專利名稱：作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的多環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請描述了化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和藥品，和使用所述化合物治療、預(yù)防或診斷與溶血磷脂酸(LPA)受體中的一種或多種相關(guān)的疾病、障礙或病癥的方法。
背景技術(shù)：
溶血磷脂是膜衍生的生物活性脂質(zhì)介體。溶血磷脂影響基礎(chǔ)細(xì)胞功能包括增殖、分化、存活、遷移、粘附、侵入和形態(tài)發(fā)生。這些功能影響許多生物過程，包括但不限于神經(jīng)發(fā)生、血管發(fā)生、傷口愈合、纖維化、免疫，和癌癥發(fā)生。溶血磷脂酸(LPA)為溶血磷脂，其已被證明通過特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)組以自分泌和旁分泌的方式起作用。與關(guān)聯(lián)GPCRaPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)結(jié)合的LPA活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑以產(chǎn)生多種生物應(yīng)答。LPA受體的拮抗劑可用于治療LPA發(fā)揮作用的疾病、障礙或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本申請?zhí)峁┦?I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物，這些化合物抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性，并因此可用作藥物，用于治療或預(yù)防抑制LPA的生理活性是有用的疾病，例如LPA受體參與、牽涉在疾病的病因?qū)W或病理學(xué)中的疾病，或LPA受體與疾病的至少一個癥狀相關(guān)的疾病。在一個方面，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物可用于治療器官(肝、腎、肺、心臟等)纖維化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高血壓、再生性衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝機能減退、肝臟血流障礙等)、細(xì)胞增殖性疾病(癌癥(實體瘤、實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)等)和癌細(xì)胞的侵入性轉(zhuǎn)移等)、炎性疾病(銀屑病、腎病、肺炎等)、胃腸道疾病(腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、胰腺分泌異常等)、腎臟疾病、尿路相關(guān)疾病(良性前列腺增生癥或與神經(jīng)性膀胱疾病相關(guān)的癥狀、脊髓瘤、椎間盤突出、脊椎管狹窄、源于糖尿病的癥狀、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道炎癥性疾病、排尿困難，小便頻數(shù)(frequent urination)等)、胰腺疾病、異常血管發(fā)生相關(guān)疾病(動脈阻塞等)、硬皮病、腦相關(guān)疾病(腦梗塞、腦出血等)、神經(jīng)性疼痛、外周神經(jīng)病等、眼部疾病(年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼濾過術(shù)瘢痕形成(glaucomafiltration surgery scarring)等)。在一個方面,在治療纖維變性疾病或病癥中使用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)或(V)化合物。在一個方面，本申請描述了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物和前藥。在一些實施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物為選自 LPA1'LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPAf^ALPA受體中的至少一種的拮抗劑。在一個實施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物為LPA1的拮抗劑。在一個實施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)和(V)的化合物為 LPA1 和 / 或 LPA3 的拮抗劑。在一些實施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物為 LPAi和/或LPA2的拮抗劑。在一些實施方案中，相對于其它LPA受體而言，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)和(V)的化合物對LPA受體中的一種為選擇性拮抗劑。在一些實施方案中，這種選擇性拮抗劑對LPA1受體具有選擇性。在一些實施方案中，這種選擇性拮抗劑對LPA2受體具有選擇性。在一些實施方案中，這種選擇性拮抗劑對LPA3受體具有選擇性。在一些實施方案中，式(I)、(la)、(II)、(IIa)、(III)、(Ilia)、(IV)或(V)化合物用于治療疾病、障礙或病癥，其中由LPA激活的至少一種LPA受體促進所述疾病、障礙或病癥的癥狀學(xué)或發(fā)展。這些疾病、障礙或病癥由遺傳性、醫(yī)源性、免疫性、傳染性、代謝性、腫瘤學(xué)性、毒性、外科手術(shù)性和/或創(chuàng)傷性病因?qū)W中的一種或多種引起。在一個方面，本申請所述方法、化合物、藥物組合物和藥品包含LPA受體的拮抗劑。在一個方面，本申請所述方法、化合物、藥物組合物和藥品包含LPA1拮抗劑。在一個方面，本申請?zhí)峁┦?Ia)化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、藥學(xué)上可接受溶劑
化物或前藥
權(quán)利要求
1.具有式(Ia)結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(IIIa)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中L2 為不存在或 L2 為-C (=0) -、-S-、-S (0) -、-S (0) 2_、-N (Rd)-、取代或未取代的 C1-C4 亞烷基和取代或未取代的C1-C4亞雜烷基，其中如果L2為取代的，則L2取代有R12，其中R12為F、-CH3> -CH2CH3、-OH、-OCH3,或-OCH2CH3 ； L4為不存在或L4為取代或未取代的C1-C4亞烷基、取代或未取代的C1-C4亞雜烷基、_0-、-S-、-S (0) -、SO2、-N (Rd) _ 或-C (=0) -N (Rd) -C1-C4 亞燒基 _，其中如果 L4 為取代的，則L4取代有R13，其中每個R13為F、C1-C4烷基、-OH、-ORd，或-N (Rd) 2 ； R2為取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)C2-C5雜環(huán)烷基、取代或未取代的單環(huán)C1-C5雜芳基，和取代或未取代的苯基，其中如果R2為取代的，則R2取代有I個或 2 個 Rc，每個 Rc 獨立選自鹵素、-CN、-OH、-S (=0) 2R10、-C (=0) R10、-CO2R9' -N(R9)2' -C (=0)N(R9)2,-NR9C (=0) R10^C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4雜燒基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1 為-CO2Rd 或-C (=0) NHSO2Re ； L1為不存在或L1為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的芐基)-、-C (CH3) 2_、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、環(huán)丙燒-I, I- 二基、環(huán)丙燒_1, 2- 二基、環(huán)丁燒-I, I- 二基、環(huán)戍燒_1, 1_ 二基、環(huán)己燒 _1，I-二基或-C (CH2CH2) CH2-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中L2 為不存在或 L2 為-C (=0)-、-NH-、-N(CH3)-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH (CH3) CH2-' -CH (OH) -、-CH (ORd) -、-CH2CH (OH) -、-CH2CH (ORd) -、-CH (OH) CH2-、-CH (ORd)CH2-、-CH2NH-、-CH (CH3) NH-、-NHCH2-或-NHCH (CH3) _ ；環(huán)A為取代或未取代的單環(huán)C1-C5亞雜芳基，或取代或未取代的亞苯基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I個或2個R14，每個R14為鹵素、-ClHC1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代燒氧基或C1-C4燒氧基；L4 為不存在或 L4 為-CH2-、-CH(CH3) _、-CH2CH2-, -CH2CH(CH3) _、-CH(CH3) CH2-, -CH(OH)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-S-、-S (0) -、SO2、-CH2S-' -CH2S (0) -、-CH2SO2-' -SCH2-' -S (0) CH2-' -SO2CH2-、-NH-、-N (CH3) _、-NHCH2-' -CH2NH-' -C (=0) -NH-CH2-' -C (=0) -NH-CH (CH3)-或 _C (=0) -N (CH3)-CH(CH3)-； R2為取代或未取代的單環(huán)C1-C5雜芳基,或取代或未取代的苯基,其中如果R2為取代的，則R2取代有I個或2個Re。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 L1為環(huán)丙燒_1, I- 二基、環(huán)丙燒_1，2_ 二基、環(huán)丁燒_1，I- 二基、環(huán)戍燒_1, I- 二基、環(huán)己燒 _1, I- 二基或 _C (CH2CH2) CH2-；L2 為-NH-、-N (CH3) _、-CH2-、-CH (CH3) _、-CH (OH) -、-CH (ORd) -、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-；L4 為不存在或 L4 為-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(0H)-、-O-、-OCH2-> -CH2O-> -S-、-S(O)-、SO2,-CH2S-,-CH2S (0) -、-CH2SO2-' -SCH2-' -S (0) CH2-、-SO2CH2-' -NH-、-N (CH3) -、-NHCH2-' -CH2NH-o
8.權(quán)利要求7的化合物，其中 環(huán)A為取代或未取代的亞苯基,其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有R14, R14為鹵素、-CN> -OH> C1-C4燒基、C1-C4氣代燒基、C1-C4氣代燒氧基或C1-C4燒氧基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中 環(huán)A為取代或未取代的含有0-4個N原子，0或I個0原子和0或I個S原子的單環(huán)C1-C5亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有R14，R14為鹵素、-Cl-OHX1-C4烷基、C1-C4氟代燒基、C1-C4氟代燒氧基或C1-C4燒氧基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中 環(huán)A為取代或未取代的亞呋喃基、取代或未取代的亞噻吩基、取代或未取代的亞吡咯基、取代或未取代的亞噁唑基、取代或未取代的亞噻唑基、亞咪唑基、取代或未取代的亞吡唑基、取代或未取代的亞三唑基、取代或未取代的亞四唑基、取代或未取代的亞異噁唑基、取代或未取代的亞異噻唑基、取代或未取代的亞噁二唑基、取代或未取代的亞噻二唑基、取代或未取代的亞吡啶基、取代或未取代的亞嘧啶基、取代或未取代的亞吡嗪基、取代或未取代的亞噠嗪基或取代或未取代的亞三嗪基，其中如果環(huán)A為取代的,則環(huán)A取代有R14, R14為齒素、-CN> -OH> C1-C4燒基、C1-C4氣代燒基、C1-C4氣代燒氧基或C1-C4燒氧基。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中 環(huán)A為取代或未取代的含1-4個N原子，0或I個0原子和0或I個S原子的5元單環(huán)C1-C4亞雜芳基,其中如果環(huán)A為取代的,則環(huán)A取代有I個或2個R14,每個R14獨立選自鹵素、-CN、-OH、-CH3> _CH2CH3、-CF3> -OCF3> -OCH3 和 _0CH2CH3。
12.權(quán)利要求7的化合物，其中
13.權(quán)利要求7的化合物，其中 環(huán)A為取代或未取代的含1-3個N原子的6元單環(huán)C3-C5亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有I個或2個R14，每個R14獨立選自齒素、-CN、-0H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-0CF3、-OCH3 和-OCH2CH3。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中
15.權(quán)利要求I的化合物，其中所述式(Ia)化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求I的化合物，其中所述式(Ia)化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的化合物，其中R1 為-CO2Rd,或-C (=0) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基；L2 為-CH2-、-CH (CH3)-或-CH (OH)-； 環(huán)A為取代或未取代的含1-3個N原子，0或I個0原子和0或I個S原子的5元單環(huán)C1-C4亞雜芳基，其中如果環(huán)A為取代的，則環(huán)A取代有R14，R14為鹵素、-CN、-0H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ；L4 為-CH2-或-CH (CH3)-； R2為取代或未取代的苯基，其中如果R2為取代的，則R2取代有I個或2個Re,每個Re為齒素、_CN、_0H、C1-C4燒基、C1-C4氣代燒基、C1-C4氣代燒氧基或C1-C4燒氧基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1 為-CO2H 或-C (=0) NHSO2CH3 ； L2 為-CH2-或-CH (OH)-；L4 為-CH2-。
