專利名稱：使用帶有c-端元件的肽和蛋白質的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明大體上涉及分子藥物領域，更具體而言涉及細胞和組織穿入肽。
背景技術：
被細胞內(nèi)化的肽一般被稱為細胞穿入肽(cell-penetring peptide)。有兩種主要類型的此類肽疏水型和陽離子型(Zorko and Langel, 2005)。一般用于將核酸、蛋白質引入細胞的所述陽離子型肽包括原型細胞穿入肽(CPP)、Tat和穿膜肽(penetratin)(Derossi et al.，1998 ；Meade andDowdy, 2007)。皰疫病毒蛋白VP22既能夠進出細胞還能夠隨其攜帶負載(Elliott and O' Hare, 1997 ；Brewis et al. ,2003)。這些肽作為遞送載體的主要限制是它們不是選擇性的；它們可進入所有細胞。可以使用對于一種細胞類型或組織更特異的可活化遞送系統(tǒng)。組織穿入是向細胞遞送組合物的嚴重限制。對熒光素標記的肽和相同肽包被的氧化鐵顆粒的分布進行比較顯示，所述顆粒保持在腫瘤血管附近，而熒光肽到達所述腫瘤的所有區(qū)域。頻繁引用的腫瘤脈管的“泄露”似乎沒有大幅地減輕這一問題。此外，引起腫瘤脈管系統(tǒng)“正常化”的抗血管生成治療(Jain，2005)，需要靶向脈管系統(tǒng)不泄露的腫瘤。因此，尋找改善將各種組合物遞送至血管外空間的途徑的新方法很重要。已知很多蛋白質可轉移通過血管內(nèi)皮，包括血腦屏障。一個主要的實例是運鐵蛋白，其由運鐵蛋白受體運載穿過血腦屏障。該系統(tǒng)已被用于攜帶其他負載進入腦中(Li et al. , 2002 ；Fenart andCecchelli,2003)?？梢允褂糜糜谀軌蚪閷ЫM合物從循環(huán)系統(tǒng)轉移進入組織的內(nèi)皮胞吞轉運的肽信號。因此，需要用于選擇性地靶向多種細胞類型的新治療性方法，以及用于將蛋白質和肽內(nèi)化進入這些細胞且使蛋白質和肽穿入組織的新治療性方法。還有增加將化合物和組合物遞送至并且進入細胞和組織的需要。本發(fā)明通過提供可選擇性地靶向且可以被多種類型的細胞選擇性地內(nèi)化并且/或者能夠穿入組織的肽而滿足這些需求。還提供了相關優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
公開了增強共組合物(co-composition)內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中，在暴露所述細胞、組織或者細胞和組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了增強共組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中，在暴露所述細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。公開了增強共組合物穿入進入并通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴 露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物穿入進入并通過所述組織，其中，在暴露所述組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締
入
口 ο還公開了包含CendR元件和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和輔助肽(accessory peptide),其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和輔助肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了包含CendR元件、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合，其中所述CendR元件和所述輔助分子相互共價連接或者非共價締合。在這些組合物中，所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊,或者與所述CendR元件分開。可用的輔助分子的實例包括歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入分子、內(nèi)體逃逸分子(endosomal escape molecule)、亞細胞祀向分子、核革巴向分子。不同的輔助分子可以相互具有相似或不同的功能。具有相似功能、不同功能或者兩者都有的輔助分子可與CendR兀件、CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質和/或CendR肽相締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質和肽包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了包含CendR元件、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合,其中所述CendR元件和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述歸巢肽可與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。還公開了增強貨物(cargo)組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了增強貨物組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。公開了增強貨物組合物穿入進入并通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物穿入進入并通過組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含CendR元件和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和輔助肽，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和輔助肽， 其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含CendR元件、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合，其中所述CendR元件和所述輔助分子相互之間共價連接或者非共價締合。在這些組合物中，所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊,或者與所述CendR元件分開。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質和肽包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合。還公開了包含CendR元件、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合，其中所述CendR元件和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述歸巢肽可與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在一些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件是2型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件不是I型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件不是2型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件而不是2型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件是2型CendR元件而不是I型CendR元件。在一些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件或2型CendR元件。所述CendR元件能夠穿透所述細胞、組織或者細胞和組織。所述細胞、組織或者細胞和組織可以是在受試者中?？梢酝ㄟ^將所述CendR元件和所述共組合物給予所述受試者來將所述細胞、組織或細胞和組織暴露于所述CendR元件和所述共組合物?？梢詫⑺鯟endR元件和所述共組合物同時給予所述受試者?？蓪⑺鯟endR元件和所述共組合物以包含所述CendR元件和所述共組合物的單一組合物給予所述受試者?？蓪⑺鯟endR元件和所述共組合物以不同的組合物給予所述受試者。可在不同的時間將所述CendR元件和所述共組合物給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可以不同的組合物給予所述受試者?？赏ㄟ^不同的途徑將所述CendR元件和所述共組合物給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互結合?？赏ㄟ^將所述CendR元件和所述貨物組合物給予所述受試者來使細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR元件和所述貨物組合物?？蓪⑺鯟endR元件和所述貨物組合物同時給予所述受試者?？蓪⑺鯟endR元件和所述貨物組合物以包含所述CendR元件和所述貨物組合物的單一組合物給予所述
受試者。多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物可一起使用。類似地，多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物可一起使用。當這些多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物一起使用時，它們可與單一類型的共組合物、單一類型的貨物組合物、多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物一起使用。類似地，當多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物可以一起使用時，它們可與單一類型的CendR 元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物或CendR組合物一起使用，或與多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物組合物一起使用。例如，iRGD (在單一肽中結合CendR元件和RGD元件)可與一種或多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物、一種或多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物、或者它們的任意結合物一起使用。在這樣的結合物中，所述iRGD本身可在相同的綴合物或組合物中與一種或多種貨物組合物、一種或多種輔助分子、一種或多種歸巢分子等結合。可通過將不同CendR組分和不同共組合物給予所述受試者來將細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR組分的結合物和所述共組合物的結合物?？蓪⒁环N或多種所述CendR元件和一種或多種所述共組合物同時給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在包含所述CendR組分和所述共組合物的一種或多種單一組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在不同時間給予所述受試者。所述CendR組分和所述共組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可通過一種或多種不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互結合?？赏ㄟ^將不同CendR組分和不同貨物組合物給予所述受試者來將細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR組分的結合物和所述貨物組合物的結合物。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可同時給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在包含所述CendR組分和所述貨物組合物的一種或多種單一組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在不同時間給予所述受試者。所述CendR元件和所述貨物組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可通過一種或多種不同的途徑給予所述受試者?？赏ㄟ^將iRGD和所述共組合物給予所述受試者來使細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述iRGD和所述共組合物?？蓪⑺鰅RGD和所述共組合物同時給予所述受試者。可將所述iRGD和所述共組合物在包含所述iRGD和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。可將所述iRGD和所述共組合物在不同的組合物中給予所述受試者。可在不同時間 將所述iRGD和所述共組合物給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者?？赏ㄟ^不同的途徑將所述iRGD和所述共組合物給予所述受試者。在一些形式中，所述iRGD和所述共組合物沒有相互結合?？赏ㄟ^將所述iRGD和所述貨物組合物給予所述受試者使細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述iRGD和所述貨物組合物?？赏瑫r給予所述受試者所述iRGD和所述貨物組合物。所述iRGD和所述貨物組合物可在包含所iRGD和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR元件可被包含在蛋白質或肽中的氨基酸序列中。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，而所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不內(nèi)化進入細胞、不穿入組織或者不內(nèi)化進入細胞并且不穿入組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽時，所述蛋白質或肽不穿入組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽時，所述蛋白質或肽不內(nèi)化進入細胞并且不穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列不與所述共組合物締合即可內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者可內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列不與所述共組合物締合即可穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列不與所述共組合物締合即可內(nèi)化進入細胞和穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列是所述蛋白質或肽中的唯一功能性內(nèi)化元件。在一些形式中，當細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR元件時，所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織被增強，而當細胞、組織或者細胞和組織不暴露于所述CendR元件時,所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當組織暴露于所述CendR元件時，所述共組合物穿入進入或通過所述組織被增強，而當組織不暴露于所述CendR元件時，所述共組合物穿入進入或通過所述組織不被增強。在一些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR元件時，所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織被增強，而當細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物穿入進入或通過組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物穿入進入或通過組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織不被增強。
在一些形式中，當細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR元件時,所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織被增強，而當細胞、組織或者細胞和組織不暴露于所述CendR元件時,所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當組織暴露于所述CendR元件時，所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織被增強，而當組織不暴露于所述CendR元件時，所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織不被增強。在一些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR元件時，所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織被增強，而當細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物穿入進入或通過組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物穿入進入或通過組織不被增強。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織被增強，而當所述氨基 酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織不被增強。所述CendR元件可以是可活化CendR元件。所述可活化CendR元件可以是可蛋白酶活化CendR元件。所述蛋白質或肽可以是環(huán)化的。所述蛋白質或肽可以是線性的。所述CendR元件可以在所述蛋白質或肽的C端末端。所述共組合物和/或貨物組合物可包含治療劑。所述共組合物和/或貨物組合物可包含檢測劑。所述共組合物和/或貨物組合物可包含載體、運載體(vehicle)或者載體和運載體。所述共組合物和/或貨物組合物可包含治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、抗血管生成劑、促血管生成劑(pro-angiogenicagent)、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性劑、抗炎劑、抗關節(jié)炎劑、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)一個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒子、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑或結合物。所述CendR元件可與一個或多個輔助分子連接。例如，輔助分子可以是包含所述CendR元件的氨基酸、蛋白質或者肽的一部分。作為另一實例，所述輔助分子可以與所述CendR元件或者包含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質或肽共價結合或非共價締合。所述輔助分子可與所述CendR元件分開或者重疊。例如，一些輔助分子是氨基酸序列。這可使得由所述CendR元件組成的氨基酸序列與由所述輔助氨基酸序列組成的氨基酸序列重疊。例如，iRGD、LyP-I、iNGR和RGR肽各自包含在肽中相互重疊的輔助序列和CendR序列?；蛘撸鲚o助肽可以是不與所述CendR元件重疊的分開實體。例如，非CendR元件的HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽或RGD肽可由不與CendR元件重疊的氨基酸序列組成。在一些形式中，所述輔助分子可包含例如CendR肽中與不同于所述CendR元件的受體的特定受體結合的序列。所述氨基酸序列可包含一種或多種輔助肽。例如，所述氨基酸序列可包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或者結合物。所述蛋白質或肽可包含一種或多種輔助肽。例如，所述氨基酸序列可包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。在一些形式中，所述共組合物不包含輔助分子。所述共組合物可以包含一種或多種輔助分子。在一些形式中，所述共組合物不包含輔助肽。所述共組合物可以包含一種或多種輔助肽。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。在一些形式中，所述共組合物不選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。在一些形式中，所述貨物組合物不包含輔助分子。所述貨物組合物可以包含一種或多種輔助分子。在一些形式中，所述貨物組合物不包含輔助肽。所述貨物組合物可以包含一種或多種輔助肽。所述貨物組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。在一些形式中，所述貨物組合物不選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述貨物組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述CendR元件可以與一個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包 含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質或肽的一部分。作為另一個實例，所述歸巢分子可以與所述CendR元件或者包含所述CendR元件的氨基酸、蛋白質或肽共價結合或非共價締合。所述歸巢分子可以與所述CendR元件分開或者重疊。例如，一些歸巢分子是氨基酸序列。這可使得由所述CendR元件組成的氨基酸序列與由所述歸巢氨基酸序列組成的氨基酸序列重疊。例如，iRGD、LyP-U iNGR和RGR肽各自包含在肽中相互重疊的歸巢序列和CendR序列。或者，所述歸巢肽可以是不與所述CendR序列重疊的分開實體。例如，非CendR元件的HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽或RGD肽可由不與CendR元件重疊的氨基酸序列組成。在一些形式中，所述歸巢分子可包含例如CendR肽中與不同于所述CendR元件的受體的具體受體結合的序列。很多歸巢分子和歸巢肽可歸巢于靶組織的脈管系統(tǒng)。然而，為方便起見，在本文一些地方，歸巢是指歸巢于與脈管系統(tǒng)相關的組織，所述脈管系統(tǒng)是所述歸巢分子或歸巢肽實際可以歸巢的脈管系統(tǒng)。因此，例如，歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)的歸巢肽在本文中可稱為歸巢于腫瘤組織或腫瘤細胞。通過將歸巢分子或歸巢肽納入或締合于例如蛋白質、肽、氨基酸序列、共組合物、貨物組合物或CendR元件，所述蛋白質、肽、氨基酸序列、共組合物、貨物組合物或CendR元件可被靶向或者可以歸巢至所述歸巢分子或歸巢肽的靶標。這樣，所述蛋白質、肽、氨基酸序列、共組合物、貨物組合物或CendR元件可稱為歸巢于所述歸巢分子或歸巢肽的靶標。為了方便并且除非另有說明，否則提及蛋白質、肽、氨基酸序列、共組合物、貨物組合物、CendR元件等的歸巢意欲指所述蛋白質、肽、氨基酸序列、共組合物、貨物組合物、CendR元件等包含合適的歸巢分子或歸巢肽或者與合適的歸巢分子或歸巢肽相締合。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤的脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤或癌的一個或多個具體階段。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤或癌的一個或多個具體階段的脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤的一個或多個具體階段。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤的一個或多個不同階段的脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于肺組織。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于肺脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于心臟組織。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于心臟脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腦細胞、腦的干細胞、腦組織和/或腦脈管系統(tǒng)、腎細胞、腎干細胞、腎組織和/或腎脈管系統(tǒng)、皮膚細胞、皮膚干細胞、皮膚組織和/或皮膚脈管系統(tǒng)、肺細胞、肺組織和/或肺脈管系統(tǒng)、胰腺細胞、胰腺組織和/或胰腺脈管系統(tǒng)、腸細胞、腸組織和/或腸脈管系統(tǒng)、腎上腺細胞、腎上腺組織和/或腎上腺脈管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜細胞、視網(wǎng)膜組織和/或視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)、肝細胞、肝組織和/或肝脈管系統(tǒng)、前列腺細胞、前列腺組織和/或前列腺脈管系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜異位細胞、子宮內(nèi)膜異位組織和/或子宮內(nèi)膜異位脈管系統(tǒng)、卵巢細胞、卵巢組織和/或卵巢脈管系統(tǒng)、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管和/或腫瘤脈管系統(tǒng)、骨細胞、骨組織和/或骨脈管系統(tǒng)、骨髓細胞、骨髓組織 和/或骨髓脈管系統(tǒng)、軟骨細胞、軟骨組織和/或軟骨脈管系統(tǒng)、干細胞、胚胎細胞、多能干細胞、誘導型多能干細胞、成體干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、間充質干細胞、乳腺干細胞、內(nèi)皮干細胞、嗅成體干細胞、神經(jīng)嵴干細胞、癌干細胞、血細胞、紅細胞、血小板、白細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴樣細胞、淋巴細胞、單核細胞、創(chuàng)傷脈管系統(tǒng)、損傷組織的脈管系統(tǒng)、發(fā)炎組織的脈管系統(tǒng)、動脈粥樣硬化斑塊或它們的結
