編號A61P35/00GK102186855SQ200980141148
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者P·W·霍華德, S·J·格雷格森, L·馬斯特森 申請人:斯皮羅根有限公司