19.權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的化合物，其中R1 為-CO2Rd,或-C (=0) NHSO2Re ； Rd為H或C1-C4烷基； Re為C1-C4烷基；L2 為-NH-、-CH2-、-CH (CH3) _、-CH (OH) -、-NHCH2-或-NHCH (CH3)-； 環(huán)A為取代或未取代的亞吡啶基,其中如果環(huán)A為取代的,則環(huán)A取代有R14, R14為鹵素、-CN、-OH、-CH3> -CH2CH3、-CF3> -OCF3> -OCH3 或-OCH2CH3 ； L4為不存在或L4為-CH2-或-CH(CH3)-； R2為取代或未取代的苯基，其中如果R2為取代的，則R2取代有I個或2個Re，Re為鹵素、-CN> -OH> C1-C4燒基、C1-C4氣代燒基、C1-C4氣代燒氧基或C1-C4燒氧基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1 為-CO2H 或-C (=0) NHSO2CH3 ； L2 為-NH-； L4為不存在或L4為-CH2-。
21.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物為 1-{4/ -[4- (2-芐基-環(huán)己基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-1)-[3-甲基-4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-I-羰基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-2) ；1-(4/ -{4-[4-(3，4-二氯-苯磺?；?_哌嗪-I-羰基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-3) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(3-苯乙基-環(huán)氧乙烷基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸( 化合物1-4)-[3-甲基-4-(3-苯基-吡唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-5) ；1-{4 ' -[3-甲基-4-(4-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-6)；I-{4 ' -[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-吡咯烷-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-7) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-8)；I-{4 ! -[4-(4-芐基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-9) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-哌啶-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-10) ；1-{4/ -[4-(2-亞氨基-5-苯基-[1，3，4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-11) ；1-{4/ -[4-((S)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-12) ；1-(4/ -{4-[3-(4-溴-苯基)-吡唑-I-基甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-13) ；1-{4 ’ -[3-甲基-4-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-14) ；1-{4/ -[3-甲基-4-((41 ，55)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-15) ；1-{4/ -[3-甲基-4-( (4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-16) ；1-{4/ -[3-甲基-4- (3-苯基-吡咯烷-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-17) ；1-{4 ! -[3-甲基-4-(3-苯基-哌啶-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-18) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)_甲基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-19)；I-{4 ! -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，2，3]三唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-20) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-四唑-2-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-21) ；1-{4 ' -[3-甲基-4- (2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-22) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(4-苯基-吡唑-I-基甲基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-23) ；1-{4 ' -[4-(5-芐基_[1，3，4]噁二唑-2-基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-24)；I-(4 ' -{4-[(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-25) ；1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-I-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-26) ；1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-I-苯基-乙基)-氨基甲?；鵠-環(huán)丙基}-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-27)；1-{4/ -[4-(3-芐基-2-氧代-噁唑烷-5-基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-28) ；1-{4/ -[4-(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-29) ；1-(4/ _{4-[(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-30) ；1-{4丨-[4-(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-31) ；[1-(4/ -{4-[4-(4-芐基-苯基)-1-羥基-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-32) ；[1-(4/ -{4-[I-羥基-4-(4-苯氧基-苯基)-丁基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-33) ；1-(4 ' -{4-[(5_芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體A)(化合物1-34) ；1-(4/ -{4-[(5_芐基-[1，3，4]噁二唑_2_基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物1-35)；1-{4/ - [4-(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-36) ；(1-{4 / -[4-(1-芐基-哌啶-4-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-37) ；1-(4/ -{4-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-38) ；[1-(4/ - {4-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-39) ；1-(4/ -{4-[(I-芐基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體A)(化合物1-40) ；1-(4 ' -{4-[(1_芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(對映異構(gòu)體B)(化合物1-41) ；[1-(4/ -{3-甲基-4-[l-(3-苯基-異噁唑-5-基)-乙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物1-42) ；[1-(4 ' -{3-甲基-4-[l-(3-苯基-異噁唑-5-基)-乙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(對映異構(gòu)體A)(化合物1-43) ；[1-(4/ -{3-甲基-4-[l-(3-苯基-異噁唑-5-基)-乙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(對映異構(gòu)體B)(化合物1-44) ；{1-[4/ -(3-甲基-4-{l-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-芐基氧基)-苯基]-乙基氨基}-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙基}-乙酸(化合物1-45)；1-[4/ -(4-{羥基-[5-(3-三氟甲基-芐基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}_3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-46) ；1-(4 ' -{4-[(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-甲磺?；被?甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-47) ；(4/ -{4-[(1-芐基-111-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3_甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物1-48)；3-(4 ' -{4-[(1-芐基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-丙酸(化合物1-49) ；1-[4/ -(4-{羥基-[1-(3-三氟甲基-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷 羧酸(化合物1-50) ；[4 ' -(4-{羥基-[1-(3-三氟甲基-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸(化合物1-51)；3-[4/ -(4-{羥基-[1-(3-三氟甲基-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸(化合物1-52)-[4-(聯(lián)苯-3-基-羥基-甲基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-53)；1-(4 ' -{4-[(4-芐基氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-54) ；1-[4 ' -(4-{羥基-[1-(1-苯基-乙基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-55) ；1-[4 ' -(4-{羥基-[1-(2-三氟甲基-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-56)；1-[4/ -(4-{[1-(3_氯-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-57) ；1-(4/ -{4-[ (3-芐基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-58)；1-(4' -{4-[(5_芐基-吡啶-3-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-59) ；[1-(4 ' -{4-[(5-芐基_[1，3，4]噁二唑-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙基]-乙酸(化合物 1-60) ；1-[4/ -(4-{[1-(2-氯-芐基)-111-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基} -3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-61) ；1-[4/ -(4-{[I-(4-氯-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-62) ；1-[4 ' -(4-{(R)-[I-(2-氯-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基} -3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-63) ；1-[4/ -(4-{ [1-(3,4-二氯-芐基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-64) ；[4/ -(4-{[I-(3，4-二氯-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-乙酸(化合物1-65) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[反式-1-(2-苯基-環(huán)丙基)-乙基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-66) ；1-[4/ -(4-{(R)-羥基_[1-((R)-1-苯基-乙基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-67) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-批啶-2-基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-68)；1-(4' -{4-[(6_芐基-吡啶-2-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-69) ；1-[4 ' -(4-{羥基-[1-(2-甲基-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物 1-70) ；1-[4/ -(4-{ [1-(2-氯-6-氟-芐基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-71)；1-[4/ -(4-{[1-(2，6_ 二氯-芐基)-lH-[l，2，3]三唑-4-基]-羥基-甲基}-3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-72) ；1-{4/ -[4-(6-芐基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-73)；1-{4/ -[4-(聯(lián)苯-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-74) ；1-{4/ -[4-(聯(lián)苯-4-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-75) ； {4 ' -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙酸(化合物1-76) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(3-三氟甲基-苯 基)_吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-77)；1-{4/ -[3-甲基-4- (6-苯基-吡嗪-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙 烷羧酸(化合物1-78) ；1-{4 / -[3-甲基-4-(6-苯氧基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-79) ;1-{4' -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-80) ；3-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}_丙酸(化合物1-81) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(3-苯氧基-苯基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-82) ；1-{4/ -[4-(5-芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-83)；I-(4 ' -{4-[6-(2-氟-芐基)_吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-84) ；1-(4/ -{4-[6-(3_氟-芐基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-85)；I-(4 ' -{4-[6-(4-氟-芐基)_吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-86) ;1-{4' -[4-(6'-乙氧基-[2，3']聯(lián)吡啶_6_基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-87)；1-(4/ -{4-[6-(3-甲氧基-苯基)_吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián) 苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-88) ；1-(4/ -{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-89)；1-{4/ -[4- (3-芐基-苯基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-90) ；1-(4/ -{4-[6-(2_氰基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-91) ；1-(4/ -{4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-92) ；1-(4/ -{4-[6-(3_氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-93) ；1-(4/ -{4-[6-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-94)；I-(4 ' -{4-[6-(2-氟-苯基)_吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-95) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-96)；1-{4/ _[4-(2'-甲氧基_[2，3']聯(lián)吡啶-6-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-97) ;1-{4' -[4-(6'-甲氧基_[2，3']聯(lián)吡啶_6_基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-98)；1-{4/ -[4-([2,4/ ]聯(lián)吡啶-6-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-99) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-苯基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-100) ;I-{4' -[3-甲基-4-(2'-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-101)；1-(4/ -{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-102) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(3-(卩比啶-3-基)-苯基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-103) ；1-(4/ -{4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-104) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-105) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-106)；1-{4/ - [3-甲基-4- (5-苯基-吡啶-3-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-107) ；1-(4/ -{4-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-108) ；1-(4/ -{4-[6-(2_氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-109) ；1-(4/ -{4-[羥基-(6-苯基-吡啶-2-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-110) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-吡啶-4-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-111) ；1-(4/ -{4-[2-(3_氟-苯基)_吡啶-4-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-112) ；1-(4/ -{4- [5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-113) ；1-(4/ -{4-[2-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-114) ；1-{4/ -[3-甲基-4- (4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-115) ；1-{4 ! -[3-甲基-4-(4-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-116)-[4-(2' -二甲基氨基甲基-聯(lián)苯-3-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-117)；1-(4/ - {3-甲基-4-[5- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-118) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-119)；I-(4 ' -{4-[ 二 -(6-芐基-吡啶-2-基)_氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-120) ;1-(4' _{4_[(2' -二甲基氨基甲基-聯(lián)苯-3-羰基)_氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-121)；1-{4/ - [3-甲基-4- (6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丁烷羧酸(化合物1-122) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-(卩比唑-I-基)-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-123) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-124)；1-{4/ -[4-(6-芐基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-125) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基硫基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-126) ；1-{4/ -[4-(6-苯亞磺酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-127)；1-{4/ -[4-(6-苯磺?；?吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-128) ;1-(4' -{4-[羥基-(5-苯基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-129) ；1-[4/ -(4-{羥基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基} -3-甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-130) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-131) ；3-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-批啶-2-基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-丙酸(化合物1-132) ；2-甲基-2- {4' - [3-甲基-4- (6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯_4_基}-丙酸(化合物1-133) ；(1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙基)-乙酸(化合物1-134) ；1-{4/ -[4-(6-環(huán)戊基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-135)；1-(4/ -{3-甲基_4-[6-(卩比咯烷-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-136) ；1-{4/ -[4-(6-環(huán)丙基氨基甲?；?吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-137)；1-{4/ -[4-(6-環(huán)己基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-138) ；1-{4/ -[4-(6-環(huán)丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-139) ；1-(4/ -{4-[6-(I-環(huán)己基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-140) ；1-{4/ -[3-甲基-4-(6-苯乙基氧基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-141) ；4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-羧酸(化合物1-142) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(2-氧 代-噁唑烷-3-基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-143) ；1-(4/ -{4-[6-(3-氨基甲?；?苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-144) ；1-(4/ -{4-[6-(3_氰基-苯 基)_吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-145) ；1-(4/ -{4-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)_吡啶_2_基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-146) ；1-(4/ -{4-[6-(3-氯_5_氟-苯基)_吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}_聯(lián)苯-4-基)_環(huán)丙烷羧酸(化合物1-147) ；1-(4/ -{4-[6-(2，5-二氟-苯基)-吡啶_2_基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-148) ；1-(4/ -{3-甲基-4-[6-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氨基]-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-149)；I- (4 ' - {4- [6- (2，6- 二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-150) ；1-(4/ -{4-[6-(2-氯-5-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-151)；I- (4 ' - {4- [6- (2，3- 二氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-152) ；1-(4/ -{4-[6-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-153)；I-{4 ' -[4-(6-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-154) ；1-(4/ -{4-[5-(2-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-155)；1-(4/ -{4-[6-(3-氟-2-甲基-苯基)_吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-156) ；1-(4/ -{4-[6-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-157)；I- (4 ' - {4- [6- (2，3- 