口 O可以選擇所述氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞。可以選擇所述氨基酸序列用于組織穿入?？梢赃x擇所述氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。所述氨基酸序列可包含一個或多個歸巢肽。例如，所述氨基酸序列可包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述氨基酸序列可包含CREKA肽。所述蛋白質或肽可包含一個或多個歸巢肽。例如，所述氨基酸序列可包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述蛋白質或肽可包含iRGD。所述蛋白質或肽可包含LyP-I肽。所述蛋白質或肽可包含iNGR。所述蛋白質或肽可包含RGR肽。所述蛋白質或肽可包含CREKA肽。在一些形式中，所述CendR元件和所述共組合物相互沒有共價結合或非共價締合。在一些形式中，所述共結合物不包含功能性內(nèi)化元件。所述共組合物可包含功能性內(nèi)化元件。在一些形式中，所述共組合物不包含歸巢分子。所述共組合物可以包含一種或多種歸巢分子。在一些形式中，所述共組合物不包含歸巢肽。所述共組合物可以包含一種或多種歸巢肽。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。在一些形式中，所述共組合物不選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。在一些形式中，所述CendR元件和所述貨物組合物沒有相互共價結合或非共價締合。在一些形式中，所述貨物組合物不包含功能性內(nèi)化元件。所述貨物組合物可以包含功能性內(nèi)化元件。在一些形式中，所述貨物組合物不包含歸巢分子。所述貨物組合物可以包含一種或多種歸巢分子。在一些形式中，所述貨物組合物不包含歸巢肽。所述貨物組合物可以包含一種或多種歸巢肽。所述貨物組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。在一些形式中，所述貨物組合物不選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述貨物組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于腫瘤。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤的脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于腫瘤或癌癥的一個或多個具體階段。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于腫瘤或癌癥的一個或多個具體階段的脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤的一個或多個具體階段。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型腫瘤的一個或多個不同階段的脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于肺組織。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于肺脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于心臟組織。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于心臟脈管系統(tǒng)。所述氨基酸序列可以選擇性地歸巢于腦細胞、腦的干細胞、腦組織和/或腦脈管系統(tǒng)、腎細胞、腎干細胞、腎組織和/或腎脈管系統(tǒng)、皮膚細胞、皮膚干細胞、皮膚組織和/或皮膚脈管系統(tǒng)、肺細胞、肺組織和/或肺脈管系統(tǒng)、胰腺細胞、胰腺組織和/或胰腺脈管系統(tǒng)、腸細胞、腸組織和/或腸脈管系統(tǒng)、腎上腺細胞、腎上腺組織和/或腎上腺脈管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜細胞、視網(wǎng)膜組織和/或視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)、肝細胞、肝組織和/或肝脈管系統(tǒng)、前列腺細胞、前列腺組織和/或前列腺脈管系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜異位細胞、子宮內(nèi)膜異位組織和/或子宮內(nèi)膜異位脈管系統(tǒng)、卵巢細胞、卵巢組織和/或卵巢脈管系統(tǒng)、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管和/或腫瘤脈管系統(tǒng)、骨細胞、骨組織和/或骨脈管系統(tǒng)、骨髓細胞、骨髓組 織和/或骨髓脈管系統(tǒng)、軟骨細胞、軟骨組織和/或軟骨脈管系統(tǒng)、干細胞、胚胎干細胞、多能干細胞、誘導型多能干細胞、成體干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、間充質干細胞、乳腺干細胞、內(nèi)皮干細胞、嗅成體干細胞、神經(jīng)嵴干細胞、癌干細胞、血細胞、紅細胞、血小板、白細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴樣細胞、淋巴細胞、單核細胞、創(chuàng)傷脈管系統(tǒng)、損傷組織的脈管系統(tǒng)、發(fā)炎組織的脈管系統(tǒng)、動脈粥樣硬化斑塊或結合。所述CendR元件當與歸巢分子結合或締合時，可以選擇性地歸巢于腫瘤。這樣的CendR元件可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤的脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于腫瘤或癌癥的一個或多個具體階段。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于腫瘤或癌癥的一個或多個具體階段的脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤的一個或多個具體階段。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于一種或多種具體類型的腫瘤的一個或多個不同階段的脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于肺組織。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于肺脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于心臟組織。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于心臟脈管系統(tǒng)。與歸巢分子結合或締合的CendR元件可以選擇性地歸巢于腦細胞、腦的干細胞、腦組織和/或腦脈管系統(tǒng)、腎細胞、腎干細胞、腎組織和/或腎脈管系統(tǒng)、皮膚細胞、皮膚干細胞、皮膚組織和/或皮膚脈管系統(tǒng)、肺細胞、肺組織和/或肺脈管系統(tǒng)、胰腺細胞、胰腺組織和/或胰腺脈管系統(tǒng)、腸細胞、腸組織和/或腸脈管系統(tǒng)、腎上腺細胞、腎上腺組織和/或腎上腺脈管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜細胞、視網(wǎng)膜組織和/或視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)、肝細胞、肝組織和/或肝脈管系統(tǒng)、前列腺細胞、前列腺組織和/或前列腺脈管系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜異位細胞、子宮內(nèi)膜異位組織和/或子宮內(nèi)膜異位脈管系統(tǒng)、卵巢細胞、卵巢組織和/或卵巢脈管系統(tǒng)、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管和/或腫瘤脈管系統(tǒng)、骨細胞、骨組織和/或骨脈管系統(tǒng)、骨髓細胞、骨髓組織和/或骨髓脈管系統(tǒng)、軟骨細胞、軟骨組織和/或軟骨脈管系統(tǒng)、干細胞、胚胎干細胞、多能干細胞、誘導型多能干細胞、成體干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、間充質干細胞、乳腺干細胞、內(nèi)皮干細胞、嗅成體干細胞、神經(jīng)嵴干細胞、癌干細胞、血細胞、紅細胞、血小板、白細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴樣細胞、淋巴細胞、單核細胞、創(chuàng)傷脈管系統(tǒng)、損傷組織的脈管系統(tǒng)、發(fā)炎組織的脈管系統(tǒng)、動脈粥樣硬化斑塊或結合。所述CendR元件可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的功能性內(nèi)化元件，所述CendR元件可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的功能性組織穿入元件，或者所述CendR元件可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的功能性內(nèi)化元件和功能性組織穿入元件。所選的氨基酸序列可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的功能性內(nèi)化元件，所選的氨基酸序列可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的功能性組織穿入元件，或者所選的氨基酸序列可以是所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等中唯一的 功能性內(nèi)化元件和功能性組織穿入元件。所述CendR元件可以是可活化CendR元件。所述CendR元件可以是可蛋白酶活化的CendR元件。所述蛋白質或肽可以是環(huán)化的(環(huán)型)或者可以包含環(huán)。所述CendR元件可以在所述蛋白質或肽的C端末端。所述CendR元件可以包含末端羧基基團。保護基團可被連接至所述末端羧基基團。連接所述保護基團和所述末端羧基基團的鍵可被選擇為可被存在于目標細胞附近的蛋白酶、酶、切割劑和/或切割條件所切割。所述保護基團可被連接于所述CendR元件的C端氨基酸。所述保護基團可被連接于所述CendR元件的氨基酸，所述氨基酸不是所述CendR元件的C端氨基酸。還公開了產(chǎn)生可活化CendR元件的方法，所述CendR元件可在目標細胞附近被活化，所述方法包括形成可活化CendR元件，其中保護基團通過可切割鍵連接于CendR元件，其中所述可切割鍵可被目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件所切割。所述細胞可以在受試者中。存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件可被識別。存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件可在形成所述可活化CendR元件之前被識別。所述可切割鍵可基于存在于目標細胞附近的酶而選擇。所述可切割鍵可基于存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點例如目標細胞的切割劑而選擇。所述可切割鍵可基于存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點例如目標細胞的切割條件而選擇。所述可切割鍵可在形成所述可活化CendR元件之前選擇。所述CendR元件可以包含末端羧基基團，其中所述保護基團連接于所述末端羧基基團。還公開了產(chǎn)生可活化CendR元件的方法，所述方法包括形成可活化CendR元件，其中保護基團通過可切割鍵連接于CendR元件。所述可切割鍵可以任意合適方法切割。例如，所述可切割鍵可通過酶或非酶方式切割。對于酶切割，所述切割酶可被提供或存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點。例如，所述酶可以存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的細胞附近。對于非酶切害I]，所述CendR元件可與切割劑接觸，可被置于切割條件下，或者與切割劑接觸并且置于切割條件下。切割劑是能夠介導或誘導所述可切割鍵切割的任意物質。切割條件可以是能夠介導或誘發(fā)所述可切割鍵切割的任意溶液或環(huán)境條件。還公開了形成可活化CendR元件的方法，所述方法包括使得保護基團共價連接至CendR元件，其中連接所述保護基團和所述CendR元件的鍵是可切割的。還公開了形成可活化CendR元件的方法，所述方法包括使得保護基團共價連接至氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件，其中連接所述保護基團和所述CendR元件的鍵是可切割的。還公開了形成可活化CendR元件的方法，所述方法包括(a)選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織，其中所述氨基酸序列包含CendR元件，和(b)使得保護基團共價連接于所述CendR元件,其中連接所述保護基團和所述CendR元件的鍵是可切割的。與所述CendR元件共價連接的所述保護基團減少或者防止內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織。與沒有保護基團的相同CendR元件相比,共價連接于所述CendR元件的保護基團能夠減少或防止內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織。所述可活化CendR元件可包含所選的氨基酸序列和所述保護基團。所述細胞可以在受試者中。存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件可被識別。存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件可在形成所述可活化CendR元件之前被識另O。所述可切割鍵可基于存在于目標細胞附近的酶而選擇。所述切割鍵可基于存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點例如目標細胞的切割劑而選擇。所述可切割鍵可基于存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點例如目標細胞的切割條件而選擇。所述可切割鍵可在形成所述可活化CendR元件之前選擇。所述CendR元件可包含末端羧基基團，其中所述保護基團連接至所述末端羧基基團。本文公開了形成歸巢CendR組合物的方法，所述方法包括選擇用于內(nèi)化進入細胞的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含C端元件，并且使得歸巢分子與所選擇的氨基酸序列共價連接或者非共價締合，其中所述CendR組合物包含所選的氨基酸序列和連接或締合的歸巢分子。公開了制造歸巢CendR組合物的方法，包括(a)選擇用于內(nèi)化進入細胞的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含C端元件，(b)使得歸巢分子共價連接或非共價締合所選的氨基酸序列，其中所述CendR組合物包含所選的氨基酸序列和連接或締合的歸巢分子。還公開了將共組合物遞送進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR組合物和所述共組合物，其中所述CendR組合物隨后可以進入所述細胞，從而將述共組合物遞送進入所述細胞。還公開了使得共組合物穿入組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR組合物和所述共組合物，其中所述CendR組合物隨后可以進出所述組織的細胞，從而使得所述共組合物穿入所述組織。另外公開了將共組合物遞送進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于所述共組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后可以進入所述細胞，從而將所述共組合物遞送進入所述細胞。另外公開了使得共組合物穿入組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于所述共組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的所述可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后可以進入并穿過組織的細胞，從而使得所述共組合物穿入所述組織。還公開了遞送貨物組合物進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR組合物和所述貨物組合物，其中所述CendR組合物隨后能夠進入細胞，從而遞送所述貨物組合物進入所述細胞。還公開了使得貨物組合物穿入組織的方法，其中所述方法包括將所述組織暴露于CendR組合物和所述貨物組合物，其中所述CendR組合物隨后能夠進出所述組織的細胞，從而使得所述貨物組合物穿入所述組織。另外公開了遞送貨物組合物進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于所述貨物組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后能夠進入所述細胞，從而遞送所述貨物組合物進入所述細胞。還公開了使得貨物組合物穿入組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于所述貨物組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后能夠進入并且穿過所述組織的細胞，從 而使得所述貨物組合物穿入所述組織。還公開了遞送貨物組合物進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR組合物和所述貨物組合物,其中所述CendR組合物包含所述貨物組合物,其中所述CendR組合物隨后能夠進入所述細胞，從而遞送所述貨物組合物進入所述細胞。還公開了使得貨物組合物穿入組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR組合物和所述貨物組合物,其中所述CendR組合物包含所述貨物組合物,其中所述CendR組合物隨后能夠進出所述組織的細胞，從而使得所述貨物組合物穿入所述組織。還公開了遞送貨物組合物進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于所述貨物組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后能夠進入所述細胞，從而遞送所述貨物組合物進入所述細胞，其中所述CendR組合物包含所述貨物組合物。另外公開了使得貨物組合物穿入組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于所述貨物組合物和包含可活化CendR元件的CendR組合物，切割劑隨即活化所述CendR組合物的可活化CendR元件，其中所述CendR組合物隨后能夠進入并且穿過所述組織的細胞，從而使得所述貨物組合物穿入所述組織，其中所述CendR組合物包含所述貨物組合物。能夠內(nèi)化CendR元件的細胞可通過如下方式鑒別(a)將細胞暴露于CendR元件；并且(b)確定所述CendR元件是否被內(nèi)化。例如，所述細胞可以是在試驗中。所述CendR元件可連接至歸巢分子，從而形成CendR組合物?？蓛?nèi)化可活化CendR元件的細胞可通過如下方式鑒別(a)將細胞暴露于可活化CendR元件；(b)確定所述活化CendR元件是否被內(nèi)化。所述可活化CendR元件可在暴露于所述細胞之前去保護，但不需要去保護。例如，這可用于測試所述保護劑(blocker)的保護能力。所述可活化CendR元件還可以是可蛋白酶活化的CendR元件。癌細胞或者帶有癌細胞的受試者可通過如下方式被鑒別為用于基于CendR的療法的候選者(a)將所述癌細胞暴露于CendR元件；并且(b)確定所述CendR元件是否被所述癌細胞內(nèi)化，其中內(nèi)化的CendR元件鑒定所述癌細胞或所述受試者是用于基于CendR的療法的候選者。例如，所述細胞可以在試驗中，或者在受試者中。所述CendR元件可被連接至歸巢分子，從而形成CendR組合物。腫瘤或者帶有腫瘤的受試者可通過如下方式被鑒別為用于基于CendR的療法的候選者(a)將來自所述腫瘤的組織暴露于CendR元件；并且(b)確定所述CendR元件是否穿過所述組織或者被所述組織的細胞內(nèi)化，其中穿過或內(nèi)化的CendR元件鑒定所述腫瘤或所述受試者是基于CendR的療法的候選者。可在目標細胞附近被活化的可活化CendR元件可通過如下方式制備形成可活化CendR元件，其中保護基團通過可切割鍵連接至CendR元件，其中所述可切割鍵可通過存在于目標細胞附近的酶切割。這還可以包括在形成所述可活化CendR元件之前，鑒別存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件。這還可以包括在形成所述可活化CendR元件之前，基于存在于目標細胞附近的酶、切割劑和/或切割條件選擇所述可切割鍵。可通過如下方式形成可活化CendR元件(a)選擇用于內(nèi)化進入細胞的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含C端元件，其中所述C端元件包含末端羧基基團，并且(b)使得保護基團共價連接于所選氨基酸序列的末端羧基基團，其中連接所述保護基團和所述末端羧基的鍵是可切割的，其中所述可活化CendR元件包含所選的氨基酸序列和所述保護基 團。這還可以包括在步驟(b)之前，選擇連接所述保護基團和所述末端羧基的鍵，使其能夠被存在于目標細胞附近的蛋白酶、酶、切割劑和/或切割條件切割?？苫罨疌endR元件可通過如下方法制備，所述方法包括(a)選擇用于內(nèi)化進入細胞的氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含C端元件，其中所述C端元件包含末端羧基基團，并且(b)使得保護基團共價連接于所選氨基酸序列的末端羧基基團，其中連接所述保護基團和所述末端羧基基團的鍵是可切割的，其中所述可活化CendR元件包含所選的氨基酸序列和所述保護基團。所述方法還可以包括在步驟(b)之前，選擇連接所述保護基團和所述末端羧基的鍵，使得可被存在于目標細胞附近的蛋白酶、酶、切割劑和/或切割條件切割。所公開的方法和組合物的更多優(yōu)點部分地在說明書下文列出，部分地可從說明書理解，或者可通過實施所公開的方法和組合物領會。所公開的方法和組合物的優(yōu)點可通過所附權利要求書中具體指出的要素和組合實現(xiàn)和達到。應理解，在前的發(fā)明內(nèi)容和之后的具體實施方式
僅是示例性和說明性的，不是對所要求的發(fā)明進行限制。


附圖被納入本說明書并且是本說明書的一部分，其以圖說明所公開的方法和組合物的一些實施方案，并且與描述一起用于解釋所公開的方法和組合物的原理。圖I顯示了組織靶向/組織穿入CendR系統(tǒng)的示意圖。圖2顯示了，在注射肽RPARPAR(SEQ ID NO 2)之后，多種組織中的噬菌體滴度的圖。全身低聚物RPARPAR增加了非靶向的循環(huán)追蹤噬菌體的血管泄露。對小鼠靜脈內(nèi)注射150 μ I含有以下成分的PBS 1010pfu對照噬菌體和使用neutravidin支架低聚化的8μ MRPARPAR(或對照)肽。30分鐘的循環(huán)后，灌注小鼠，確定停留在組織中的噬菌體的數(shù)目。Y軸的值代表RPARPAR/對照比例。使用Student’ s t檢驗進行統(tǒng)計學分析，η = 4 ;誤差棒表示標準誤差;雙星號，P < O. 01，三星號，P < O. 001。比例尺20ym(B, C)和50 μ m(F)。圖3顯示的圖解為iRGD的多步結合和穿入機制的實例。序列是SEQID NO 1和SEQ ID NO 37o圖4A-4C顯示了 iRGD肽的體內(nèi)腫瘤歸巢。a，熒光素標記的(FAM) iRGD或對照肽(200 μ g溶于PBS)靜脈內(nèi)注射進入患有原位胰腺導管腺癌(PDAC)的LSL_Kras、p53-f I/+、p48-Cre小鼠。使所述肽循環(huán)2小時，收集器官并在UV光下觀察。箭頭指向腫瘤。點線顯示所述器官放置的位置。b，來自注射了所指出的肽、噬菌體和微團的小鼠的常位22RV-1人前列腺癌異種移植物的共聚焦圖像。比較發(fā)現(xiàn)iRGD具有相似的整聯(lián)蛋白結合，而非穿入肽CRDGC(SEQ ID NO 36)沒有。對于循環(huán)時間，所述游離肽是2小時，所述展示肽的噬菌體是15分鐘，而所述肽結合的微團是3小時。箭頭指向血管壁內(nèi)或緊鄰血管壁外面的FAM-CRGDC肽或CRGDC噬菌體，表明它歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。顯示了來自三個腫瘤每個的多張切片的代表性區(qū)域。比例尺=50 μ m。c，iR⑶和CRGDC肽的腫瘤歸巢區(qū)域的定量。用抗FITC抗體對來自注射了 FAM-iRGD或FAM-CRGDC肽的小鼠的22Rv_l常位腫瘤的冷凍切片進行免疫組織化學染色。將所述樣本用Scanscope CM-I掃描器進行圖像分析，用于量化FAM陽性區(qū)域。用Student’ s t檢驗進行統(tǒng)計學分析，η = 3 ;誤差棒，標準誤差；三星號，P < O. 001。圖5Α和5Β顯示了在iRGD注射的小鼠中Evans Blue(白蛋白)腫瘤特異性地進入血管外腫瘤組織。iRGD是SEQ ID NO :3。iRGDD是SEQID NO :4。對攜帶常位移植的胰腺或乳腺癌異種移植物的小鼠注射I μ g的Evans Blue, 5分鐘后注射溶于PBS的100 μ g iRGD肽、僅PBS或對照肽。30分鐘后收集腫瘤和組織并檢查染料含量。圖5A顯示了 iRGD注射的小鼠的腫瘤比對照腫瘤含有更多的藍色。圖5B顯示了來自有胰腺腫瘤的小鼠和同一小鼠的非腫瘤組織的結果量化。在所述iRGD處理的腫瘤中積累了約4倍于對照腫瘤的染料。所述對照肽包含非CendRRGD肽。圖6A和6B顯示了離體(ex vivo)腫瘤穿入測定。PPCl人前列腺癌皮下異種移植物被切下，并保持在含有101°個噬菌體顆粒/ml的短期培養(yǎng)物中，圖6A中為iRGD，圖6B中為具有CG7C插入物的對照噬菌體。90分鐘后，在37°C下，將所述腫瘤清洗、固定并切片。使用針對噬菌體外殼蛋白的抗體檢測噬菌體。注意所述iRGD噬菌體已經(jīng)深深穿入進入了所述腫瘤。比例尺200 μ m。圖7是注射不同組合物后腫瘤體積(mm3)對時間(天數(shù))的曲線圖，顯示了在用赫賽汀(Herceptin)和iR⑶肽的結合物處理的小鼠中抗腫瘤效果增強。如圖中所示，以3mg/kg(在腫瘤細胞接種后21天首次注射=圖中第O天)或I. 5mg/kg(后續(xù)注射)每周注射赫賽汀并結合每天注射4mg/kg iRGD或PBS來處理攜帶人乳腺癌(HER2表達提高)異種移植物(BT474)的小鼠。圖8的圖解顯示了 CendR增強非連接共組合物的靶向、內(nèi)化和組織穿入。列出了3個歸巢肽實例，但是CendR元件可以在不進行靶向或歸巢時使用，并且可與任意其他靶向或歸巢分子、試劑、肽或序列一起使用。圖9A-9D顯示了在iRGD注射小鼠中Evans Blue腫瘤特異性地進入血管外腫瘤組織。iRGD是SEQ ID NO :3。iRGDD是SEQ ID NO :4。對攜帶常位MIA PaCa-2人胰腺癌異種移植物的小鼠靜脈內(nèi)注射1μ g白蛋白結合染料Evans Blue，5分鐘后注射溶于PBS的IOOnmol iR⑶肽或對照肽或僅PBS。30分鐘后收集組織。(A)Evans Blue在注射了 iRGD (主圖)的小鼠組織和在注射了 PBS的對照小鼠的腫瘤(插圖)中積累。注意所述iRGD注射的小鼠的原發(fā)腫瘤和侵入左腎(箭頭)的腫瘤中的深藍色。T，腫瘤；P，胰腺；S，脾。(B至D)Evans Blue在所述胰腺腫瘤和組織中的量化。在(B)中，注射了不同量的iRGD。在(C)中，比較了 iR⑶的效果與缺乏RXXK/R CendR序列的對照R⑶肽(SEQ ID NO 6)的效果。在⑶中，在注射iRGD之前，注射50 μ g抗-神經(jīng)氈蛋白-I的封閉抗體或對照IgG。在(B)和(D)中用ANOVA進行統(tǒng)計學分析，在(C)中用Student’ s t檢驗進行統(tǒng)計學分析。η =3 ;誤差棒，標準誤差；雙星號，P < O. 01 ;三星號，P < O. 001。圖10A-10C顯示了在多個腫瘤模型中Evans Blue腫瘤特異性地進入血管外腫瘤組織。序列是SEQ ID NO :3、SEQ ID NO 4和SEQ ID NO :40。對腫瘤小鼠注射I μ g白蛋白結合染料Evans Blue, 5分鐘后注射IOOnmol溶于PBS的iRGD肽或對照肽或者僅PBS。30分鐘后收集組織。(A)顯示了組織和隨后的腫瘤的宏觀外表；BT474人乳腺和22Rvl人前列腺癌以及從頭遺傳工程改造小鼠胰腺導管腺癌(PDAC)的常位異種移植物。(B)顯示了由心內(nèi)注射腫瘤細胞產(chǎn)生的GFP-PC-3彌散性腫瘤和正常組織的宏觀外表。