專利名稱：10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體以及使用所述非對(duì)映體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之變化形式的化合物和組合物以及其在治療癌癥和炎性疾病之方法中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括“10-炔丙基-10-dAM”、“普拉曲 #”(“pralatrexate”)、“外消旋 PDX，，、“ (2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戍二酸”、“(2RS) -2-[ [4-[ (IRS) _1_[ (2,4- 二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸”和“PDX”)是已被測(cè)試并發(fā)現(xiàn)可用于治療癌癥的化合物。外消旋形式的(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸已被美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用作復(fù)發(fā)性和難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療。(2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸還被研究用于淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌。該化合物(其具有圖I所不的結(jié)構(gòu))由DeGraw等，"Synthesis and Anti tumorActivity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin, " J. Med. Chem. 36 :2228-2231 (1993)首次公開，并且被證明在鼠L1210細(xì)胞系中作為酶二氫葉酸還原酶(dihydrofolatereductase，“DHFR”)抑制劑以及作為生長(zhǎng)抑制劑而發(fā)揮作用。此外，一些結(jié)果表明了使用E0771鼠乳腺腫瘤模型時(shí)該化合物的抗腫瘤特性。美國專利No. 6，028, 071和PCT公開No. WO 1998/02163公開了高度純化的PDX組合物當(dāng)在異種移植模型中測(cè)試時(shí)具有抗人腫瘤的效力。使用rox的后續(xù)研究表明所述rox可單獨(dú)使用以及與其他治療劑組合使用。例如，Sirotnak等，Clinical Cancer ResearchVol. 6，3705-3712 (2000)報(bào)道了共施用PDX和丙磺舒(一種cMOAT/MRP樣質(zhì)膜ATP酶抑制劑)大大增強(qiáng)了 PDX抗人實(shí)體腫瘤的效力。PDX以及PDX與基于鉬化療劑的組合表明可有效對(duì)抗間皮瘤。(Khokar 等，Clin. Cancer Res. 7 :3199-3205 (2001)。與吉西他濱(Gem)共施用用于治療淋巴瘤已在W0/2005/117892中公開。(美國專利No. 6，323，205中公開了 PDX與紫杉醇(taxols)的組合是有效的。PDX還表明可有效治療T細(xì)胞淋巴瘤，參見美國專利No. 7，622，470。另一些研究顯示了通過測(cè)定樣品所表達(dá)的還原性葉酸載體_1酶(reduced folate carrier-1 enzyme,RFC-1)之量來評(píng)價(jià)用PDX治療淋巴瘤之敏感性的方法，其中較高水平表達(dá)的RFC-I指示對(duì)10-炔丙基-10-dAM的較大敏感性，這在PCT公開No. WO 2005/117892 中公開。本發(fā)明涉及克服上述一個(gè)或更多個(gè)問題。發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤或其鹽的基本上純的非對(duì)映體，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽。在一個(gè)方面中，所述鹽是鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實(shí)施方案中，本 發(fā)明包括藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可用在治療癌癥的方法中。待治療的癌癥包括前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤(hematologic malignancy)、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可用在治療炎性疾病的方法中。待治療的炎性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于口服施用；在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于靜脈內(nèi)施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療癌癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療炎癥的方法，其包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)大于10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 -3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)大于10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。本發(fā)明的方法還包括與本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體一起使用可藥用載體?？煽诜蜢o脈內(nèi)施用本發(fā)明的所述基本上純的非對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體可每周施用。在該實(shí)施方案中，可以以30mg/m2/劑量的量或以10至150mg/m2/劑量的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體可每?jī)芍苁┯?。在該?shí)施方案中，以100至275mg/m2/劑量的量或以10至275mg/m2/劑量的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。可以在一個(gè)或更多個(gè)周期中施用本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體，每個(gè)周期包括以30至150mg/m2/劑量的量每周施用一次，施用6周，隨后休息I周。任選地，施用本發(fā)明基本上純的非對(duì)映體包括補(bǔ)充葉酸和維生素B12。在一個(gè)實(shí)施方案中，以0. 25至4mg/kg/劑量的量施用本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體在制備用于治療癌癥之藥物組合物中的用途。本發(fā)明還包括本發(fā)明的基本上純的非對(duì)映體在制備用于治療炎性疾病之藥物組合物中的用途。 附圖