二氯-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑_5_基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-158) ；1-(4/ -{4-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-159)；I-(4 ' -{4-[5-(3-氯-苯基)_吡啶-3-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-160) ；1-(4/ -{4-[5-(2，5- 二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-161)；1-(4' -{4-[6-(3-氯-苯基)_吡啶-2-基氨基]-3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羧酸(化合物1-162) ；1-{4/ -[3-乙基-4-(6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羧酸(化合物2-1) ；1-{4/ -[3-乙基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)_異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}_環(huán)丙烷羧酸(化合物2-2)；N-[l-(4/ -{4-[(I-芐基-IH-[1，2，3]三唑-4-基)-羥基-甲基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲磺酰胺(對映異構(gòu)體B)(化合物3-1)；N-[I-(4 ' -{4-[(5_芐基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-羥基-甲基]_3_甲基-異噁唑-5-基}-聯(lián)苯-4-基)-環(huán)丙烷羰基]-甲磺酰胺(對映異構(gòu)體A)(化合物3-2)；N-{I-[4' - (4-{羥基-[I-(3-三氟甲基-芐基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基}_3_甲基-異噁唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-環(huán)丙烷羰基}-甲磺酰胺(化合物3-3)； N-(l-{4/ -[3-甲基-4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑_2_基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物3-4) ；N-(l-{4/ -[4-(6-芐基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}_環(huán)丙烷羰基)_甲磺酰胺(化合物3-5)；N- (I- {4' - [3-甲基-4- (6-苯基-吡啶-2-基氨基)-異噁唑-5-基]-聯(lián)苯-4-基}-環(huán)丙烷羰基)_甲磺酰胺(化合物3-6)； 或其藥學(xué)上可接受鹽。
22.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-21中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中配制所述藥物組合物用于靜脈注射、皮下注射、口服給藥、吸入、鼻腔給藥、局部給藥、眼部給藥或耳部給藥。
24.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、吸入劑、鼻腔噴霧溶液劑、栓劑、混懸劑、凝膠劑、膠體劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、軟膏齊U、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
25.抑制哺乳動物中的LPA的生理活性的方法，其包括向有此需要的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-19中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
26.治療或預(yù)防哺乳動物中的LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括向有此需要的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-21中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的疾病或病癥選自肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)腸癌、腸癌、頭頸癌、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、癌疼痛、瘤轉(zhuǎn)移、移植器官排斥、硬皮病、眼纖維化、年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、膠原血管病、動脈粥樣硬化、雷諾現(xiàn)象征或神經(jīng)性疼痛。
28.控制哺乳動物組織中的LPA受體的活化的方法，其包括向哺乳動物給藥權(quán)利要求1-21中任一項的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述哺乳動物組織中的LPA受體的活化導(dǎo)致纖維化。
30.治療或預(yù)防哺乳動物中的纖維化的方法，其包括向有此需要的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-21中的任一項的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述纖維化包括肺纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化或皮膚纖維化。
32.控制哺乳動物組織中細(xì)胞、纖連蛋白、膠原或增加的成纖維細(xì)胞募集的異常積累或活化的方法，其包括向哺乳動物給藥權(quán)利要求1-21中任一項的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述細(xì)胞、纖連蛋白、膠原或增加的成纖維細(xì)胞募集在所述組織中的異常積累或活化導(dǎo)致纖維化。
34.權(quán)利要求25-33中的任一項的方法，其還包括向所述哺乳動物給藥一種或多種另外的治療活性藥物，所述治療活性藥物選自皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥物、抗炎藥物、趨化因子受體拮抗劑、支氣管擴張藥、白三烯受體拮抗劑、白三烯形成抑制劑、單酰甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑和溶血磷脂酶D (IysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、解充血藥、抗阻胺藥、粘液溶解藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥和3-2激動藥。
全文摘要
本申請描述了作為溶血磷脂酸受體拮抗劑的化合物。還描述了包含本申請所述化合物的藥物組合物和藥品，以及單獨地和與其它化合物組合地使用這種拮抗劑治療LPA依賴性或LPA介導(dǎo)的病癥或疾病的方法。
文檔編號A61K31/496GK102770415SQ201080054541
公開日2012年11月7日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月1日
發(fā)明者B.A.斯特恩斯, D.N.扎拉坦, D.沃爾科茨, H.R.科特, J.M.斯科特, J.M.阿魯達, L.趙, N.S.斯托克, R.克拉克, T.J.塞德斯, Y.P.特隆 申請人:艾米拉醫(yī)藥股份有限公司