注意來自同時接受了所述染料和iRGD的小鼠的腫瘤中的藍色，包括所述GFP-PC-3彌散性腫瘤模型中的很多小結節(jié)(左上圖，箭頭)。所述GFP-PC-3彌散性腫瘤的右圖中的綠色熒光信號(著 白色)顯示了所述腫瘤結節(jié)的位置。(C)在所述GFP-PC-3彌散性腫瘤模型的頜腫瘤中的Evans Blue的定量。注意當iRGD與所述染料一起注射時所述染料的腫瘤特異性積累,但是當iRGD與缺乏RXXK/R CendR基序的對照R⑶肽(SEQ ID NO 6) 一起或僅PBS注射時不會如此。用Student’ st檢驗進行統(tǒng)計學分析；誤差棒，標準誤差；雙星號，p < O. 01 ；n = 3。圖11顯示了 iRGD的CendR元件(CRGDK ；SEQ ID NO :34)在皮膚中誘導局部血管穿透。進行了改良的 Miles 分析(Miles and Miles, 1952,Murohara et al. , 1998, Teesaluet al. ,2009) 用含有 0.5% Evans BlueU3y g Quantilum 重組螢光素酶和 109pfu 非靶向噬菌體顆粒的混合物的150μ1 PBS靜脈內(nèi)注射小鼠。10分鐘后，所述小鼠接受皮內(nèi)注射含有指定濃度的 VEGF-165、RPARPAR 肽(SEQ ID NO 2)、RPAR 肽、CRGDK 肽(SEQ ID NO 34)的30 μ I PBS或僅PBS。30分鐘后，用4mm打孔器收集所述皮膚樣本。測量螢光光素酶活性和噬菌體滴度來對所述試劑在皮膚的血管外組織的停留進行定量。將所述值相對于注射了 PBS的皮膚樣本標準化。用ANOVA進行統(tǒng)計分析；n = 3 ;誤差棒，標準誤差；單星號，P< O. 05 ;雙星號，P < O. 01 ;三星號，P < O. 001。RPAR 是 SEQID NO :5。圖12顯示了所述iRGD-混合物(iRGD-combo)遞送系統(tǒng)。序列是SEQ ID NO 1和SEQ ID NO :37。靜脈內(nèi)注射的iR⑶肽分三步穿入腫瘤組織(右圖，更多細節(jié)參見Sugaharaet al. ,2009) ; (I) iR⑶用RGD基序識別腫瘤血管上皮細胞上的αν整聯(lián)蛋白，(2)然后它被蛋白酶解以暴露C端隱藏的CendR元件，RGD K/R(SEQ ID NO :31)(右圖中細小的箭頭)，并且二硫鍵斷裂(右圖中的窄線)，(3)所述CendR元件介導結合至神經(jīng)氈蛋白-I，以誘導所述CendR誘導的跨內(nèi)皮&組織(CendIT)作用，導致細胞和組織的穿入。在常規(guī)結合的遞送方法中，貨物(例如，藥物、診斷物)以化學方式連接于N端半胱氨酸(窄線下的“C”代表二硫鍵斷裂，右圖)。使用所述混合物遞送方法，所述貨物與所述肽分開共給予。iRGD誘導的CendIT作用使所述共給予的貨物穿入進入所述血管外腫瘤組織。圖13A-13C顯示了分子和納米顆粒在iRGD-注射的小鼠的血管外腫瘤組織中的積累。帶有常位22Rvl人前列腺腫瘤的小鼠被注射200nmol熒光素標記的CRGDC肽(FAM-CRGDC, SEQ ID NO :36) ,0. 2mg 德克斯紅標記的 3_kDa 或 ΙΟ-kDa 葡聚糖、5mg 鐵 /kg 熒光素標記的氧化鐵納米螺蟲(nanoworm)或IO9空斑形成單位(pfu)的非祀向曬菌體,5分鐘之后注射IOOnmol iRGD肽的PBS溶液或僅PBS。對于葡聚糖和噬菌體，30分鐘之后收集組織，對于FAM-CRGDC和納米蠕蟲，2小時后收集組織。(A)腫瘤的免疫熒光測定。對于FAM-CRGDC，還顯示了在UV光下拍攝的圖像(最左圖)。虛線顯示所述組織放置的位置。用T7噬菌體抗體檢測噬菌體。在各幅圖中描述了顏色。淺色圈(spec)代表FAM-CRGDC陽性染色；淺灰區(qū)域代表葡聚糖陽性染色；淺色圈代表氧化鐵納米蠕蟲或噬菌體染色。比例尺=IOOym0 (B)對腫瘤切片中的FAM-CRGDC和葡聚糖的陽性區(qū)域進行定量。用抗FITC抗體(FAM-CRO)C)或抗葡聚糖抗體(葡聚糖)免疫組織化學染色冷凍切片，并且用Scanscope掃描用于分析。(C)基于噬菌體滴度對在所述組織中積累的噬菌體進行定量。圖14A-14D顯示了與iRGD共注射的多柔比星(DOX)-脂質體的抗腫瘤作用增強。(A和B)用DOX-脂質體((3mg DOX/kg)、5分鐘之后用IOOnmol iRGD或PBS靜脈內(nèi)注射帶有常位22Rvl人前列腺腫瘤的裸鼠。3小時后收集腫瘤和組織。在(A)中，將所述腫瘤切片并且用抗-⑶31抗體染色。左圖中，多柔比星由看似4個光環(huán)的淺色圈表示。比例尺=200 μ m，η = 3。在⑶中，對組織中的DOX進行了定量。(C)帶有2周的常位22Rvl腫瘤的裸鼠每日接受DOX-脂質體(I或3mgD0X/kg)或PBS連同2 μ mol/kg iRGD、環(huán)(-RGDfK-) (SEQ ID NO 40)或PBS靜脈內(nèi)注射。處理17天后收集并稱重所述腫瘤。每組中的小鼠的數(shù)量為5。顯示了給出類似結果的3個實驗中的一個。(D)對來自所述處理研究的腫瘤和心臟樣本的組織切片以免疫組織化學的方式進行TUNEL染色，并且對陽性進行定量。在(B)中用Student’s t檢驗進行統(tǒng)計分析，在(C)和⑶中用ANOVA進行統(tǒng)計分析；誤差棒，標準誤差；n. s.，不顯著；單星號，P < O. 05 ;雙星號，P < O. 01 ;三星號，p < O. 001。圖15顯示了 iRGD和3mg DOX/kg的DOX脂質體的結合物的抗腫瘤作用增強。對帶有2周的常位22Rvl腫瘤的裸鼠每天靜脈內(nèi)注射DOX-脂質體(3mg DOX/kg)或PBS、連同
2μ mol/kg iR⑶或PBS。處理17天后收集并稱重所述腫瘤。每組中動物的數(shù)目為13。使用Student’s t檢驗進行統(tǒng)計分析；誤差棒，標準誤差；單星號，P < 0. 05 ;雙星號,P < 0. 01。圖16顯示了在用iRGD和DOX-脂質體的結合物處理后在心臟的組織切片上進行的TUNEL染色。將圖14顯示的處理研究之后收集的心臟樣本切片用TUNEL分析試劑盒和DAPI (藍)進行免疫熒光染色，并用共聚焦顯微鏡觀察。模糊的紅點(箭頭指向實例)代表TUNEL信號。比例尺= 200 μ m。圖17顯示了用iRGD和DOX-脂質體的結合物處理的腫瘤小鼠的體重變化。圖14顯示的處理研究的小鼠在所述處理研究期間每4天稱一次重。顯示了體重變化百分比。用ANOVA進行了統(tǒng)計分析；誤差棒，標準誤差；n. s.，不顯著；三星號，p < 0. 001。圖18A-18C顯示了與iRGD共注射的赫賽汀的抗癌作用增強(A和B)。對帶有常位BT474人乳腺腫瘤的小鼠靜脈內(nèi)注射赫賽汀(3mg/kg)，5分鐘之后靜脈內(nèi)注射IOOnmoliRGD或PBS。3小時后收集組織。在(A)中，用抗人IgG抗體對腫瘤切片進行針對赫賽汀的免疫組織化學染色，并且對陽性區(qū)域(較深陰影)進行定量，η = 3。在(B)中，用競爭性ELISA對組織中的赫賽汀進行定量。η = 3。(C)共給予赫賽汀和iRGD的腫瘤治療研究。對BT474腫瘤小鼠每4天靜脈內(nèi)注射赫賽汀或PBS，共24天，處理第I天的赫賽汀濃度為3或9mg/kg (圖中的O天)，隨后注射的赫賽汀濃度為I. 5或4. 5mg/kg。所述處理與在赫賽汀注射日每天注射4 μ mol/kg iRGD或PBS并在其他日注射2 μ mol/kg iRGD或PBS相結合。每組中小鼠的數(shù)目是10。顯示了給出相似結果的4個實驗中的一個實驗。在㈧和⑶中用Student’ s t檢驗、在(C)中用ANOVA進行統(tǒng)計學分析；誤差棒，標準誤差；n. s.，不顯著；單星號，P < 0. 05 ;雙星號，P < 0.01 ;三星號，P < 0. 001。
圖19顯示了表達iRGD的T7噬菌體的離體腫瘤穿入。將PPCl人前列腺癌皮下腫瘤切下，在包含109pfu/ml噬菌體和抑制劑的以下結合物的短期培養(yǎng)物中保持(左上)，表達iRGD肽的噬菌體(iRGD噬菌體)，無抑制劑；(右上)，表達對照G7肽的非靶向噬菌體(CG7C噬菌體)，無抑制劑；(中左)，iRGD噬菌體和IOmM疊氮化鈉；(中右)，iRGD噬菌體，無抑制劑，但在4°C下孵育；(左下)，iRGD噬菌體和功能阻斷性抗-神經(jīng)氈蛋白-I抗體；(右下)，iRGD噬菌體和對照山羊IgG。首先，在4°C下將所述腫瘤與所述抑制劑孵育20分鐘。然后將標明的噬菌體加入到所述溶液中，將所述腫瘤在37°C (在D圖中為4°C)下再孵育90分鐘。孵育之后，對腫瘤進行沖洗、固定并切片。用抗-T7噬菌體抗體(淺染)、抗-CD31抗體(中度染色——在A中看不到，在B中存在很少量)和DAPI (灰色染色)對所述切片進行染色，并以共聚焦顯微鏡進行觀察。注意iRGD噬菌體已經(jīng)深深穿入進入所述腫瘤，并且所述過程被疊氮化鈉、低溫或抗-神經(jīng)氈蛋白-I抗體抑制。比例尺=200 μ m。圖20顯示了用iRGD-混合物方案處理后DOX-脂質體在腫瘤組織中的擴散。將圖14C顯示的處理研究之后收集的腫瘤固定并切片。(A)用抗-CD31抗體免疫熒光染色來自圖14C的腫瘤的切片。在左圖中可見的灰色圈代表Dox染色。注意用iRGD-混合物方案處 理2-3周后DOX的廣泛分布。顯示了 5個腫瘤各自的代表性圖像。比例尺=200 μ m。
具體實施例方式參考以下具體實施方案和其中包括的實施例的詳細說明以及附圖和它們的前文和下文的描述可以更容易地理解所公開的方法和組合物。在對本發(fā)明的化合物、組合物、產(chǎn)品、裝置和/或方法公開和描述之前，除非另有說明，否則應理解它們并不限于特定的合成方法或特定的重組生物學技術，或者除非另有說明，否則它們并不限于具體的試劑，因為它們當然是可變的。還應理解，本文使用的術語僅僅是用于描述具體的實施方案，并不意欲進行限制。A.定義除非上下文另有明確說明，說明書和所附權利要求書所用的單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復數(shù)形式。因此,例如，提及“a pharmaceutical carrier^包括兩種或多種此類載體的混合物，如此類推。本文表達的范圍可以是從“約”一個具體數(shù)值和/或至“約”另一個具體數(shù)值。當表達這樣的范圍時，另一個實施方案包括從該一個具體數(shù)值和/或至該另一個具體數(shù)值。類似地，當數(shù)值通過使用先行詞“約”被表達為近似值時，應理解，所述具體值形成另一個實施方案。還應理解每個范圍的端點在與另一個端點有關和無關時均是有意義的。還應理解，本文公開了很多數(shù)值，除了所述數(shù)值本身之外，每個數(shù)值在本文中還被公開為“約”所述具體數(shù)值。例如，如果公開了數(shù)值“10”，那么也公開了“約10”。還應理解，當公開了某個數(shù)值時，也就公開了“小于或等于”所述數(shù)值，“大于或等于所述數(shù)值”和數(shù)值之間的可能范圍，這是本領域技術人員可以理解的。例如，如果公開了數(shù)值“10”，也就公開了“小于多等于10”以及“大于或等于10”。還應理解在整個申請中，數(shù)據(jù)以多種形式提供，該數(shù)據(jù)代表終點和起點，以及所述數(shù)據(jù)點的任何組合的范圍。例如，如果公開了具體的數(shù)據(jù)點“10”和具體的數(shù)據(jù)點“15”，應理解大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10至15也被認為是公開的。還應理解還公開了兩個具體單位之間的每個單位。例如，如果公開了 10和15，那么也公開了 11、12、13和14。在本說明書和其后的權利要求書中，會涉及很多術語，其應被定義為具有以下含乂 “任選的”或“任選地”是指其后描述的事件或情況可能發(fā)生或者可能不發(fā)生，并且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的實例和所述事件或情況不發(fā)生的實例。在整個說明書中，提及了多種出版物。這些出版物的公開內(nèi)容全文在此以引用的方式被納入本申請，目的是充分描述其所屬領域的現(xiàn)有技術。所公開的參考物還對于它們包含的內(nèi)容(引用其的句子對其進行了論述)單獨并且具體地以引用的方式納入本文。還應理解，除非另有說明，所公開的方法和組合物不限于特定的合成方法、特定的 分析技術或具體的試劑，因此是可變的。還應理解本文使用的術語僅僅是用于描述具體的實施方案，并不意欲進行限制。B.概述本文公開的是新技術平臺，其能夠實現(xiàn)組合物的細胞內(nèi)遞送、離開和組織穿入。所述遞送可以是通用的，也可以靶向目標細胞或組織，例如腫瘤。組合物(包括納米顆粒、藥物、可檢測標記物和其他化合物)和它們的負載內(nèi)化進入靶細胞并且穿入進入靶組織能夠增加靶向的有效性。如果負載不與細胞或組織特異性穿入肽共價連接或非共價締合，所述負載細胞類型特異性內(nèi)化和組織類型特異性穿入在以前是不能實現(xiàn)的。細胞穿入遞送載體從多方面來看是重要的。首先，細胞穿入靶向元件能夠將負載帶入細胞質，這在例如送基于核酸的治療劑中是關鍵的。第二，內(nèi)化能夠改善靶向，因為將肽和它的負載內(nèi)化進入細胞使得歸巢更加有效(Christian et al. ,2003 Jiang et al.,2004 ；Laakkonen et al. ,2004 ；ffeissleder at al. , 2005)。第三,如本文所述,細胞穿入特性和組織穿入特性的結合增強外滲和組織擴散。Tat、穿膜肽和其他原型細胞穿入肽還未被認為具有組織穿入特性。所公開的CendR肽與原型細胞穿入肽(CPP)的差別在于CendR肽的細胞穿入特性依賴于與特異的細胞表面受體的立體特異性結合，而L-氨基酸和D-氨基酸CPP都是有活性的(LangeI, 2007 ；Meade andDowdy, 2007)。此外,所述CendR肽對具體的病理損傷(例如腫瘤)或單個組織可以是特異的。組合物穿過進入血管外空間的能力是限制組合物在體內(nèi)的靶向有效性的主要因素。已鑒定出以C-端元件為定義性特性的簡單肽基序，該基序發(fā)出高效內(nèi)化噬菌體和游離肽進入細胞的信號。該內(nèi)化現(xiàn)象被稱為“C-端規(guī)則”或“CendR”。露出C-端元件的蛋白酶解可作為引發(fā)內(nèi)化信號的開關。通過該機制可內(nèi)化多種組合物。例如，用暴露C-端元件的通用或細胞類型特異性蛋白酶解，在靶位點可出現(xiàn)歸巢肽介導的積累，所述C-端元件使得高度特異的歸巢系統(tǒng)能夠實現(xiàn)靶引發(fā)的內(nèi)化。所述CendR途徑還可用于目標組合物離開脈管系統(tǒng)并且擴散進入組織。所述C-端元件能夠引起組合物從脈管系統(tǒng)擴散(從而可以例如從靜脈內(nèi)注射擴散進入腫瘤組織)。CendR元件還可用于介導目標組合物通過其他CendR容許(CendR-capable)膜，例如粘膜和血腦屏障。本文使用的術語“組織穿入”和“組織的穿入”是指穿過進入或通過組織那邊，或通過外層或第一層細胞，或者通過組織膜。此種穿過或穿入通過組織(還可被稱為外滲和組織穿入)可以隨例如組織中的細胞內(nèi)化和細胞間的穿過變化。在該申請全文中，當使用術語“組織穿入”時，應理解這樣的穿入還可以擴展至見于整個身體的其他屏障和CendR容許膜，例如血腦屏障。不同于已知的細胞穿入肽，所公開的內(nèi)化元件是位置依賴的一當其存在于所述肽的非C-端位置時是無活性的。另一個區(qū)別特點是所述CendR元件是立體特異性的，也就是說，完全由D-氨基酸組成的CendR元件是無活性的。潛在的CendR肽可通過由例如合適的蛋白酶解酶來切割以暴露例如C-端精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸來活化。在所述申請全文中，當使用術語“CendR元件”或“C-端元件”時，是用于描述C-端精氨酸、C-端賴氨酸或C-端賴氨酸-甘氨酸對，其中甘氨酸位于C-端的最遠位置。換言之，在賴氨酸位于C-端末端的情況下，所述CendR元件在甘氨酸位于賴氨酸的C端側的情況下可以保持功能。但是，沒有必要使甘氨酸處于所述末端以使賴氨酸殘基作為C-端元件具有功能，因此賴氨酸可以在沒有甘氨酸的情況下存在，并且仍具有功能。但是，反之則不可以，因為甘氨酸在不鄰接賴氨酸的情況下不能作為C-端元件起作用。精氨酸不需要賴氨酸或甘氨酸就能作為C-端元件其作用，條件是它保持在C-端的最遠位置。這樣的CendR元件可稱為I型CendR兀件。術語“CendR元件”或“C_端元件”還可用于描述C-端組氨酸和具有序列X1X2X3X4 的氨基酸序列，其中X1可以是R、K或H，其中X4可以是R、K、H或KG，其中X2和X3各自可以獨立地是任意氨基酸。這樣的CendR元件可以被稱為2型CendR元件。可針對具體目的選擇X2和X3氨基酸。例如，可以選擇X2、X3或者X2和X3形成蛋白酶識別序列的全部或部分。這可以用于，例如，規(guī)定具有CendR元件(潛在或隱藏的CendR元件形式，其通過在X4氨基酸后切割而被活化)的肽切割或者使得能夠進行所述肽切割。表I和2中顯示了此類氨基酸選擇的實例。還可選擇XpX2和X3，例如，以將其他蛋白質募集至細胞表面的NRP-I分子。這可以用于，例如，調節(jié)CendR元件(和包含CendR元件的組合物、綴合物、蛋白質和肽)的選擇性以及內(nèi)化和/或組織穿入能力。還可以選擇X2和X3氨基酸以防止X1-X4基序中的蛋白酶解切割。例如，X2和/或X3可以是脯氨酸，其減少或消除例如通過羧肽酶在所述脯氨酸和下一下游氨基酸之間的蛋白酶解切割。另一個實例是，Xi、X2、X3和/或X4之間的一個或多個鍵可被修飾以減少或消除這些鍵處的蛋白酶解切割。任選地，還可將一些氨基酸排除用于X2、X3或者&和&。例如，如果需要，可分別將G和D排除同時用作X2和&。一些
2型 CendR 元件還可描述為 R/K/HXXR/K/H(SEQ ID NO 20)、R/KXXR/K (SEQ IDNO :23)和 R/K/HXXKG(SEQ ID NO :21)。CendR 元件的實例包括 XXR/K/H，XXR/K, XXR/H, XXK/H, XXR, XXK, XXH, XXKG, RXXR/K/H, RXXR/K, RXXR/H, RXXK/H, RXXR, RXXK, RXXH, RXXKG, KXXR/K/H, KXXR/K, KXXR/H, KXXK/H,KXXR, KXXK, KXXH, KXXKG, HXXR/K/H, HXXR/K, HXXR/H, HXXK/H, HXXR, HXXK, HXXH, HXXKG, R/K/HXXR, R/KXXR, R/HXXR, K/HXXR, RXXR, KXXR, HXXR, R/K/HXXK, R/KXXK, R/HXXK, K/HXXK, RXXK,KXXK, HXXK, R/K/HXXH, R/KXXH, R/HXXH, K/HXXH, RXXH, KXXH, HXXH, R/K/HXXKG, R/KXXKG, R/HXXKG，K/HXXKG, RXXKG，KXXKGj HXXKG.為方便起見，如果精氨酸、賴氨酸、賴氨酸-甘氨酸對或組氨酸位于C-端，并且計劃或者打算將要暴露在所述C-端的精氨酸、賴氨酸、賴氨酸-甘氨酸對或組氨酸，則氨基酸基序即可以構成CendR元件,其可被稱為CendR元件或潛在的CendR元件。該蛋白酶可控內(nèi)化系統(tǒng)可用于改造組合物，使得其具有例如細胞類型特異性和/或組織特異性攝取的功能以及使所述組合物具有在組織中擴散的能力。此外，該規(guī)則可與很多生物過程(包括病毒感染和吞噬作用)有關。由于病毒天然能夠使用所述CendR途徑用于感染細胞，所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質和/或元件可用于干擾病毒感染過程。所述公開的組織/細胞穿入系統(tǒng)使得可能得到不僅歸巢于特定的靶組織并且還能穿入進入該組織的肽。這些肽包含兩種活性序列基序特異性受體的結合位點以及與組織穿入受體結合的序列基序。所述兩種序列基序可以相互重疊。CendR肽激活攜帶與CendR肽一起存在的材料的轉運系統(tǒng)。多種歸巢CendR肽可用于將藥物和其他化合物和組合物靶向不同的靶細胞和組織。例如，一種類型的CendR肽的受體優(yōu)先在腫瘤的含氧量低的區(qū)域表達，因此有一組這些肽可以比單一肽更徹底地覆蓋腫瘤組織。各種尺寸的共組合物和貨 物可以與所述CendR肽一起使用。在藥物中納入腫瘤穿入CendR肽(或兩個的結合)可使所述藥物在腫瘤中濃度更高，而不影響它在非腫瘤組織中的濃度。所公開的方法和組合物還能夠使得所述藥物在腫瘤中分布更廣。結果是可以增強抗腫瘤活性。CendR元件可與多種其他元件結合，例如輔助分子和歸巢基序，以及待遞送和內(nèi)化的組分，例如共組合物和貨物組合物。穿入進入腫瘤組織是所有抗癌藥物的問題，因為腫瘤內(nèi)液體高壓壓迫組織液流出所述腫瘤，這反作用于藥物擴散進入脈管外腫瘤組織(Jainet al.，2007)。推測的原因是腫瘤中血管易于滲漏，而淋巴管功能低下。如果藥物是完全腫瘤特異性的并且對正常組織無害(并且如果費用不是問題)，就能夠給予多至能夠穿入任何障礙的所述藥物以將足量劑量遞送至所述腫瘤的全部區(qū)域。對于抗癌試劑顯然并非如此；藥物毒性限制了劑量，腫瘤穿入是主要的障礙。所公開的方法和組合物可對有穿入問題或者在常規(guī)治療劑量下有效但是毒性很高的藥物有最大的影響?；旧纤械目拱┧幬锒加羞@兩種問題或其一。發(fā)現(xiàn)了一些肽基序特異性地增加藥物穿入進入腫瘤并且進入其他細胞和組織。公開的是特異性增加藥物穿入進入腫瘤的腫瘤歸巢肽。這些肽包含腫瘤特異性歸巢序列以及被稱為CendR的組織穿入和內(nèi)化基序。所述CendR元件在這些肽中是隱藏的并且在靶腫瘤處由蛋白酶解切割激活。附著這些肽的藥物、熒光團和納米顆粒負載在腫瘤中積累并且穿入深入所述脈管外腫瘤組織。但是，還發(fā)現(xiàn)所述負載不一定需要與所述CendR肽連接或締合。游離的CendR肽在腫瘤中特異地誘導組織穿透性(被稱作CendIT作用——CendR誘導的跨上皮&組織效應)，使得同時注射的藥物或納米顆粒外滲并穿入進入腫瘤組織。這種相同的效應可由帶有CendR受體的任何細胞和組織完成。同時注射的化合物在腫瘤中的濃度增加約4倍?？蓪⒛[瘤穿入CendR肽用于，例如，增強腫瘤成像和用抗腫瘤藥物治療腫瘤。FDA批準的顯像劑，例如氧化鐵納米顆粒MRI造影劑可被注射進入具有腫瘤歸巢CendR肽或者具有肽結合物的腫瘤攜帶小鼠，之后進行成像。任何已知的或以后的藥物都可與CendR肽一起使用以影響并抑制腫瘤生長。例如，所述共組合物可以是任何臨床使用的抗腫瘤藥物?？墒褂靡阎募夹g來測定所述腫瘤組織中的藥物積累和分布以及抗腫瘤效力。所公開的內(nèi)化和組織穿入增強有廣泛的應用。使用所公開的CendR元件和肽可以擴大和增強任何藥物、化合物或組合物的有效靶向、遞送和穿入。靶向和歸巢CendR肽的作用有一些重大的影響。首先，藥物以及其他化合物和組合物可被以比常規(guī)療法可能的濃度更高的濃度遞送至目標細胞和組織。這是由所述CendR肽介導的內(nèi)化和組織穿入增強引起的。這一點特別重要，因為可給予的藥物的量通常受限于副作用。因此，不增加給予的藥物的量而增加靶處的藥物濃度可以延長并且增強任何已知的和以后的藥物和療法的有效性。當使用靶向和歸巢CendR肽時，藥物濃度的增加只出現(xiàn)在被靶向的細胞和組織而不出現(xiàn)在非靶向的組織。在這樣的情況下，治療的效力增加，而副作用保持相同。第二，藥物或其他化合物或組合物的劑量或量可降低而不會降低所述治療的效力。盡管給予的藥物的量減少，但是所述CendR肽會使得在所述靶細胞或組織處有相同的藥物濃度。第三，由于所述輔助性CendR肽和所述藥物、顯像劑或其他化合物或組合物不必相互結合，可將確證并且批準的CendR肽用于增強任意藥物、顯影劑或其他化合物或組合物。所公開的方法和化合物大體地解決了治療和體內(nèi)診斷并且具體而言癌癥治療和體內(nèi)診斷中的重要問題藥物和其他化合物和組合物穿入組織較差。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有效并且 特異地穿入腫瘤組織的腫瘤歸巢肽，其能夠攜帶附著的負載，例如熒光團、藥物或納米顆粒顯像劑，深入到脈管外腫瘤組織?，F(xiàn)還發(fā)現(xiàn)所述負載不必連接或結合至所述腫瘤穿入肽；所述肽在所述腫瘤中特異性地誘導組織穿透性，使得共注射的化合物可以外滲并穿入進入腫瘤組織。所述腫瘤穿入肽概念有極大的功用(1)它遞送至腫瘤的藥物(或診斷探針或其他化合物或組合物)比常規(guī)方案達到所述腫瘤的更多。這意味著更好的效力和更少的副作用。(2)所述方法能夠幫助解決所述腫瘤穿入問題。藥物從血管穿透的距離一般不會超過3-5個細胞直徑，使得位置更遠的腫瘤細胞沒有任何藥物，或者使得腫瘤細胞暴露于可能促使抗性出現(xiàn)的低藥物濃度(Hambley and Hait, 2009)。所公開的方法和組合物使得藥物可能在腫瘤中更均衡地分布。(3)所述藥物不必與所述肽連接的事實意味著一旦腫瘤穿入肽在臨床上被批準，它即可被用于提高任意成像劑或抗癌藥物的效力。在另一個實例中，所述CendR肽可被用在納米醫(yī)藥中。納米醫(yī)藥的一個主要目標是設計通過在診斷、監(jiān)測和治療疾病中實現(xiàn)多種功能來超過簡單藥物的裝置?？梢允褂眯录夹g來解決多功能納米顆粒醫(yī)藥用途中的一些主要問題，例如難以穿入進入血管外組織。公開的是CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR妝和CendR兀件。CendR兀件和CendR化合物是CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR蛋白質、CendR肽等的基礎特征。CendR組合物是包含CendR元件或CendR化合物的任意組合物、聚集物、綴合物、分子、蛋白質、肽等。CendR綴合物是CendR元件或CendR化合物和一種或多種其他元件、肽、蛋白質、化合物、分子、試劑和化合物等的共價或和非共價的聯(lián)合物(association)。例如，CendR綴合物可包含CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR分子等。CendR分子是包含CendR元件或CendR化合物的分子。例如，CendR分子可以包含CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽等?？偟膩碚f，CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR分子和CendR綴合物是CendR組合物的所有形式。CendR化合物、CendR肽和CendR蛋白質可以是CendR分子的形式。除非上下文另有說明，提及CendR組合物即意欲指CendR組合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質和CendR元件等。CendR組分是包含CendR元件的任何分子、肽、蛋白質、化合物、綴合物、組合物等。CendR組分的實例包括，例如，CendR組合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽和CendR元件。CendR組分可以包含一個或多個CendR元件。當CendR元件包含兩個或多個CendR元件時，將所述CendR組分設計為使得一些或全部所述CendR元件被暴露于或者可暴露于蛋白質或肽的C端是有用的。這可以通過多種方式實現(xiàn)，例如綴合物和組合物。這也可以通過例如使肽和蛋白質分支實現(xiàn)。公開了增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，其中在暴露所述細胞、組織或者細胞和組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了增強共組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中，在暴露所述細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。 