專利名稱：使用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展存活期的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法癌癥的方法。
發(fā)明背景
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括“ 10-炔丙基-ΙΟ-dAM”、“普拉曲沙”、“消旋 ^ ”、“(25)-2-[[4-[(11 )-1-[(2，4-二氨基蝶呤-6-基)甲基]丁 _3_ 炔基]苯甲?；鵠 氨基]戊二酸”、“ (2RS) -2- [ [4- [ (IRS) -1- [ (2，4- 二氨基蝶呤 _6_ 基)甲基]丁 -3-炔基] 苯甲?；鵠氨基]戊二酸”和“PDX”)是已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)并發(fā)現(xiàn)用于治療癌癥的化合物。10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤已經(jīng)由美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)作為復(fù)發(fā)和難治性外周 T-細(xì)胞淋巴瘤的治療劑。還正在研究10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤在淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳腺癌中的應(yīng)用。
10-塊丙基-10-去氮雜氨基蝶呤最初由DeGraw等人，“Synthesis and Anti tumor Activity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin (10-塊丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的合成和抗腫瘤活性)，，，J. Med. Chem. 36:2228-2231 (1993)公開(kāi)。
美國(guó)專利號(hào)6，028，071和PCT公開(kāi)號(hào)WO 1998/02163公開(kāi)了高度純化的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤組合物在異體移植模型中測(cè)試時(shí)具有抗人類腫瘤的功效。采用 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的后續(xù)研究已經(jīng)顯示，它本身以及與其他治療劑組合時(shí)有用。例如，Sirotnak 等人，Clinical Cancer Research Vol. 6，3705-3712 (2000)報(bào)道了 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤和丙磺舒(cMOAT/MRP樣質(zhì)膜ATP酶抑制劑)的共施用大大增強(qiáng)10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤對(duì)抗人實(shí)體瘤的功效。10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤和10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤與基于鉬的化療劑組合已經(jīng)顯示可有效對(duì)抗間皮瘤。(Khokar 等人，Clin. Cancer Res. 7:3199-3205 (2001)。已經(jīng)在 W0/2005/117892 中公開(kāi)了與吉西他濱(Gem)共施用以治療淋巴瘤。在美國(guó)專利號(hào)6，323，205中公開(kāi)了 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤與紫杉酚的組合是有效的。還已經(jīng)顯示10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤有效治療T-細(xì)胞淋巴瘤，見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)7，622，470。其他研究已經(jīng)了顯示一種用于通過(guò)確定樣品表達(dá)的還原型葉酸載體-1蛋白(RFC-1)的量評(píng)估淋巴瘤對(duì)10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的敏感性的方法，其中RFC-1的較高水平表達(dá)指示對(duì)10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的敏感性更大，如PCT公開(kāi)號(hào)WO 2005/117892中公開(kāi)。
將10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤稱作抗葉酸藥/抗代謝物。幾種蛋白質(zhì)參與腫瘤細(xì)胞中葉酸的代謝并且作為抗葉酸藥如10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)的靶。
眾多出版物已經(jīng)報(bào)道了惡性疾病的不同接續(xù)療法的功效下降。在廣泛類型的惡性腫瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL))中，從未接受治療過(guò)的患者比接受二線療法的患者顯不更大的化療緩解(Alici 等人，2006 ；Marcus, 2007 ；Sammler 等人，2008 ；S chein 等人，1975 ;SehoUli等人，2002)。另外，在存活期足夠長(zhǎng)以承受多于兩個(gè)不同療法的情況下， 緩解已經(jīng)顯示隨每種治療方案縮短直至抵抗出現(xiàn)。已經(jīng)在多種疾患如惰性淋巴瘤和乳腺癌中見(jiàn)到這種情況(Berruti 等人,2000 ；Johnson 等人,1995 ；Vignot 等人,2007)。
依據(jù)在美國(guó)的加快批準(zhǔn)條款，基于關(guān)鍵性試驗(yàn)PR0PEL(在復(fù)發(fā)或難治性外周 T-細(xì)胞淋巴瘤患者中的普拉曲沙)的結(jié)果，批準(zhǔn)普拉曲沙用于治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL 患者。由獨(dú)立中心評(píng)審組使用國(guó)際工作組標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定的主要終點(diǎn)(客觀緩解率(ORR))是 29%(32/109)，包括11%完全緩解/未證實(shí)的完全緩解(CR/CRu)，中位數(shù)緩解持續(xù)期是10.1 個(gè)月。研究者評(píng)估的ORR是39%(43/109)，包括18%CR/CRu。
在癌癥患者、尤其T-細(xì)胞淋巴瘤患者中伴隨療法持續(xù)存在的問(wèn)題之一是在存活期足夠長(zhǎng)以承受多于兩個(gè)不同療法的情況下，緩解時(shí)間已經(jīng)顯示隨每種治療方案縮短直至抵抗出現(xiàn)。換而言之，在對(duì)于特定療法的抵抗明顯并且啟動(dòng)一種新的不同療法作為后續(xù)治療的情況下，無(wú)進(jìn)展存活期將在這次后續(xù)治療中和在此后的每次后續(xù)治療中縮短。因此，本領(lǐng)域仍需要在(除了其他癌癥之外)T-細(xì)胞淋巴瘤的二線和后續(xù)治療方案中延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展存活期的改良方法。
附圖簡(jiǎn)述


圖1顯示用于制備10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的合成方案。
圖2顯示在PTCL患者(N=57)內(nèi)中位數(shù)無(wú)進(jìn)展存活期和客觀緩解率與先前線療法的比較。