簡(jiǎn)述圖I顯不可用于制備(2S) _2_[ [4_[ (IRS) _1_[ (2,4_ 二氨基蝶唳_6_基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸的合成方案。發(fā)明詳述除非另外指明，否則本說明書和權(quán)利要求書中所使用的表示成分、大小、反應(yīng)條件等之量的所有數(shù)字均應(yīng)理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。在本申請(qǐng)和權(quán)利要求中，除非另有具體說明，否則沒有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或更多個(gè)/種。此外，除非另有說明，使用“或(或者)”意為“和/或”。此外，使用術(shù)語“包括”及其他形式(例如，“包含”和“含有”)是非限制性的。此外，除非另外具體說明，否則術(shù)語例如“要素”或“組分”包括包含一個(gè)單位的要素和組分以及包含超過一個(gè)單位的要素和組分。本發(fā)明涉及有效治療癌癥和炎性疾病的方法和組合物，其包含普拉曲沙的非對(duì)映體。普拉曲沙在碳IO(Cio)和碳19(C19)處含有非對(duì)稱中心。在一個(gè)實(shí)施方案中，外消旋普拉曲沙包括ClO手性中心處R和S構(gòu)型的約I : I的外消旋混合物，并且在C19手性中心處的S-非對(duì)映體> 98. 0%。本實(shí)施方案的兩種ClO非對(duì)映體稱為PDX_10a[S 構(gòu)型]化學(xué)名:(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶啶 _6_ 基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。PDX-IOb[R-構(gòu)型]化學(xué)名:(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述外消旋體可被描述為(2S)-2-[[4-[(IRS)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，分子量477. 5，分子式C23H23N7O5,在ClO處非對(duì)映體的I I混合物。式I PDX-10a [S-構(gòu)型]化學(xué)名(2S) _2_[ [4_[ (IS) _1_[ (2，4_ 二氨基蝶
啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，其中所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
5.一種藥物組合物，其包含基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽，或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。
6.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的基本上純的(2S)-2-[[4-[(IR)-I-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽或者基本上純的(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽，以及可藥用載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其用在治療癌癥的方法中。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述癌癥選自前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其用于治療炎性疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其中所述組合物配制用于口服施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求5或6的藥物組合物，其中所述組合物配制用于靜脈內(nèi)施用。
13.一種治療癌癥的方法，包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。
15.—種治療炎癥的方法，包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的基本上純的非對(duì)映體或其鹽，所述非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的方法，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)超過10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90 %。
18.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的方法，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸，其量按重量計(jì)超過10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤總量的約90%。
19.根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)的方法，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lS)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸或其鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)的方法，其中所述基本上純的非對(duì)映體是(2S)-2-[[4-[(lR)-l-[(2，4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸或其鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求13至20中任一項(xiàng)的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求13至21中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法還包括將所述基本上純的非對(duì)映體與可藥用載體一起使用。
23.根據(jù)權(quán)利要求13至22的方法，其中口服施用所述基本上純的非對(duì)映體。
24.根據(jù)權(quán)利要求13至22的方法，其中靜脈內(nèi)施用所述基本上純的非對(duì)映體。
25.根據(jù)權(quán)利要求13至24的方法，其中每周一次施用所述基本上純的非對(duì)映體。
26.權(quán)利要求25的方法，其中以每劑量30mg/m2的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
27.權(quán)利要求25的方法，其中以每劑量10至150mg/m2的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中每?jī)芍芤淮问┯盟龌旧霞兊姆菍?duì)映體。
29.權(quán)利要求28的方法，其中以每劑量100至275mg/m2的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
30.權(quán)利要求28的方法，其中以每劑量10至275mg/m2的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
31.根據(jù)權(quán)利要求13至24中任一項(xiàng)的方法，其中在一個(gè)或更多個(gè)周期中施用所述基本上純的非對(duì)映體，每個(gè)周期包括以每劑量30至150mg/m2的量每周施用一次，施用6周，隨后停用I周。
32.根據(jù)權(quán)利要求13至31中任一項(xiàng)的方法，還包括補(bǔ)充葉酸和維生素B12。
33.根據(jù)權(quán)利要求13至32中任一項(xiàng)的方法，其中以每劑量0.25至4mg/kg的量施用所述基本上純的非對(duì)映體。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥之藥物組合物中的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中所述癌癥選自前列腺癌、T細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、血液惡性腫瘤、頭頸癌、胃腸道的癌癥、卵巢癌和骨肉瘤。
36.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療炎性疾病之藥物組合物中的用途。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的非對(duì)映體、包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之光學(xué)純非對(duì)映體(尤其是C10位的兩種(R，S)非對(duì)映體)的組合物。還公開了制備這些非對(duì)映體的方法、含有所述非對(duì)映體的組合物以及其用于治療與炎性疾病和癌癥相關(guān)之病癥的用途。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102753175SQ201080062923
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月2日
發(fā)明者海斯貝圖斯·J·普龍克 申請(qǐng)人:艾洛斯治療學(xué)有限公司