公開了增強共組合物穿入進入和通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物穿入進入和通過所述組織，其中，在暴露所述組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR肽和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中在暴露所述細胞、組織或者細胞和組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了增強共組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR肽和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中，在暴露所述細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR肽和所述共組合物，從而增強所述共組合物穿入進入并且通過所述組織，其中，在暴露所述組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR組合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中，在暴露所述細胞、組織或者組織和細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了增強共組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR組合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中在暴露所述細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR組合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物穿入進入并且通過所述組織，其中，在暴露所述組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者組織和細胞的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR綴合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者組織和細胞，其中，在暴露所述細胞、組織或者組織和細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了增強共組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR綴合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中，在暴露所述細胞之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強共組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR綴合物和所述共組合物，從而增強所述共組合物穿入進入并且通過所述組織，其中，在暴露所述組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在任意所公開的方法中，例如，使用共組合物的所公開的方法中，所述方法中使用 的CendR元件或其他CendR組分可以是包含貨物組合物的CendR元件。類似地，在任意所公開的方法中，例如，使用貨物組合物的所公開的方法中，所述方法中還可以使用一種或多種組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了增強貨物組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物穿入進入并且通過所述組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR肽和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了增強貨物組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR肽和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR肽和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物穿入進入并且通過所述組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR組合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了增強貨物組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR組合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR組合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物穿入進入并且通過所述組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于CendR綴合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。
還公開了增強貨物組合物內(nèi)化進入細胞的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于CendR綴合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化進入所述細胞，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了增強貨物組合物穿入進入并且通過組織的方法，所述方法包括將所述組織暴露于CendR綴合物和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物穿入進入并且通過所述組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。所述CendR元件可以穿透所述細胞、組織或者組織和細胞。所述細胞、組織或者組織和細胞可以在受試者中。可通過將所述CendR元件和所述共組合物給予受試者使所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件和所述共組合物。所述CendR元件和所述共組合物可被同時給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在包含所述CendR元件和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR元件和所述共組合物相互沒有結合。可通過將所述CendR元件和所述貨物組合物給予所述受試者使所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件和所述貨物組合物。所述CendR元件和所述貨物組合物可同時給予所述受試者。所述CendR元件和所述貨物組合物可在包含所述CendR元件和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。這樣的組合物可單獨給予或者與任意其他組分(例如本文公開的那些)結合給予。例如，所述CendR/貨物組合物可與一種或多種其他CendR組分、一種或多種貨物組合物、一種或多種共組合物或者它們的任意結合物一起給予或使用。所述CendR元件可以在包含所述CendR元件和任意其他組分(例如本文公開的那些)的組合物中。例如，所述CendR組合物還能夠包含一種或多種其他CendR組分、一種或多種貨物組合物或者它們的任意結合物。多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物能夠一起使用。類似地，多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物可以一起使用。當這些多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物一起使用時,它們可以與單一類型的共組合物、單一類型的貨物組合物、多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物一起使用。類似地，當多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物可以一起使用時，它們可以與單一類型的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物或CendR組合物一起使用，或者與多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物一起使用。一起使用是指在同一組合物中、在相同時間、在同一處理中、在同一處理方案中、在同一處理過程中等一起使用。例如，CendR元件可與一種或多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物、一種或多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或結合物、或者它們的任意結合物一起使用。在這樣的結合物中，所述CendR元件本身可在 同一綴合物或組合物中與一種或多種貨物組合物、一種或多種輔助分子、一種或多種歸巢分子等結合。作為另一實例，iRGD(在單一肽中與CendR元件和RGD元件結合)可以與一種或多種不同的CendR元件、CendR肽、CendR蛋白質、CendR化合物、CendR綴合物、CendR組合物或結合物、一種或多種不同的共組合物、多種不同的貨物組合物或者結合物、或者它們的任意結合物一起使用。在這樣的結合物中，所述iRGD本身可在同一綴合物或組合物中與一種或多種貨物組合物、一種或多種輔助分子、一種或多種歸巢分子等結合。所述細胞、組織或者組織和細胞可以通過將所述CendR組分和所述共組合物給予所述受試者而暴露于不同CendR組分的結合物和不同共組合物的結合物。一種或多種所述CendR元件和一種或多種所述共組合物可同時給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在一種或多種包含所述CendR組分和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述共組合物可通過一種或多種不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互結合。通過將所述CendR組分和所述貨物組合物給予所述受試者而使所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于不同CendR組分的結合物和不同貨物組分的結合物。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可同時給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在一種或多種包含一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR元件和所述貨物組合物可在一種或多種不同的組合物中給予所述受試者。一種或多種所述CendR組分和一種或多種所述貨物組合物可通過一種或多種不同的途徑給予所述受試者。本文所公開的多種形式中任一種的多種CendR組分、以及任選的多種共組合物中任一種可一起或者分別地以不同的時間、方式、形式、方案、劑量等給予。可以通過將iRGD和共組合物給予所述受試者而使所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述iRGD和所述共組合物。所述iRGD和所述共組合物可同時給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可在包含所述iRGD和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述iRGD和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述iRGD和所述共組合物沒有相互結合。可通過將所述iRGD和所述貨物組合物給予所述受試者而使所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述iRGD和所述貨物組合物。所述iRGD和所述貨物組合物可同時給予所述受試者。所述iRGD和所述貨物組合物可在包含所述iRGD和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。這樣的組合物可被單獨地或者與任意其他組分(例如本文公開的那些組分)一起給予。例如，所述iRGD/貨物組合物可與一種或多種其他CendR組分、一種或多種其他貨物組合物、一種或多種共組合物或者它們的結合物一起給予或使用。所述iRGD可以在包含所述iRGD和任意其他組分(例如本文公開的那些組分)的組合物中。例如，所述iRGD組合物還可以包含一種或多種其他CendR組分，一種或多種貨物組合物或者它們的結合物。所述CendR肽可以穿透所述細胞、組織或者組織和細胞。所述細胞、組織或者組織和細胞可以在受試者中?？赏ㄟ^將所述CendR肽和所述共組合物給予所述受試者使得所述 細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR肽和所述共組合物。所述CendR肽和所述共組合物可同時給予所述受試者。所述CendR肽和所述共組合物可在包含所述CendR肽和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR肽和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR肽和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR肽和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR肽和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR肽和所述共組合物沒有相互結合?？赏ㄟ^將所述CendR肽和所述貨物組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR肽和所述貨物組合物。所述CendR肽和所述貨物組合物可同時給予所述受試者。所述CendR肽和所述貨物組合物可在包含所述CendR肽和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR組合物可以穿透所述細胞、組織或者組織和細胞。所述細胞、組織或者組織和細胞可以在受試者中?？赏ㄟ^將所述CendR組合物和所述共組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR組合物和所述共組合物。所述CendR組合物和所述共組合物可同時給予所述受試者。所述CendR組合物和所述共組合物可在包含所述CendR組合物和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR組合物和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR組合物和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR組合物和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR組合物和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互結合。可通過將所述CendR組合物和所述貨物組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR組合物和所述貨物組合物。所述CendR組合物和所述貨物組合物可同時給予所述受試者。所述CendR組合物和所述貨物組合物可在包含所述CendR組合物和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。更通常地，CendR組分可以包含CendR元件和貨物組合物。例如，CendR肽、CendR蛋白質、CendR綴合物和CendR組合物可以包含CendR元件和貨物組合物。所述CendR綴合物可以穿透所述細胞、組織或者組織和細胞。所述細胞、組織或者組織和細胞可以在受試者中。可以通過將所述CendR綴合物和所述共組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR綴合物和所述共組合物。所述CendR綴合物和所述共組合物可同時給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述共組合物可在包含所述CendR綴合物和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在一些形式中，所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互結合?？梢酝ㄟ^將所述CendR綴合物和所述貨物組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR綴合物和所述貨物組合物。所述CendR綴合物和所述貨物組合物可同時給予所述受試者。所述CendR綴合物和所述貨物組合物可在包含所述CendR綴合物和所述貨物組合物的單一組合物中給予所述受試者。所述CendR元件可以是氨基酸序列的全部或部分。所述氨基酸序列可以是蛋白質 或肽的全部或部分。所述CendR肽可以是包含氨基酸序列的蛋白質或肽的全部或部分。所述CendR綴合物可以包含含有氨基酸序列的蛋白質和肽。所述CendR組合物可以包含含有氨基酸序列的蛋白質或肽。所述氨基酸序列可以包含CendR元件。所述氨基酸序列還可以包含一個或多個輔助分子。所述氨基酸序列還可以包含一個或多個歸巢分子。所述蛋白質或肽還可以包含一個或多個輔助分子。所述蛋白質或肽還可以包含一個或多個歸巢分子。所述CendR綴合物可以包含一種或多種貨物組合物。所述CendR組合物可以包含一種或多種貨物組合物。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能穿入組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞且也不能穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述氨基酸序列是所述蛋白質或肽中唯一的功能性內(nèi)化元件。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物穿入進入或通過組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽時，不增強所述共組合物穿入進入或通過組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽，不增強所述貨物組合物穿入進入或通過組織。在一些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞和組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞和組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化 進入細胞并且不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞且也不能穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件是所述蛋白質或肽中唯一的功能性元件。在一些形式中，當所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞、組織或者細胞或組織,但是當所述細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞、組織或者細胞或組織。在一些形式中，當組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當所述組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。在一些形式中，當所述細胞和組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。在一些形式中，當所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件時，增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR元件時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。在一些形式中，當所述組織暴露于所述CendR元件時，增強所述貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述組織不暴露于所述CendR元件時，不增強述貨物組合物穿入進入或通過組織。在一些形式中，當所述細胞和組織暴露于所述CendR元件時，增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞和組織，但是當所述細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過細胞和組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR肽時，所述CendR肽可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述CendR肽時，所述CendR肽不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR肽中時,所述CendR肽可以穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述CendR肽中時,所述CendR肽不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR肽中時，所述CendR肽可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述CendR肽中時,所述CendR肽不能內(nèi)化進入細胞且也不能穿入組織。在一些形式中，所述CendR肽可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR肽可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在一些形式中，所述CendR肽可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件是所述CendR肽中唯一的功能性內(nèi)化元件。在一些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR肽中時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR肽時，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織。在一 些形式中，當組織暴露于所述CendR肽時，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR肽時，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。在一些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR肽時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR肽時，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。在一些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR肽時，增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR肽時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織。在一些形式中，當組織暴露于所述CendR肽時，增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR肽時，不增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織。在一些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR肽時，增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR肽時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR綴合物中時,所述CendR綴合物可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述CendR綴合物中時，所述CendR綴合物不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR綴合物中時，所述CendR綴合物可以穿入組織,但是當所述CendR元件不存在于所述CendR綴合物中時，所述CendR綴合物不能穿入組織。在一些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR綴合物中時,所述CendR綴合物可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織,但是當所述CendR元件不存在于所述CendR綴合物中時,所述CendR綴合物不能內(nèi)化進入細胞且也不能穿入組織。在一些形式中，所述CendR綴合物可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR綴合物可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在一些形式中，所述CendR綴合物可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在一些形式中，所述CendR元件是所述CendR綴合物中唯一的功能性內(nèi)化元件。在ー些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR綴合物時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR綴合物吋，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織。在ー些形式中，當組織暴露于所述CendR綴合物時，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR綴合物吋，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。在ー些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR綴合物時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR綴合物吋，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。在ー些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR綴合物時，增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR綴合物時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織。在ー些形式中，當組織暴露于所述CendR綴合物時，增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR綴合物吋，不增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織。在ー些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR綴合 物時，增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織，但是當細胞和不暴露于所述CendR綴合物時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR組合物中時,所述CendR組合物可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述CendR元件不存在于所述CendR組合物中時,所述CendR組合物不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR組合物中時，所述CendR組合物可以穿入組織,但是當所述CendR元件不存在于所述CendR組合物中時，所述CendR組合物不能穿入組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述CendR組合物中時,所述CendR組合物可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織,但是當所述CendR元件不存在于所述CendR組合物中時,所述CendR組合物不能內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述CendR組合物可以不與所述共組合物結合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述CendR組合物可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在ー些形式中，所述CendR組合物可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述CendR元件是所述CendR組合物中卩隹ー的功能性內(nèi)化元件。在ー些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR組合物時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR組合物吋，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織。在ー些形式中，當組織暴露于所述CendR組合物吋，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR組合物吋，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。在一些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR組合物時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR組合物吋，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。在ー些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR組合物時，增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR組合物時，不增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織。在ー些形式中，當組織暴露于所述CendR組合物時，增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR組合物吋，不增強所述貨物組合物穿入進入或通過所述組織。在ー些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR組合物時，增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR組合物吋，不增強所述貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞和組織。所述CendR元件可以是可活化CendR元件。所述可活化CendR元件可以是可蛋白酶活化CendR元件。所述CendR肽可以是可活化CendR肽。所述可活化CendR肽可以是可蛋白酶活化CendR肽。所述CendR肽可以在所述蛋白質或肽的C末端。所述CendR綴合物可以是可活化CendR綴合物。所述可活化CendR綴合物可以是可蛋白酶活化Ce ndR綴合物。所述CendR綴合物可以在所述蛋白質或肽的C末端。所述CendR組合物可以是可活化CendR組合物。所述可活化CendR組合物可以是可蛋白酶活化CendR組合物。所述CendR組合物可以在所述蛋白質或肽的C末端。所述蛋白質或肽可以是環(huán)化的。所述蛋白質或肽可以是線性的。所述CendR元件可以在所述蛋白質或肽的C末端。所述共組合物可以包含治療劑。所述共組合物可以包含檢測劑。所述共組合物可以包含載體、運載體或者載體和運載體。所述共組合物可以包含，例如，治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、抗血管生成劑、促血管生成劑、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性劑、抗炎劑、抗關節(jié)炎劑、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)ー個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒子、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑或結合物。所述貨物組合物可以包含治療劑。所述貨物組合物可以包含檢測劑。所述貨物組合物可以包含載體、運載體或者載體和運載體。所述貨物組合物可以包含，例如，治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、抗血管生成劑、促血管生成劑、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性劑、抗炎劑、抗關節(jié)炎劑、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)ー個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒子、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑或結合物。在ー些形式中，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在一些形式中，所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。在ー些形式中，所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了包含CendR元件和共組合物的組合物。還公開了包含CendR肽和共組合物的組合物。還公開了包含CendR綴合物和共組合物的組合物。還公開了包含CendR組合物和共組合物的組合物。公開了包含包含CendR元件和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽和共組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物和共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物和共組合物的組合物,其中所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。公開了包含CendR元件和一種或多種共組合物的組合物。還公開了包含CendR肽和一種或多種共組合物的組合物。還公開了包含CendR綴合物和一種或多種共組合物的組合物。還公開了包含CendR組合物和一種或多種共組合物的組合物。公開了包含CendR元件和一種或多種共組合物的組合物，其中所述CendR元件和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽和ー種或多種共組合物的組合物，其中所述CendR肽和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物和一種或多種共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和至少ー種所述共 組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物和一種或多種共組合物的組合物,其中所述CendR組合物和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價
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φ π O公開了包含CendR元件和貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR肽和貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR綴合物和貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR組合物和貨物組合物的組合物。公開了包含CendR元件和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽和貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物和貨物組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物和貨物組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。公開了包含CendR元件和ー種或多種貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR肽和ー種或多種貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR綴合物和ー種或多種貨物組合物的組合物。還公開了包含CendR組合物和ー種或多種貨物組合物的組合物。公開了包含CendR元件和ー種或多種貨物組合物的組合物,其中所述CendR元件和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽和ー種或多種貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物和ー種或多種貨物組合物的組合物,其中所述CendR綴合物和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物和ー種或多種貨物組合物的組合物,其中所述CendR組合物和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR元件、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽包含所述輔助分子。還公開了包含CendR綴合物、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物包含所述輔助分子。還公開了包含CendR組合物、輔助分子和共組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物包含所述輔助分子。在這些組合物中，所述輔助分子可以是或者可以包含輔助肽。所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種共組合物和/或ー種或多種輔助分子，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物 或CendR組合物和至少ー種所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR元件、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、歸巢分子和共組合物的組合物,其中所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽包含所述歸巢分子。還公開了包含CendR綴合物、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物包含所述歸巢分子。還公開了包含CendR組合物、歸巢分子和共組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物包含所述歸巢分子。在這些組合物中，所述歸巢分子可以是或者可以包含歸巢肽。所述歸巢肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種共組合物和/或ー種或多種歸巢分子，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR元件、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合,其中所述CendR肽和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物和所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽包含所述輔助分子。還公開了包含CendR綴合物、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物包含所述輔助分子。還公開了包含CendR組合物、輔助分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物包含所述輔助分子。在這些組合物中，所述輔助分子可以是或者可以包含輔助肽。所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種貨物組合物和/或ー種或多種輔助分子，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合,其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述輔助分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR元件、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合,其中所述CendR肽和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR綴合物、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述 CendR綴合物和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR組合物、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物和所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR肽、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR肽和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR肽包含所述歸巢分子。還公開了包含CendR綴合物、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR綴合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR綴合物包含所述歸巢分子。還公開了包含CendR組合物、歸巢分子和貨物組合物的組合物，其中所述CendR組合物和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR組合物包含所述歸巢分子。在這些組合物中，所述歸巢分子可以是或者可以包含歸巢肽。所述歸巢肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種貨物組合物和/或ー種或多種歸巢分子，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述貨物組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物或CendR組合物和至少ー種所述歸巢分子相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和輔助肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和輔助肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種共組合物和/或ー種或多種輔助肽，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述輔助肽相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和共組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述歸巢肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種共組合物和/或ー種或多種歸巢肽，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述歸巢肽相互共價連接或非共價締合。
還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和輔助肽,其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和輔助肽，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述輔助肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種貨物組合物和/或ー種或多種輔助肽，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述輔助肽相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含CendR元件和歸巢肽,其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。還公開了包含蛋白質或肽和貨物組合物的組合物，其中所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，其中所述氨基酸序列包含CendR元件和歸巢肽，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合。在這些組合物中，所述歸巢肽可以與所述CendR元件重疊或者與所述CendR元件分開。在這些組合物中，所述組合物可以包含一種或多種貨物組合物和/或ー種或多種歸巢肽，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述貨物組合物沒有相互共價連接或非共價締合，其中所述蛋白質或肽和至少ー種所述歸巢肽相互共價連接或非共價締合。如本文所使用，提及組分(例如CendR元件和共組合物)為“沒有共價連接”是指所述組分沒有通過共價鍵連接(例如，所述CendR元件和所述共組合物沒有通過共價鍵連接)。也就是說，在例如所述CendR元件和所述共組合物之間沒有共價鍵的連續(xù)鏈。相反地，提及組分(例如CendR元件和貨物組合物)為“共價連接”是指所述組分通過共價鍵連接(例如，所述CendR元件和所述貨物組合物通過共價鍵連接)。也就是說，在例如所述CendR元件和所述貨物組合物之間有共價鍵的連續(xù)鏈。組分可以直接或者間接地共價連接。直接共價連接是指每個所述組分的原子之間存在共價鍵。間接共價連接是指每個所述組分的原子之間不存在共價鍵。也就是說，ー些不屬于相互連接的兩個組分的其他ー個或多個原子介入到所述組分的原子之間。直接和間接共價連接都涉及共價鍵的連續(xù)鏈。
非共價締合(non-covalent association)是指組分通過非共價鍵和相互作用締合。非共價締合可以是直接的或間接的。直接非共價締合是指涉及通過共價鍵鏈各自分別與所述組分連接的原子的非共價鍵。因此，在直接非共價締合中，沒有其他分子介入所締合的組分之間。間接非共價締合是指連接所述組分的分子和鍵的任意鏈，其中所述組分沒有共價連接(也就是說，有至少ー個非所述組分的不同分子通過非共價鍵介入所述組分之間)。提及組分(例如CendR元件和共組合物)沒有“非共價締合”是指在所述組分之間沒有直接或間接非共價締合。也就是說，例如，沒有共價連接于CendR元件的原子參與到與共價連接于共組合物的原子的非共價鍵。在該含義中，CendR元件和共組合物可以一起在組合物中，在其中它們通過多個中間非共價鍵間接締合，而不是如本文定義的所述術語那樣非共價締合。例如，CendR元件和共組合物可在載體中混合在一起，在其中它們沒有直接非共價締合。被提及為沒有間接非共價締合的CendR元件和共組合物不能在連續(xù)組合物中混合在一起。提及組分(例如CendR元件和共組合物)沒有“直接非共價締合”是指在所 述組分之間沒有直接的非共價締合(可能存在間接非共價締合)。提及組分(例如CendR元件和共組合物)沒有“間接非共價締合”是指所述組分之間沒有直接或間接非共價締合。應理解，組分可以通過包括直接和間接非共價締合的多條鏈和途徑非共價締合。對于這些定義，單個直接非共價締合的存在使得所述締合為直接非共價締合，即使還有間接非共價締合存在。類似地，組分之間存在共價連接意味著所述組分是共價連接的，即使還有非共價締合存在。還應理解，相互之間碰巧缺乏任何非共價締合的共價連接組分不被認為落入沒有非共價締合的組分的定義中。在ー些形式中，所述共組合物不包含功能性內(nèi)化元件。所述共組合物可以包含功能性內(nèi)化元件。在ー些形式中，所述共組合物不包含歸巢分子。所述共組合物可以包含歸巢分子。在ー些形式中，所述共組合物不包含歸巢肽。所述共組合物可以包含歸巢肽。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。在ー些形式中，所述共組合物不選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。在ー些形式中，所述共組合物不包含輔助分子。所述共組合物可以包含輔助分子。在ー些形式中，所述共組合物不包含輔助肽。所述共組合物可以包含輔助肽。所述共組合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。所述CendR元件可與一個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述CendR元件或包含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。輔助分子可以是具有有用功能并且可與CendR元件、CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質和/或CendR肽組合使用的任何分子、化合物、組分等?？捎幂o助分子的實例包括歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入分子、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子。不同的輔助分子可以相互具有相似或不同的功能。具有相似功能、不同功能或者兩者都有的輔助分子可與CendR元件、CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質和/或CendR肽相締
ム
ロ ο所述輔助分子可以與所述CendR元件分開或者與所述CendR元件重疊。例如，ー些輔助分子是氨基酸序列。這可以使得由所述CendR元件組成的所述氨基酸序列與由所述輔助氨基酸序列組成的氨基酸序列重疊。例如，iRGD、LyP-U iNGR和RGR肽各自包含在所述肽中相互重疊的輔助序列和CendR序列。或者，所述輔助分子可以是不與所述CendR元件重疊的分開實體。例如，非CendR元件的HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR或RGD肽可由不與CendR元件重疊的氨基酸序列組成。在ー些形式中，所述輔助分子可包含例如CendR肽中與不同于所述CendR元件的受體的特定受體結合的氨基酸序列。所述CendR肽可與一個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述CendR肽的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另一個實例，所述輔助分子可以與所述CendR肽或者包含所述CendR肽的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。所述CendR綴合物可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述CendR綴合物的綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述CendR綴合物或包含所述CendR綴合物的綴合物或組合物共價連接或非共價締合。所述CendR組合物可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述CendR組合物的組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述CendR組合物或包含所述CendR組合·物的組合物共價結合或非共價締合。所述氨基酸序列可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述氨基酸序列的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另一個實例，所述輔助分子可以與所述氨基酸序列或包含所述氨基酸序列的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述氨基酸序列可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述氨基酸序列可以包含CREKA肽。所述蛋白質或肽可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述肽的蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述肽或包含所述肽的蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，輔助分子可以是包含所述蛋白質的蛋白質、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述蛋白質或包含所述蛋白質的蛋白質、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述蛋白質或肽可以包含非CendR元件的iR⑶肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述綴合物可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述綴合物的綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述綴合物或包含所述綴合物的綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述綴合物可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述組合物可以與ー個或多個輔助分子締合。例如，輔助分子可以是包含所述組合物的組合物的一部分。作為另ー個實例，所述輔助分子可以與所述組合物或包含所述組合物的組合物共價連接或非共價締合。例如，所述組合物可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述CendR元件可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述CendR元件或包含所述CendR元件的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。所述歸巢分子可以與所述CendR元件分開或者與所述CendR元件重疊。例如，一些歸巢分子是氨基酸序列。這可以使得由所述CendR元件組成的所述氨基酸序列與由所述歸巢氨基酸組成的所述氨基酸序列重疊。例如，iRGD,LyP-UiNGR和RGR肽各自包含在所述肽中相互重疊的歸巢序列和CendR序列?；蛘?，所述歸巢分子可以是不與所述CendR元件重疊的分開實體。例如，非CendR元件的HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR或RGD肽可以由不與CendR元件重疊的氨基酸序列組成。在ー些形式中，所述歸巢分子可包含例如CendR肽中與不同于所述CendR元件的受體的特定受體結合的序列。所述CendR肽可以與一個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述CendR肽的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述CendR肽或包含所述CendR肽的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。所述CendR綴合物可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述CendR綴合物的綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述CendR綴合物或包含所述CendR綴合物的綴合物或組合物共價連接或非共價締合。所述CendR組合物可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包 含所述CendR組合物的組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述CendR組合物或包含所述CendR組合物的組合物共價連接或非共價締合。所述氨基酸序列可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述氨基酸序列的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另一個實例，所述歸巢分子可以與所述氨基酸序列或包含所述氨基酸序列的氨基酸序列、蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述氨基酸序列可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述氨基酸序列可以包含CREKA肽。所述蛋白質或肽可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述肽的蛋白質、肽、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述肽或包含所述肽的蛋白質、肽、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，歸巢分子可以是包含所述蛋白質的蛋白質、綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述蛋白質或包含所述蛋白質的蛋白質、綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述蛋白質或肽可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、R⑶肽或結合物。所述蛋白質或肽可以包含iR⑶。所述蛋白質或肽可以包含LyP-I肽。所述蛋白質或肽可以包含iNGR。所述蛋白質或肽可以包含RGR肽。所述蛋白質或肽可以包含CREKA肽。所述綴合物可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述綴合物的綴合物或組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述綴合物或包含所述綴合物的綴合物或組合物共價連接或非共價締合。例如，所述綴合物可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或者結合物。所述綴合物可以包含iRGD。所述綴合物可以包含LyP-I肽。所述綴合物可以包含iNGR。所述綴合物可以包含RGR肽。所述綴合物可以包含CREKA肽。所述組合物可以與ー個或多個歸巢分子締合。例如，歸巢分子可以是包含所述組合物的組合物的一部分。作為另ー個實例，所述歸巢分子可以與所述組合物或包含所述組合物的組合物共價連接或非共價締合。例如，所述組合物可以包含非CendR元件的iRGD肽、LyP-I肽、RGR肽、HER2結合肽、CREKA肽、NGR肽、iNGR、RGD肽或結合物。所述組合物可以包含iRGD。所述組合物可以包含LyP-I肽。所述組合物可以包含iNGR。所述組合物可以包含RGR肽。所述組合物可以包含CREKA肽。
所述氨基酸序列可被選擇用于內(nèi)化進入細胞。所述氨基酸序列可被選擇用于組織穿入。所述氨基酸序列可被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。所述蛋白質或肽可被選擇用于內(nèi)化進入細胞。所述蛋白質或肽可被選擇用于組織穿入。所述蛋白質或肽可被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。所述綴合物可被選擇用于內(nèi)化進入細胞。所述綴合物可被選擇用于組織穿入。所述綴合物可被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。所述組合物可被選擇用于內(nèi)化進入細胞。所述組合物可被選擇用于組織穿入。所述組合物可被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于腫瘤。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于ー種或多種具體類型的腫瘤。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物 組合物或結合物可以選擇性地歸巢于ー種或多種具體類型的腫瘤的脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于腫瘤或癌癥的ー個或多個具體階段。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于ー個或多個具體階段的腫瘤或癌癥的脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于ー種或多種具體類型的腫瘤的ー個或多個具體階段。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于ー個或多個具體階段的ー種或多種具體類型的腫瘤的脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于肺組織。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于肺脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于心臟組織。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于心臟脈管系統(tǒng)。所述CendR元件、CendR肽、CendR綴合物、CendR組合物、氨基酸序列、蛋白質或肽、綴合物、組合物、共組合物、貨物組合物或結合物可以選擇性地歸巢于腦細胞、腦的干細胞、腦組織和/或腦脈管系統(tǒng)、腎細胞、腎干細胞、腎組織和/或腎脈管系統(tǒng)、皮膚細胞、皮膚干細胞、皮膚組織和/或皮膚脈管系統(tǒng)、肺細胞、肺組織和/或肺脈管系統(tǒng)、胰腺細胞、胰腺組織和/或胰腺脈管系統(tǒng)、腸細胞、腸組織和/或腸脈管系統(tǒng)、腎上腺細胞、腎上腺組織和/或腎上腺脈管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜細胞、視網(wǎng)膜組織和/或視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)、肝細胞、肝組織和/或肝脈管系統(tǒng)、前列腺細胞、前列腺組織和/或前列腺脈管系統(tǒng)、子宮內(nèi)膜異位細胞、子宮內(nèi)膜異位組織和/或子宮內(nèi)膜異位脈管系統(tǒng)、卵巢細胞、卵巢組織和/或卵巢脈管系統(tǒng)、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管和/或腫瘤脈管系統(tǒng)、骨細胞、骨組織和/或骨脈管系統(tǒng)、骨髓細胞、骨髓組織和/或骨髓脈管系統(tǒng)、軟骨細胞、軟骨組織和/或軟骨脈管系統(tǒng)、干細胞、胚胎干細胞、多能干細胞、誘導型多能干細胞、成體干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、間充質干細胞、乳腺干細胞、內(nèi)皮干細胞、嗅成體干細胞、神經(jīng)嵴干細胞、癌干細胞、血細胞、紅細胞、血小板、白細胞、粒細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴樣細胞、淋巴細胞、單核細胞、創(chuàng)傷脈管系統(tǒng)、損傷組織的脈管系統(tǒng)、發(fā)炎組織的脈管系統(tǒng)、動脈粥樣硬化斑塊或結合?？梢砸匀我夂线m的方式設計并產(chǎn)生CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽和CendR元件。例如,可通過選擇用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織的氨基酸序列來設計或者產(chǎn)生所公開的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質和CendR肽中的CendR元件,其中所述氨基酸序列包含C端元件，其中蛋白質或肽包含所選擇的氨基酸序列，其中所選擇的氨基酸序列在所述蛋白質或肽的C末端。
公開了包含CendR元件和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。還公開了包含CendR元件和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合,其中所述CendR元件是2型CendR元件。還公開了增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織。在ー些形式中，在暴露所述細胞、組織或者細胞和組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。還公開了增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織。所述CendR元件和所述貨物組合物可以相互共價連接或非共價締合。所述CendR元件可以是2型CendR元件。所述方法還可以包括，在將所述細胞、組織或者組織和細胞之前暴露于所述CendR元件之前,將所述CendR元件連接至所述貨物組合物。所述CendR元件可以穿透所述細胞、組織或者組織和細胞。所述細胞、組織或者組織和細胞可以在受試者中?？梢酝ㄟ^將所述CendR元件和所述共組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件和所述共組合物。可以通過將所述CendR元件和所述貨物組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件。所述CendR元件可以與ー個或多個輔助分子締合。所述CendR元件可以與多個輔助分子締合。在ー些形式中，至少ー個所述輔助分子與所述CendR元件重疊。在ー些形式中，至少ー個所述輔助分子不與所述CendR元件重疊。在ー些形式中，至少ー個所述輔助分子可以包含R⑶肽、iRGD、LyP-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或結合物。一個或多個所述輔助分子可以獨立地是歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子或結合物。ー個或多個所述輔助分子可以是歸巢分子。ー個或多個所述輔助分子可以是輔助肽。ー個或多個所述輔助分子可以包含iRGD。ー個或多個所述輔助分子可以包含LyP-I肽。ー個或多個所述輔助分子可以包含iNGR。ー個或多個所述輔助分子可以包含RGR肽。所述CendR元件可以選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和鍵細胞與組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或結合。所述CendR元件可以選擇性地歸巢于腫瘤。所述CendR元件可以選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述CendR元件可以選擇性 地歸巢于肺組織。所述CendR元件可以選擇性地歸巢于心臟組織。所述CendR元件可以是可活化CendR元件。所述可活化CendR元件可以是可蛋白酶活化CendR元件。所述可蛋白酶活化CendR元件可以被絲氨酸蛋白酶、血纖蛋白溶酶、血纖蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、前蛋白轉化酶(proprotein convertase)、弗林蛋白酶、羧肽酶、羧肽酶A、谷氨酸特異性羧肽酶、脯氨酸特異性羧肽酶、PSMA或結合物活化。所述CendR元件和所述共組合物可同時給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在包含所述CendR元件和所述共組合物的單ー組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的時間給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可在不同的組合物中給予所述受試者。所述CendR元件和所述共組合物可通過不同的途徑給予所述受試者。在ー些形式中，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互結合。所述共組合物或貨物組合物可以包含治療劑。所述共組合物或貨物組合物可以包含檢測劑。所述共組合物或貨物組合物可以包含載體、運載體或者載體和運載體。所述共組合物或貨物組合物可以包含治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性試劑、抗炎齊U、抗關節(jié)炎劑、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)ー個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒子、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑、或抗血管生成劑、促血管生成劑或結合物。所述CendR元件可包括在氨基酸序列中。所述氨基酸序列可包括在蛋白質或肽中。所述CendR元件可包括在蛋白質或肽中。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能穿入組織。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽可以內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述貨物組合物締合而內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述貨物組合物締合而穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述共組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以不與所述貨物組合物締合而內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。在ー些形式中，所述氨基酸序列可以是所述蛋白質或肽中唯一的功能性內(nèi)化元件。所述蛋白質或肽可以是環(huán)化的。所述CendR元件可以在所述蛋白質或肽的C末端。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述氨 基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中吋，不增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織。在ー些形式中，當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中吋，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中吋，不增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織。在ー些形式中，當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中吋，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。所述氨基酸序列可與一個或多個輔助分子締合。所述蛋白質或肽可與ー個或多個輔助分子締合。ー個或多個所述輔助分子可獨立地是歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子或結合物。ー個或多個所述輔助分子可以是歸巢分子。ー個或多個所述歸巢分子可以獨立地是R⑶肽、iRGD、LyP-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或結合物。所述蛋白質或肽可以包含ー個或多個輔助肽。所述氨基酸序列可以包含一個或多個輔助肽。ー個或多個所述輔助肽可以獨立地是歸巢肽、靶向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸肽、亞細胞靶向肽、核靶向肽或結合物。ー個或多個所述歸巢肽可以獨立地是RGD肽、iRGD、LyP-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或結合物。所述蛋白質或肽可以包含iRGD。所述蛋白質或肽可以包含LyP-I肽。所述蛋白質或肽可以包含iNGR。所述蛋白質或肽可以包含RGR肽。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和腱細胞以及組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或結合。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于肺組織。所述蛋白質或肽能夠選擇性地歸巢于心臟組織。所述氨基酸序列可被選擇用于內(nèi)化進入細胞。所述氨基酸序列可被選擇用于組織穿入。所述氨基酸序列可被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。 在ー些形式中，當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR元件吋，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞或組織。在ー些形式中，當組織暴露于所述CendR元件吋，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR元件吋，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。在ー些形式中，當細胞和組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR元件吋，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。所述CendR元件可包括在CendR組合物中。所述CendR組合物可以包含一種或多種輔助分子。所述CendR組合物可以包含ー種或多種貨物組合物。所述CendR組合物可以包含一種或多種歸巢分子。所述CendR元件可包括在CendR綴合物中。所述CendR綴合物可以包含一種或多種輔助分子。所述CendR綴合物可以包含ー種或多種貨物組合物。所述CendR綴合物可以包含一種或多種歸巢分子。所述細胞、組織或者組織和細胞可以暴露于多種輔助分子。所述細胞、組織或者組織和細胞可以暴露于多種歸巢分子。所述細胞、組織或者組織和細胞可以暴露于多種貨物組合物。所述細胞、組織或者組織和細胞可以暴露于多種CendR元件。所述細胞、組織或者組織和細胞可以暴露于多種共組合物。如本文所定義，C端元件(CendR元件)可以是精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸(對于I型CendR元件)，或者是組氨酸或具有序列X1X2X3X4的氨基酸序列，其中X1可以是R、K或H，其中X4可以是R、K、H或KG，并且其中X2和X3各自可以獨立地是任意氨基酸(對于2型CendR元件)。如本文所使用，“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞”是指選擇、鑒別、設計或者分類氨基酸序列，具體目的是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質和肽進入細胞。因此，例如，選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力，而不是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞，并且沒有使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞的目的，則不構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞”。選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力以及用于使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞確實構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞為具體目的選擇氨基酸序列構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞”。如本文所使用，“選擇氨基酸序列用于穿入組織”是指選擇、鑒別、設計或者分類氨基酸序列，具體目的是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入組織(也就是組織穿入)。因此，例如，選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力，而不是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入組織，并且沒有使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入組織的目的，則不構成“選擇氨基酸序列用于組織穿入”。選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力以及用于使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入組織確實構成“選擇氨基酸序列用于組織穿入”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入組織為具體目的選擇氨基酸序列構成“選擇氨基酸序列用于穿入組織”。如本文所使用，“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”是指選擇、 鑒別、設計或者分類氨基酸序列，具體目的是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞和組織之一或者進入細胞和組織。因此，例如，選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力，而不是使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞、組織或者進入細胞和組織，并且沒有使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞、組織或者進入細胞和組織的目的，則不構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。選擇氨基酸序列用于ー些目的或能力以及用于使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織確實構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得包含所述氨基酸序列的蛋白質或肽進入細胞、組織或者進入細胞和組織為具體目的選擇氨基酸序列構成“選擇氨基酸序列用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞”是指選擇、鑒別、設計或者分類共組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞。因此，例如，選擇共組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件的進入一起進入細胞，并且沒有使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞的目的，則不構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞”。選擇共組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述共組合物進入細胞確實構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得共組合物進入細胞為具體目的選擇共組合物構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇共組合物用于穿入組織”是指選擇、鑒別、設計或者分類共組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入組織(即組織穿入)。因此，例如，選擇共組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件的進入一起進入組織，并且沒有使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入組織的目的，貝1J不構成“選擇共組合物用于穿入組織”。選擇共組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述共組合物進入組織確實構成“選擇共組合物用于穿入組織”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得共組合物進入組織為具體目的選擇共組合物構成“選擇共組合物用于穿入組織”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”是指選擇、鑒別、設計或者分類共組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織。因此，例如，選擇共組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件的進入一起進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織，并且沒有使得所述共組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR 化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織的目的，則不構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。選擇共組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述共組合物進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織確實構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得共組合物進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織為具體目的選擇共組合物構成“選擇共組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞”是指選擇、鑒別、設計或者分類貨物組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞。因此，例如，選擇貨物組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件的進入一起進入細胞，并且沒有使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞的目的,貝U不構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞”。選擇貨物組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述貨物組合物進入細胞確實構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得貨物組合物進入細胞為具體目的選擇貨物組合物構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇貨物組合物用于穿入組織”是指選擇、鑒別、設計或者分類貨物組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入組織(即組織穿入)。因此，例如，選擇貨物組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR妝或CendR元件的進入一起進入組織，并且沒有使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入組織的目的，貝1J不構成“選擇貨物組合物用于穿入組織”。選擇貨物組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述貨物組合物進入組織確實構成“選擇貨物組合物用于穿入組織”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得貨物組合物進入組織為具體目的選擇貨物組合物構成“選擇貨物組合物用于穿入組織”。如本文所使用，除非上下文另有說明，“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”是指選擇、鑒別、設計或者分類貨物組合物和CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件,具體目的是使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織。因此，例如，選擇貨物組合物用于ー些目的或能力，而不是使得隨著選出的CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件的進入一起進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織，并且沒有使得所述貨物組合物和所述CendR組合物、CendR綴合物、CendR分子、 CendR化合物、CendR蛋白質、CendR肽或CendR元件進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織的目的，則不構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。選擇貨物組合物用于ー些目的或能力以及用于使得所述貨物組合物進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織確實構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。因此，存在其他目標或目的并不改變至少以使得貨物組合物進入細胞和組織之ー或者進入細胞和組織為具體目的選擇貨物組合物構成“選擇貨物組合物用于內(nèi)化進入細胞和/或穿入組織”。 如本文所使用，“致使化合物或組合物共價連接或非共價締合”于其他物質是指致使沒有與所述其他物質共價連接或非共價締合的化合物或組合物變成或者呈現(xiàn)與所述其他物質共價連接或非共價締合的狀態(tài)的任意作用。例如，將歸巢分子共價連接至CendR元件構成“致使歸巢分子共價連接或非共價締合”于所述CendR元件。作為另ー個實例，開始并不存在、然后作為組合物(包含所述CendR肽待與其連接或締合的物質)的一部分被合成的CendR肽構成“致使CendR肽共價連接或非共價締合”于所述物質。例如，合成包含目標氨基酸序列和含C端元件的氨基酸序列的肽構成了致使所述目標氨基酸序列共價連接或非共價締合于所述含C端元件的氨基酸序列。但是，一般來說，合成天然包含目標氨基酸序列和含C端元件的氨基酸序列的蛋白質或肽被排除在“致使目標氨基酸序列共價連接或非共價締合”于含C端元件的氨基酸序列的過程之外。如本文所使用，“致使共組合物共價連接或非共價締合”于其他物質是指致使沒有與所述其他物質共價連接或非共價締合的共組合物變成或者呈現(xiàn)與所述其他物質共價連接或非共價締合的狀態(tài)的任意作用。更明確地，“致使共組合物共價連接或非共價締合”于其他物質是指致使共組合物和所述其他物質變成或者呈現(xiàn)共價連接或非共價締合的狀態(tài)的任意作用。作為ー個實例，將共組合物共價連接至另一共組合物構成“致使共組合物共價連接或非共價締合”于另一共組合物。作為另ー個實例，開始不存在、然后作為組合物(包含所述共組合物待與其連接或締合的物質)的一部分被合成的共組合物構成“致使共組合物共價連接或非共價締合”于所述物質。如本文所使用，“致使貨物組合物共價連接或非共價締合”于其他物質是指致使沒有與所述其他物質共價連接或非共價締合的貨物組合物變成或呈現(xiàn)與所述其他物質共價連接或非共價締合的狀態(tài)的任意作用。更明確地，“致使貨物組合物共價連接或非共價締合”于其他物質是指致使貨物組合物和所述其他物質變成或呈現(xiàn)共價連接或非共價締合的狀態(tài)的任意作用。作為ー個實例，將貨物組合物共價連接至另ー貨物組合物構成“致使貨物組合物共價連接或非共價締合”于另ー貨物組合物。作為另ー個實例，開始不存在、然后作為組合物(包含所述貨物組合物待與其連接或締合的物質)的一部分被合成的貨物組合物構成“致使貨物組合物共價連接或非共價締合”于所述物質。如本文所使用，“CendR元件”是指具有C端精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸序列的氨基酸序列(對于I型CendR元件)，或者具有C端組氨酸或具有序列X1X2X3X4的C端氨基酸序列的氨基酸序列，其中X1可以是R、K或H，其中X4可以是R、K、H或KG，并且其中X2和X3各自可以獨立地是任意氨基酸(對于2型CendR元件)。ー些2型CendR元件還可被描述為 R/K/HXXR/K/H(SEQ ID NO :20)、R/KXXR/K (SEQ ID NO :23)和 R/K/HXXKG (SEQ ID NO:21)。所述も、X2和X3氨基酸還可被選擇以將另外的蛋白質募集至所述細胞表面的NRP-I分子，例如通過納入重疊的輔助肽或歸巢肽。這可應用于，例如，調節(jié)CendR元件(和包含 CendR元件的組合物、綴合物、蛋白質和肽)的選擇性以及內(nèi)化和/或組織穿入能力。CendR元件可以，例如，包含含有具有C端元件的氨基酸序列的蛋白質或者肽；包含由具有C端元件的氨基酸序列組成的蛋白質或肽；或者由具有C端元件的氨基酸序列組成。任選地，ー些氨基酸被排除用于X1X2X3X4形式的CendR元件中的X2、X3或者X2和X3。例如，如果需要，可將G和D分別排除同時用作X2和X30CendR 元件的實例包括 XXR/K/H，XXR/K, XXR/H, XXK/H, XXR, XXK, XXH, XXKG, RXXR/K/H, RXXR/K, RXXR/H, RXXK/H, RXXR, RXXK, RXXH, RXXKG, KXXR/K/H, KXXR/K, KXXR/H, KXXK/H,KXXR, KXXK, KXXH, KXXKG, HXXR/K/H, HXXR/K, HXXR/H, HXXK/H, HXXR,HXXK,HXXH,HXXKG,R/K/HXXR, R/KXXR, R/HXXR, K/HXXR, RXXR, KXXR, HXXR, R/K/HXXK, R/KXXK, R/HXXK, K/HXXK, RXXK,KXXK, HXXK, R/K/HXXH, R/KXXH, R/HXXH, K/HXXH, RXXH, KXXH, HXXH, R/K/HXXKG, R/KXXKG, R/HXXKG，K/HXXKG, RXXKG，KXXKGj HXXKG.為方便起見，如果精氨酸、賴氨酸、賴氨酸-甘氨酸對或組氨酸位于C端，并且如果計劃或者打算將要暴露在所述C端的精氨酸、賴氨酸、賴氨酸-甘氨酸對或組氨酸，則氨基酸基序即可以構成CendR元件,其可被稱為CendR元件或潛在的CendR元件。CendR元件可以由例如氨基酸、氨基酸類似物、肽類似物、氨基酸模擬物、肽模擬物等構成。盡管為了方便本文從氨基酸和由氨基酸組成的肽方面描述了 CendR元件和CendR肽的結構、設計等，但是應理解氨基酸和肽的相似類似物、模擬物、修飾形式等也可以被用作CendR元件和CendR肽,并且使用類似的原理來設計。如本文所公開，一些組分可以與CendR元件重疊。一般地，與CendR元件重疊的組分會是包含氨基酸序列的組分，并且所述組分的全部或者部分氨基酸序列會與所述CendR元件的氨基酸重疊。一般地，這樣的重疊的特征是為所述組分的一部分、在所述組分內(nèi)或規(guī)定所述組分的氨基酸為構成所述CendR元件的氨基酸所共有或者在其范圍之內(nèi)。對于I型CendR元件，如果所述C端精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸序列是為某組分的一部分、在所述組分內(nèi)或規(guī)定所述組分的氨基酸，則所述組分與所述CendR元件重疊。例如，歸巢肽NGRAHA(SEQ ID NO 24)可以與包含賴氨酸的CendR元件重疊。在該實例中，在所述歸巢肽中的精氨酸殘基是所述CendR元件。對于2型CendR元件，如果所述氨基酸X1、X2、X3和/或X4的一個或多個或者如果所述C端組氨酸是為某組分的一部分、在所述組分內(nèi)或者規(guī)定所述組分，則所述組分與所述CendR元件重疊。例如，歸巢肽CREKA(SEQ ID NO :7)可與包含RGCR(SEQ ID NO : 19)的CendR元件重疊以形成RGCREKA(SEQ ID NO 18) (CendR元件有下劃線)。在該實例中，所述CendR元件的最后兩個氨基酸(CR)也作為所述歸巢肽的前兩個氨基酸。作為另ー個實例，歸巢肽NGRAHA(SEQ IDNO :24)可以通過加上精氨酸(或賴氨酸或組氨酸)并且使用內(nèi)部精氨酸與2型CendR元件重疊，形成重疊的歸巢肽和CendR元件RNGRAHA(SEQ ID NO 25)(所述CendR元件有下劃線)。作為另ー個實例，歸巢肽CREKA(SEQ ID NO :7)可以與包含RREK(SEQID NO 26)的CendR元件重疊以形成RREKA (SEQ ID NO 27)(所述CendR元件有下劃線)。CREKA肽中的半胱氨酸對于其歸巢功能不是關鍵性的。作為另ー個實例，歸巢肽NGR可以與所述CendR元件重疊，可加上可切割基序GPDC(SEQ ID NO 28)以使其可活化，并且可使用末端半胱氨酸環(huán)化所述肽以形成CRNGRGPDC(SEQ ID NO :41)(所述CendR元件有下劃線)。作為另ー個實例，可通過將CendR元件(下劃線)、可尿激酶(UiOkinse)切割序列(粗體)和歸巢于生血管整聯(lián)蛋白的序列(雙下劃線)結合來制備與生血管性血管親和的可尿激酶 活化 CendR 肽(用于腫瘤靶向)RPARSGR AGGSVA CRGDC (SEQ ID N0:43)。作為另ー個實例，可通過將CendR元件(下劃線)、可弗林蛋白酶切割序列和CD13歸巢序列(雙下劃線)結合來制備與生血管性血管親和的可弗林蛋白酶活化CendR肽(用于腫瘤靶向)RPARVKRNGRAHA (SEQ IDNO :42)。作為另ー個實例，可通過將CendR元件(下劃線)、可弗林蛋白酶切割序列和腦微脈管系統(tǒng)歸巢序列(雙下劃線)結合來制備與腦血管親和的可弗林蛋白酶活化CendR肽(用于CNS靶向)RPARVKRGGSCAGALCY (SEQID NO :44)。具有一些規(guī)定氨基酸序列和例如不具有規(guī)定的氨基酸序列的規(guī)定間隔區(qū)的組分也能夠被稱為與CendR元件重疊，條件是所述組分的間隔區(qū)的全部或部分共用組成所述CendR元件的氨基酸或者在組成所述CendR元件的氨基酸序列范圍內(nèi)。例如，如果組分由氨基酸序列TGLTAXXXXW(SEQ ID NO :45)限定，那么所述組分與CendR元件重疊，即為所述CendR元件位于所述組分的XXXX區(qū)域中。與CendR元件重疊的組分可以并且經(jīng)常會在一端或兩端延伸超出所述CendR元件(也就是說超出所述CendR元件的N端、超出所述CendR元件的C端或者超出所述CendR元件的N端和C端)。使用這些原理、可以設計和使用如本文所公開的CendR元件的結構規(guī)格和待與所述CendR元件重疊的組分的結構規(guī)格、多個重疊的CendR元件。當所述CendR元件的結構規(guī)格和所述組分的結構規(guī)格相容時，多個不同的組分可以與單一 CendR組分重疊。例如，歸巢肽和蛋白酶切割位點都可以與同一 CendR元件重疊。組分還可以與CendR元件毗連。如本文所使用，與CendR元件毗連的組分不與CendR元件重疊。與CendR元件毗連的組分可以與所述CendR元件的任一端毗連。如果組分的氨基酸(或其他分子)共價連接于CendR元件的末端氨基酸，則所述組分與CendR元件田比連。既不與CendR元件重疊也不與CendR元件Btt連、但是共價連接于所述CendR元件的組分可以在所述CendR元件的上游(N端)、下游(C端)或者上游和下游(環(huán)狀分子中)。任意組分，如本文公開的組分，可以與CendR元件重疊、Btt連和/或在所述CendR元件上游、下游或者上游和下游。此類組分的實例包括輔助分子、歸巢分子、蛋白酶切割位點等。將ー些組分與CendR元件連接或締合在所述CendR元件的下游(C端)是有用的。例如，在CendR元件下游具有輔助蛋白質或歸巢肽的可活化CendR元件(因此切割位點的下游用于活化)當其被活化時與所述CendR元件分開。作為另ー個實例，在CendR元件下游具有輔助分子或歸巢分子的可活化CendR元件(因此切割位點的下游用于活化)當其被活化時與所述CendR元件分開。這具有一些益處,例如,使得所述CendR元件的功能更有效或者減少被除去組分的無關效應發(fā)生。本文公開的任何CendR元件在任何場合、組合或使用中均可以是一般的CendR元件、I型CendR元件、2型CendR元件、具體CendR元件或結合。在ー些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件。在ー些形式中，所述CendR元件是2型CendR元件。在ー些形式中，所述CendR元件不是I型CendR元件。非I型CendR元件的CendR元件的實例是具有C端組氨酸的CendR元件。在ー些形式中，所述CendR元件不是2型CendR元件。非2型CendR元件的CendR元件的實例是具有C端精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸對的CendR元件，其中在所述精氨酸或賴氨酸的上游3個氨基酸的氨基酸不是精氨酸、賴氨酸或組氨酸。在一些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件而不是2型CendR元件。是I型CendR元件·而不是2型CendR元件的CendR元件的實例是具有C端精氨酸、賴氨酸或賴氨酸-甘氨酸對的CendR元件，其中所述精氨酸或賴氨酸的上游3個氨基酸的氨基酸不是精氨酸、賴氨酸或組氨酸。在ー些形式中，所述CendR元件是2型CendR元件而不是I型CendR元件。是
2型CendR元件而不是I型CendR元件的CendR元件的實例是具有C端組氨酸的CendR元件。是2型CendR元件而不是I型CendR元件的CendR元件的另ー個實例是具有C端精氨酸、賴氨酸、組氨酸或賴氨酸-甘氨酸對的CendR元件，其中所述精氨酸、賴氨酸或組氨酸的上游3個氨基酸的氨基酸是精氨酸、賴氨酸或組氨酸。在ー些形式中，所述CendR元件是I型CendR元件或者是2型CendR元件。任何類型CendR元件、CendR元件組和/或具體的CendR元件都可明確地納入任何場合、組合或使用，或者從任何場合、組合或使用中排除。例如，在美國專利申請公開物No. 20090226372中描述的任何CendR元件可被明確地納入或排除在外。美國專利申請No. 20090226372在此以引用的方式全文納入本文，特別是對其對CendR元件的描述?？杀粌?nèi)化進入細胞的CendR元件可稱作內(nèi)化CendR元件?？梢源┤虢M織的CendR元件可稱作穿入CendR元件?？杀粌?nèi)化進入細胞和可以穿入組織的CendR元件可稱作內(nèi)化和穿入CendR元件。除非上下文明確地另有說明，提及“CendR元件”是指單獨的、全部的或任意組合的上述CendR元件。如本文所使用，“CendR組合物”是指包含CendR元件的組合物。所述CendR元件可以是，例如，有活性的、可活化的或被保護的。例如，所述CendR組合物可以包含這樣的蛋白質或肽，所述蛋白質或肽包含氨基酸序列，所述氨基酸序列包含CendR元件，其中所述氨基酸序列位于所述蛋白質或肽的C末端。如本文所使用，“可活化CendR元件”是指這樣的CendR元件，即其具有共價連接至所述CendR元件(例如連接至所述C端元件的末端羧基基團)的分子、部分、納米顆粒、化合物或其他組合物，其中所述分子、部分、納米顆粒、化合物或其他組合物可以阻止所述CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等的內(nèi)化和/或組織穿入，并且其中所述分子、部分、納米顆粒、化合物或其他組合物可被除去(例如以暴露所述末端羧基基團)。例如，所述可活化CendR元件可以在所述肽的C末端，并且可以防止所述CendR元件內(nèi)化和/或穿入組織。共價連接至所述CendR元件的分子、納米顆粒、部分、化合物或其他組合物可稱作“保護基團”。例如，所述保護基團可以連接至所述CendR元件的C端精氨酸或賴氨酸或其他C端氨基酸的末端羧基基團，連接至所述CendR元件的C端氨基酸,或者連接至所述CendR元件的非C端氨基酸的氨基酸。只要所述保護基團能夠防止所述CendR元件被內(nèi)化和/或穿入組織，所述保護基團就還可以與不是CendR元件的CendR組合物、綴合物、分子、蛋白質、肽等的一部分連接或締合。包含可活化CendR元件的CendR組合物可稱作可活化CendR組合物。包含可活化CendR元件的CendR分子可稱作可活化CendR分子。包含可活化CendR元件的CendR綴合物可稱為可活化CendR綴合物。包含可活化CendR元件的CendR蛋白質可稱作可活化CendR蛋白質。包含可活化CendR元件的CendR肽可稱作可活化CendR肽?？苫罨疌endR元件可被阻斷內(nèi)化進入細胞、組織穿入或者內(nèi)化進入細胞和組織穿入。一般地，可活化CendR元件會被阻斷內(nèi)化進入細胞和組織穿入。這樣的可活化CendR元件可稱作可活化內(nèi)化和穿入CendR元件。但是，一些可活化CendR元件僅能被阻斷組織穿 入或僅被阻斷內(nèi)化進入細胞。這樣的可活化CendR元件可稱作可活化內(nèi)化CendR元件(對于僅被阻斷內(nèi)化進入細胞的CendR元件)或稱作可活化內(nèi)化和穿入CendR元件(對于僅被阻斷組織穿入的CendR元件)。一般地，可活化的內(nèi)化CendR元件會是可活化內(nèi)化CendR元件。類似地，可活化的穿入CendR元件一般會是可活化穿入CendR元件?？苫罨膬?nèi)化和穿入CendR元件會是可活化內(nèi)化和穿入CendR元件。除去所述保護基團會使得所述CendR元件內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。所述可活化CendR元件的可切割鍵可以任意合適方法切割。例如，所述可切割鍵可通過酶或非酶方式切割。對于酶切割，所述切割酶可被提供或存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的位點。例如，所述酶可以存在于所述CendR元件被遞送、歸巢、移動或積累的細胞附近。對于非酶切割，所述CendR元件可與切割劑接觸，可被置于切割條件下，或者與切割劑接觸并且置于切割條件下。切割劑是能夠介導或誘導所述可切割鍵的切割的任意物質。非酶切割劑是除酶之外的任意切割劑。切割條件可以是能夠介導或誘發(fā)所述可切割鍵切割的任意溶液或環(huán)境條件。例如，一些不穩(wěn)定鍵可在酸性條件、堿性條件、反應性基團存在的條件下被切割。非酶切割條件是除存在酶之外的任意切割條件。非試劑切割條件是除存在切割劑之外的任意切割條件?？苫罨疌endR元件可在廣義或狹義條件下活化。一般地，可活化CendR元件相對于可以活化所述CendR元件的具體試劑或試劑組是可活化的。因此，例如，具體的可活化CendR元件可以僅被某些蛋白酶活化。這樣的CendR元件可稱作可活化CendR元件,但是也可以稱為可由所述具體蛋白酶活化?！翱傻鞍酌富罨疌endR元件”(或者“蛋白酶活化的CendR元件”)是指這樣的可活化CendR元件，即其中保護基團通過肽鍵連接于所述CendR元件，并且其中所述肽鍵可被蛋白酶切割。在可蛋白酶活化CendR元件中切割該肽鍵使得所述CendR元件能夠內(nèi)化進入細胞和/或組織穿入。在一個實例中，所述保護基團可通過可切割或不穩(wěn)定鍵連接于所述CendR元件。所述可切割鍵可被例如酶或化合物切割?？苫罨疌endR元件中切割或“不穩(wěn)定化”所述鍵使得所述CendR元件能夠內(nèi)化進入細胞和/或組織穿入。這樣的切割或“不穩(wěn)定化”可稱為所述CendR元件的活化?？傻鞍酌富罨疌endR元件是ー種可活化CendR元件形式。X1X2X3X4形式的CendR元件的X2和X3氨基酸可被選擇用于特定目的。例如，X2、X3或者X2和X3可被選擇以形成蛋白酶識別序列的全部或部分。這可以用于，例如，規(guī)定具有CendR元件(潛在的或隱藏的CendR元件形式，其通過在X4氨基酸后切割而被活化)的肽切割或者使得能夠進行所述肽切割。這樣的氨基酸的選擇實例在表I和2中顯示。蛋白酶切割位點可基于本領域技術人員發(fā)現(xiàn)和已知的知識預測。例如，可在網(wǎng)站cbs. dtu. dk/services/ProP/對切割預測進行評估。ー類有用的CendR元件可由去保護CendR元件和可活化CendR元件組成,該類CendR元件排除不可活化的被保護的CendR元件。有用的蛋白酶包括在堿性殘基(CendR元件的C端殘基可以是堿性殘基)的C端側切割的酶和識別其切割位點的C端側的序列的酶(從而使得可以自由選擇所述切割產(chǎn)物的C端序列)。有用蛋白酶的實例包括，例如，絲氨酸蛋白酶(包括，例如，血纖蛋白溶酶和血纖蛋白溶酶原激活劑)、尿激酶、前蛋白轉化酶(參見,例如，Duckert et al.,Prediction oiproprotem convertase cleavage sites Protein engineering DesignandSelection 17(1) :107-112 (2004))、弗林蛋白酶和羧肽酶，例如羧肽酶A (帶有芳香族或支鏈烴側鏈的氨基酸)、谷氨酸特異性羧肽酶、脯氨酸特異性羧肽酶和PSMA。絲氨酸蛋白酶尤其可用于靶向癌細胞或腫瘤的CendR元件和CendR組合物。在堿性殘基C端側切割的酶的實例包括Arg-C蛋白酶(其在精氨酸殘基的C端側切割；Keil，SpecificityofProteolysis (Springer-Verlag,Berlin-Heidelberg-New York(1992))、梭菌蛋白酶(其在精氨酸殘基的C端側切割；Keil, 1992)、腸激酶(其在序列-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-后切割；SEQ ID NO :22)、因子Xa(其在序列-Gly-Arg后切割；Fujikawa et al. ,Activation ofbovine iactor X(btuartfactor) -conversion of factor Xa alpha to factor Xa beta,Proc. Natl. Acad. Sci. 72 :3359-3363 (1975))、Lys_C(其在賴氨酸殘基的 C端側切割；Keil,1992)、凝血酶(其在精氨酸殘基的C端側切割；Keil，1992)、胰蛋白酶(其在精氨酸和賴氨酸殘基的C端側切割；Keil，1992)、絲氨酸蛋白酶、前蛋白轉化酶(例如PCI、PC2、PC3、PC4、PC5、PC6、PC7、PC8、弗林蛋白酶、Pace、PACE4、位點 I 蛋白酶、SIP、SKI、NARC-1、PCSKl、PCSK2、PCSK3、PCSK4、PCSK5、PCSK6、PCSK7、PCSK8 和 PCSK9)、纖溶酶和血纖維蛋白溶酶原激活劑。識別其切割位點C端側的序列的酶的實例包括Asp-N內(nèi)肽酶(其在天冬氨酸的N端側切割；Keil，1992)和羧肽酶,例如羧肽酶A(其切割除脯氨酸、賴氨酸和精氨酸之外的C端殘基)。蛋白酶的實例還在以下材料中描述Hook, Proteolytic andcellularmechanisms in prohormone and proprotem processing, RG Landesしompany，Austin，Texas, USA(1998) ；Hooper et al.，Biochem. J. 321 :265-279(1997) ；Werb, Cell91 :439-442(1997) ；Wolfsberg et al.，J. CellBiol. 131 :275-278(1995) ；Murakami andEtlinger, Biochem. Biophys. Res. Comm. 146 1249-1259 (1987) ；Berg et al.，Biochem.J. 307 :313-326 (1995) ；Smyth and Trapani, Immunology Today 16:202-206(1995)；Talanian et al. , J. Biol. Chem. 272 :9677-9682 (1997) ^fIThornberry et al. , J. Biol.Chem. 272 :17907-17911 (1997)。表I.用于體外和體內(nèi)靶向研究的可蛋白酶切割和對照噬菌體。底物噬菌體的切割位點用箭頭指示。通過蛋白酶解方式暴露的C端殘基以粗體顯示。
底物基序活化躊 T7噬菌體的GPlO的C夸端中展示的肽序列
底物嗤菌體切割后底物嗤菌體
的模擬物
1弗林蛋弗林蛋白酶GGGRKKRtSTGGG-GGGRKKR- (SEQ 辦切割 (SEQ ID NO:8)ID ΝΟ:9)
也有序列可被著遍地切割和內(nèi)化可被普遍地內(nèi)化
2凝セ酶凝血酶 GGGLVPRtGSGGG (SEQGGGLVPR (SEQ ID底物 ID NO: 10)NOill)
細在向培養(yǎng)的細胞加入凝可被簣遍地內(nèi)化 血酶后可被普遍地切割 和內(nèi)化
3血纖 _ uPA/tPA GGGPCPGRtVVGGG-GGGPCPGR- (SEQ~蛋白溶酶 (SEQ ID NO: 12)ID NO:13)
原衍夫的可被uPA/tPA表達細胞可被普遍地內(nèi)化序列切割和內(nèi)化
4· υΡΛ 最 uPA GGGPGSGRtSAGGG-GGGPGSGR- (SEQ
小署光·! (SEQ ID NO: 14)ID NO: 15)
物可被uPA表達細胞切割可被普遍地內(nèi)化 __和內(nèi)化__
5· uPA 可 uPA GGGPGSGK^SAGGG-GGGPGSGK- (SEQ
可被uPA表達細胞切割不能被內(nèi)化表2.切割規(guī)則底物切割I----P4-P3-P2-P1-P1’ -P2’ -P3’ -P4’-----下列酶可以在各自的切割位點組成被發(fā)現(xiàn)時進行切割。
權利要求
1.一種增強共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括 將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述共組合物，從而增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中，在暴露所述細胞、組織或者細胞和組織之前，所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或者非共價締合。
2.一種增強貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織的方法，所述方法包括 將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于CendR元件和所述貨物組合物，從而增強所述貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者細胞和組織，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互之間共價連接或者非共價締合,其中所述CendR元件是2型CendR元件。
3.權利要求2的方法，還包括在將所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于所述CendR元件之前，將所述CendR元件連接至所述貨物組合物。
4.權利要求1-3任一項的方法,其中所述CendR元件穿透所述細胞、組織或者細胞和組織。
5.權利要求1-4任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織在受試者中。
6.權利要求5的方法，其中通過將所述CendR元件和所述共組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件和所述共組合物。
7.權利要求5的方法，其中通過將所述CendR元件和所述貨物組合物給予所述受試者使得所述細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件和所述貨物組合物。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中所述CendR元件與一個或多個輔助分子締合。
9.權利要求8的方法，其中所述CendR元件與多個輔助分子締合。
10.權利要求8或9的方法，其中至少一個所述輔助分子與所述CendR元件重疊。
11.權利要求8-10任一項的方法，其中至少一個所述輔助分子不與所述CendR元件重疊。
12.權利要求8-11任一項的方法，其中至少一個所述輔助分子包含RGD肽、iRGD、Lyp-l肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或它們的結合物。
13.權利要求8-12任一項的方法，其中一個或多個所述輔助分子獨立地是歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子或它們的結合物。
14.權利要求13的方法，其中一個或多個所述輔助分子是歸巢分子。
15.權利要求13的方法，其中一個或多個所述輔助分子是輔助肽。
16.權利要求8-15任一項的方法，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和腱細胞與組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或它們的結合。
17.權利要求8-15任一項的方法，其中一個或多個所述輔助分子包含iRGD。
18.權利要求8-17任一項的方法，其中一個或多個所述輔助分子包含Lyp-I肽。
19.權利要求8-18任一項的方法，其中一個或多個所述輔助分子包含iNGR。
20.權利要求8-19任一項的方法，其中一個或多個所述輔助分子包含RGR肽。
21.權利要求8-20任一項的方法，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腫瘤。
22.權利要求21的方法，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。
23.權利要求8-15任一項的方法，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于肺組織。
24.權利要求8-15任一項的方法，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于心臟組織。
25.權利要求1-24任一項的方法，其中所述CendR元件是可活化CendR元件。
26.權利要求25的方法，其中所述可活化CendR元件是可蛋白酶活化CendR元件。
27.權利要求26的方法，其中所述可蛋白酶活化CendR元件可以被絲氨酸蛋白酶、血纖蛋白溶酶、血纖蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、前蛋白轉化酶、弗林蛋白酶、羧肽酶、羧肽酶A、谷氨酸特異性羧肽酶、脯氨酸特異性羧肽酶、PSMA或結合物活化。
28.權利要求6或8-27任一項的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物被同時給予所述受試者。
29.權利要求28的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物在包含所述CendR元件和所述共組合物的單一組合物中給予所述受試者。
30.權利要求6或8-28任一項的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物在不同的組合物中給予所述受試者。
31.權利要求6或8-27任一項的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物在不同的時間給予所述受試者。
32.權利要求31的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物在不同的組合物中給予所述受試者。
33.權利要求30-32任一項的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物通過不同的途徑給予所述受試者。
34.權利要求1-33任一項的方法，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互結合。
35.權利要求1-34任一項的方法，其中所述共組合物或貨物組合物包含治療劑。
36.權利要求1-35任一項的方法，其中所述共組合物或貨物組合物包含檢測劑。
37.權利要求1-36任一項的方法，其中所述共組合物或貨物組合物包含載體、運載體或者載體和運載體。
38.權利要求1-37任一項的方法，其中所述共組合物或貨物組合物包含治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性劑、抗炎劑、抗關節(jié)炎劑、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)一個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑、或抗血管生成劑、促血管生成劑或它們的結合物。
39.權利要求1-38任一項的方法，其中所述CendR元件被包含在氨基酸序列中。
40.權利要求39的方法，其中所述氨基酸序列被包含在蛋白質或肽中。
41.權利要求1-39任一項的方法，其中所述CendR元件被包含在蛋白質或肽中。
42.權利要求40的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能被內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。
43.權利要求40的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能穿入組織。
44.權利要求40的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
45.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
46.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
47.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而穿入組織。
48.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而穿入組織。
49.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
50.權利要求39-44任一項的方法，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
51.權利要求39-50任一項的方法，其中所述氨基酸序列是所述蛋白質或肽中唯一的功能性內(nèi)化元件。
52.權利要求40-51任一項的方法，其中所述蛋白質或肽是環(huán)化的。
53.權利要求40-51任一項的方法，其中所述CendR元件在所述蛋白質或肽的C末端。
54.權利要求40-53任一項的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織不被增強。
55.權利要求40-53任一項的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織不被增強。
56.權利要求40-53任一項的方法，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織不被增強。
57.權利要求40-53任一項的方法,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織
58.權利要求40-53任一項的方法,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織。
59.權利要求40-53任一項的方法,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。
60.權利要求39-59任一項的方法,其中所述氨基酸序列與一個或多個輔助分子締合。
61.權利要求40-60任一項的方法，其中所述蛋白質或肽與一個或多個輔助分子締合。
62.權利要求60或61的方法，其中一個或多個所述輔助分子獨立地是歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子或它們的結合物。
63.權利要求62的方法,其中一個或多個所述輔助分子是歸巢分子。
64.權利要求63的方法，其中一個或多個所述歸巢分子獨立地是R⑶肽、iRGD、Lyp-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或結合物。
65.權利要求40-64任一項的方法,其中所述蛋白質或肽包含一種或多種輔助分子。
66.權利要求39-64任一項的方法,其中所述氨基酸序列包含一種或多種輔助肽。
67.權利要求65或66的方法,其中一個或多個所述輔助肽獨立地是歸巢肽、祀向分子、親和配體、細胞穿入肽、內(nèi)體逃逸肽、亞細胞靶向肽、核靶向肽或結合物。
68.權利要求67的方法,其中一個或多個所述輔助分子是歸巢分子。
69.權利要求68的方法，其中一個或多個所述歸巢分子獨立地是R⑶肽、iRGD、Lyp-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或它們的結合物。
70.權利要求61-69任一項的方法，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和腱細胞與組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或它們的結合。
71.權利要求40-70任一項的方法，其中所述蛋白質或肽包含iRGD。
72.權利要求40-71任一項的方法，其中所述蛋白質或肽包含Lyp-I肽。
73.權利要求40-72任一項的方法，其中所述蛋白質或肽包含iNGR。
74.權利要求40-73任一項的方法，其中所述蛋白質或肽包含RGR肽。
75.權利要求61-74任一項的方法,其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腫瘤。
76.權利要求75的方法，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。
77.權利要求61-70任一項的方法，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于肺組織。
78.權利要求61-70任一項的方法，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于心臟組織。
79.權利要求39-78任一項的方法，其中所述氨基酸序列被選擇用于內(nèi)化進入細胞。
80.權利要求39-79任一項的方法，其中所述氨基酸序列被選擇用于組織穿入。
81.權利要求39-80任一項的方法，其中所述氨基酸序列被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。
82.權利要求1-81任一項的方法，其中當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞和組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞和組織。
83.權利要求1-81任一項的方法，其中當組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。
84.權利要求1-81任一項的方法，其中當細胞和組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。
85.權利要求1-84任一項的方法，其中所述CendR元件被包含在CendR組合物中。
86.權利要求85的方法，其中所述CendR組合物包含一種或多種輔助分子。
87.權利要求85或86的方法，其中所述CendR組合物包含一種或多種貨物組合物。
88.權利要求85-87任一項的方法，其中所述CendR組合物包含一種或多種歸巢分子。
89.權利要求1-84任一項的方法，其中所述CendR元件被包含在CendR綴合物中。
90.權利要求89的方法，其中所述CendR綴合物包含一種或多種輔助分子。
91.權利要求89或90的方法，其中所述CendR綴合物包含一種或多種貨物組合物。
92.權利要求1-91任一項的方法，其中所述CendR綴合物包含一種或多種歸巢分子。
93.權利要求1-92任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于多個輔助分子。
94.權利要求1-93任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于多個歸巢分子。
95.權利要求1-94任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于多個貨物組合物。
96.權利要求1-95任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于多個CendR兀件。
97.權利要求1-96任一項的方法，其中所述細胞、組織或者細胞和組織暴露于多個共組合物。
98.一種包含CendR元件和共組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物沒有相互共價連接或非共價締合。
99.一種包含CendR元件和貨物組合物的組合物，其中所述CendR元件和所述貨物組合物相互共價連接或非共價締合，其中所述CendR元件是2型CendR元件。
100.權利要求98或99的組合物，其中所述CendR元件與一個或多個輔助分子締合。
101.權利要求100的組合物，其中所述CendR元件與多個輔助分子締合。
102.權利要求100或101的組合物，其中至少一個所述輔助分子與所述CendR元件重疊。
103.權利要求100-102任一項的組合物，其中至少一個所述輔助分子不與所述CendR元件重疊。
104.權利要求100-103任一項的組合物，其中至少一個所述輔助分子包含RGD肽、iRGD、Lyp-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或它們的結合物。
105.權利要求100-104任一項的組合物，其中一個或多個所述輔助分子獨立地是歸巢分子、靶向分子、親和配體、細胞穿入分子、內(nèi)體逃逸分子、亞細胞靶向分子、核靶向分子或它們的結合物。
106.權利要求105的組合物，其中一個或多個所述輔助分子是歸巢分子。
107.權利要求105的組合物，其中所述一個或多個所述輔助分子是輔助肽。
108.權利要求100-107任一項的組合物，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和腱細胞與組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或它們的結
109.權利要求100-107任一項的組合物，其中一個或多個所述輔助分子包含iRGD。
110.權利要求100-109任一項的組合物，其中一個或多個所述輔助分子包含Lyp-I肽。
111.權利要求100-110任一項的組合物，其中其中一個或多個所述輔助分子包含iNGR。
112.權利要求100-111任一項的組合物，其中一個或多個所述輔助分子包含RGR肽。
113.權利要求100-112任一項的組合物，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腫瘤。
114.權利要求113的組合物，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。
115.權利要求100-107任一項的組合物，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于肺組織。
116.權利要求100-107任一項的組合物，其中所述CendR元件選擇性地歸巢于心臟組織。
117.權利要求98-116任一項的組合物，其中所述CendR元件是可活化CendR元件。
118.權利要求117的組合物，其中所述可活化CendR元件是可蛋白酶活化CendR元件。
119.權利要求118的組合物，其中所述可蛋白酶活化CendR元件可以被絲氨酸蛋白酶、血纖蛋白溶酶、血纖蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、前蛋白轉化酶、弗林蛋白酶、羧肽酶、羧肽酶A、谷氨酸特異性羧肽酶、脯氨酸特異性羧肽酶、PSMA或結合物活化。
120.權利要求98-119任一項的組合物，其中所述CendR元件和所述共組合物相互沒有
121.權利要求98-120任一項的組合物，其中所述共組合物或貨物組合物包含治療劑。
122.權利要求98-121任一項的組合物，其中所述共組合物或貨物組合物包含檢測劑。
123.權利要求98-122任一項的組合物，其中所述共組合物或貨物組合物包含載體、運載體或者載體和運載體。
124.權利要求98-123任一項的組合物，其中所述共組合物或貨物組合物包含治療性蛋白質、治療性化合物、治療性組合物、癌癥化療劑、毒素、細胞毒性劑、抗炎劑、抗關節(jié)炎齊U、生長因子、細胞因子、趨化因子、調節(jié)一個或多個信號通路的化合物、抗體、核酸、核酸類似物、細胞、病毒、噬菌體、病毒顆粒、噬菌體顆粒、病毒衣殼、噬菌體衣殼、病毒樣顆粒、脂質體、微團、珠、納米顆粒、微粒、化療劑、顯影劑、成像劑、標簽、標記試劑、或抗血管生成劑、促血管生成劑或它們的結合物。
125.權利要求98-124任一項的組合物，其中所述CendR元件被包含在氨基酸序列中。
126.權利要求125的組合物，其中所述氨基酸序列被包含在蛋白質或肽中。
127.權利要求98-125任一項的組合物，其中所述CendR元件被包含在蛋白質或肽中。
128.權利要求126的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者不能被內(nèi)化進入細胞并且不能穿入組織。
129.權利要求126的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能穿入組織。
130.權利要求126的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽能被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織，但是當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述蛋白質或肽不能被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
131.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
132.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而被內(nèi)化進入細胞、穿入組織或者被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
133.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而穿入組織。
134.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而穿入組織。
135.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述共組合物締合而被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
136.權利要求125-130任一項的組合物，其中所述氨基酸序列能不與所述貨物組合物締合而被內(nèi)化進入細胞并且穿入組織。
137.權利要求125-136任一項的組合物，其中所述氨基酸序列是所述蛋白質或肽中唯一的功能性內(nèi)化元件。
138.權利要求126-137任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽是環(huán)化的。
139.權利要求126-137任一項的組合物，其中所述CendR元件位于所述蛋白質或肽的C端末端O
140.權利要求126-139任一項的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞、組織或者所述細胞和組織不被增強。
141.權利要求126-139任一項的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織不被增強。
142.權利要求126-139任一項的組合物，其中當所述氨基酸序列存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織被增強，而當所述氨基酸序列不存在于所述蛋白質或肽中時，所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織不被增強。
143.權利要求126-139任一項的組合物,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或通過細胞、組織或者細胞和組織。
144.權利要求126-139任一項的組合物,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物穿入進入或通過組織。
145.權利要求126-139任一項的組合物,其中當所述CendR元件存在于所述蛋白質或肽中時，增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織，但是當所述CendR元件不存在于所述蛋白質或肽中時，不增強所述共組合物或貨物組合物內(nèi)化和穿入進入或通過細胞和組織。
146.權利要求125-145任一項的組合物，其中所述氨基酸序列與一個或多個輔助分子鋪A φ π O
147.權利要求126-146任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽與一個或多個輔助分子鋪A φ π O
148.權利要求146或147的組合物，其中一個或多個所述輔助分子獨立地是歸巢肽、靶向分子、親和配體、細胞穿透肽、內(nèi)體逃逸肽、亞細胞靶向肽、核靶向肽或結合物。
149.權利要求148的組合物，其中一個或多個所述輔助分子是歸巢分子。
150.權利要求149的組合物，其中一個或多個歸巢分子獨立地是R⑶肽、iRGD、Lyp-I肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或它們的結合物。
151.權利要求126-150任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽包含一種或多種輔助肽。
152.權利要求125-150任一項的組合物，其中所述氨基酸序列包含一種或多種輔助肽。
153.權利要求151或152的組合物，其中一種或多種所述輔助肽獨立地是歸巢肽、靶向分子、親和配體、細胞穿透肽、內(nèi)體逃逸肽、亞細胞靶向肽、核靶向肽或結合物。
154.權利要求153的組合物，其中一種或多種所述輔助肽是歸巢肽。
155.權利要求154的組合物，其中一種或多種所述歸巢肽獨立地是R⑶肽、iRGD、Lyp-l肽、NGR肽、iNGR、RGR肽、HER2結合肽或它們的結合物。
156.權利要求147-155任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腦細胞、組織或者腦細胞和組織、腎細胞、組織或者腎細胞和組織、皮膚和腱細胞、組織或者皮膚和腱細胞與組織、肺細胞、組織或者肺細胞和組織、胰腺細胞、組織或者胰腺細胞和組織、腸細胞、組織或者腸細胞和組織、腎上腺細胞、組織或者腎上腺細胞和組織、視網(wǎng)膜細胞、組織或者視網(wǎng)膜細胞和組織、肝細胞、組織或者肝細胞和組織、前列腺細胞、組織或者前列腺細胞和組織、子宮內(nèi)膜異位細胞、組織或者子宮內(nèi)膜異位細胞和組織、卵巢細胞、組織或者卵巢細胞和組織、心臟細胞、組織或者心臟細胞和組織、腫瘤細胞、腫瘤、腫瘤血管或它們的結入口 ο
157.權利要求126-156任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽包含iRGD。
158.權利要求126-157任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽包含Lyp-I肽。
159.權利要求126-158任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽包含iNGR。
160.權利要求126-159任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽包含RGR肽。
161.權利要求147-160任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腫瘤。
162.權利要求161的組合物，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于腫瘤脈管系統(tǒng)。
163.權利要求147-156任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于肺組織。
164.權利要求147-156任一項的組合物，其中所述蛋白質或肽選擇性地歸巢于心臟組織。
165.權利要求125-164任一項的組合物，其中所述氨基酸序列被選擇用于內(nèi)化進入細胞。
166.權利要求125-165任一項的組合物，其中所述氨基酸序列被選擇用于組織穿入。
167.權利要求125-166任一項的組合物,其中所述氨基酸序列被選擇用于內(nèi)化進入細胞和組織穿入。
168.權利要求98-166任一項的組合物，其中當細胞、組織或者組織和細胞暴露于所述CendR元件時,增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞和組織，但是當細胞、組織或者組織和細胞不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化、穿入或者內(nèi)化和穿入進入或者通過所述細胞、組織或者細胞和組織。
169.權利要求98-166任一項的組合物，其中當組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織，但是當組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物穿入進入或通過所述組織。
170.權利要求98-166任一項的組合物，其中當細胞和組織暴露于所述CendR元件時，增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織，但是當細胞和組織不暴露于所述CendR元件時，不增強所述共組合物內(nèi)化和穿入進入或通過所述細胞和組織。
171.權利要求98-170任一項的組合物，其中所述CendR元件被包括在CendR組合物中。
172.權利要求175的組合物，其中所述CendR組合物包含一種或多種輔助分子。
173.權利要求175或172的組合物，其中所述CendR組合物包含一種或多種貨物組合物。
174.權利要求175-173任一項的組合物，其中所述CendR組合物包含一種或多種歸巢分子。
175.權利要求98-170任一項的組合物，其中所述CendR元件被包括在CendR綴合物中。
176.權利要求175的組合物，其中所述CendR綴合物包含一種或多種輔助分子。
177.權利要求175或176的組合物，其中所述CendR綴合物包含一種或多種貨物組合物。
178.權利要求98-177任一項的組合物，其中所述CendR綴合物包含一種或多種歸巢分子。
179.權利要求98-178任一項的組合物，其中所述細胞、組織或者細胞和組織被暴露于多個輔助分子。
180.權利要求98-179任一項的組合物，其中所述細胞、組織或者細胞和組織被暴露于多個歸巢分子。
181.權利要求98-180任一項的組合物，其中所述細胞、組織或者細胞和組織被暴露于多個貨物組合物。
182.權利要求98-181任一項的組合物，其中所述細胞、組織或者細胞和組織被暴露于多個CendR兀件。
183.權利要求98-182任一項的組合物，其中所述細胞、組織或者細胞和組織被暴露于多個共組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于將分子靶向和內(nèi)化進入目標細胞以及用于目標組織的分子穿入的組合物和方法。所述組合物和方法基于選擇性地被細胞內(nèi)化、穿入組織或者被細胞內(nèi)化和穿入組織的肽序列。所述公開的內(nèi)化和組織穿入可用于遞送治療劑和可檢測劑進入目標細胞和組織。
文檔編號A61K47/48GK102869384SQ201080037208
公開日2013年1月9日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權日2009年6月22日
發(fā)明者E·羅斯拉赫蒂, T·特薩魯, 菅原一樹 申請人:伯納姆醫(yī)學研究所