圖3顯示在PTCL患者(N=86)內(nèi)比較采用先前線療法的患者中的中位數(shù)無(wú)進(jìn)展存活期和客觀緩解率。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤接續(xù)療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)的方法，包括選擇患有T-細(xì)胞淋巴瘤的患者,其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)至少一次先前T-細(xì)胞淋巴瘤療法，其中至少一次先前療法包括非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法；并且向所述患者施用包含治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，因而進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)得以逆轉(zhuǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤接續(xù)療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)通過(guò)相對(duì)于先前緊接非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)，采用包含 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物治療時(shí)患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)的延長(zhǎng)來(lái)測(cè)量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤基本上不含10-去氮雜氨基蝶呤。本發(fā)明還涉及其中T-細(xì)胞淋巴瘤是外周T-細(xì)胞淋巴瘤或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤或皮下脂膜炎性T-細(xì)胞淋巴瘤或人T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)相關(guān)性T-細(xì)胞淋巴瘤/白血病的方法。在其他實(shí)施方案中，T-細(xì)胞淋巴瘤可以包括(a)其中惡變?cè)趤?lái)自胸腺的原始淋巴樣祖細(xì)胞中出現(xiàn)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；(b)成熟或外周T細(xì)胞腫瘤，包括T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、T-細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病、侵襲性NK細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣真菌病/賽扎里綜合征)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞類型、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤、成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(包括與HTLV-1相關(guān)的那些)和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤及皮下脂膜炎性T細(xì)胞淋巴瘤；和(c)起初涉及淋巴結(jié)副皮質(zhì)并且從未發(fā)育成真濾泡模式(true follicular pattern)的外周T細(xì)胞淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，T-細(xì)胞淋巴瘤是復(fù)發(fā)/ 難治性T-細(xì)胞 淋巴瘤。
在一些實(shí)施方案中，10-塊丙基-10-去氣雜氛基蝶呤呈鹽形式。10-塊丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以以每劑30至275mg/m2的量施用；可以每周施用。在一些實(shí)施方案中，包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物以每劑30mg/m2的量施用。在一些實(shí)施方案中，每?jī)芍苁┯冒?0-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物。也可以在一個(gè)或多個(gè)循環(huán)中施用包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，每個(gè)循環(huán)包括以每劑30 至150mg/m2的量每周施用一次，持續(xù)六周，隨后休息一周。這種組合物可以作為口服液體或作為可注射溶液施用。
在一些實(shí)施方案中，施用包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物進(jìn)一步包括補(bǔ)充葉酸和維生素B12。
在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在其他實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)兩次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在其他實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)三次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。其他實(shí)施方案包括其中患者已經(jīng)接受過(guò)多于3次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在一些實(shí)施方案中，至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(CHOP)。在其他實(shí)施方案中，至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含異環(huán)磷酰胺、卡鉬和依托泊苷(ICE)。
發(fā)明詳述
癌癥患者中伴隨療法的持續(xù)存在問(wèn)題之一是針對(duì)特定類型療法的獲得性抵抗。癌細(xì)胞可以通過(guò)一系列機(jī)制獲得化療抵抗，包括藥物祀的突變或過(guò)量表達(dá)、藥物的失活或藥物從細(xì)胞中的消除。通常，腫瘤將隨后復(fù)現(xiàn)。就藥物抵抗的常規(guī)觀點(diǎn)而言，腫瘤群體中的一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞可以獲得賦予藥物抵抗的遺傳改變。這些細(xì)胞具有允許它們?cè)诎┌Y化療后壓倒腫瘤細(xì)胞群體的選擇優(yōu)勢(shì)?；谀[瘤干細(xì)胞概念，一種替代性模型指出，癌干細(xì)胞通過(guò)其靜止、其DNA修復(fù)能力和ABC-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)而天然抵抗化療。因此，至少一些腫瘤干細(xì)胞可以幸免于化療并且支持腫瘤的再生長(zhǎng)。可以隨后施用新療法，但是腫瘤將經(jīng)常獲得針對(duì)新或“二線”療法的抵抗。取決于患者的健康，一旦獲得針對(duì)先前緊接的每次療法的抵抗時(shí)， 則可以施用三線、四線等等類型的療法。
如果與不存在接觸治療劑的情況下癌癥的生長(zhǎng)相比，其生長(zhǎng)速率因與治療劑接觸而受抑制，則這種癌癥“應(yīng)答”于治療劑或存在“良好的治療應(yīng)答”。癌的生長(zhǎng)可以按多種方式測(cè)量，例如，可以測(cè)量腫瘤尺寸或適用于該腫瘤類型的腫瘤標(biāo)記的表達(dá)。這些標(biāo)準(zhǔn)定義了所測(cè)量的緩解類型并且還定義了病情進(jìn)展時(shí)間的特征，這是腫瘤對(duì)治療劑敏感性的另一個(gè)重要量度。另外，可以使用腫瘤生長(zhǎng)尺寸之外的額外標(biāo)準(zhǔn)(包括患者生活質(zhì)量、轉(zhuǎn)移程度等)評(píng)估應(yīng)答性的測(cè)量。此外，可以在應(yīng)用環(huán)境下評(píng)估臨床預(yù)測(cè)性標(biāo)記和變量。
如果與不存在接觸治療劑的情況下癌癥的生長(zhǎng)相比時(shí)，癌癥的生長(zhǎng)速率因與治療劑接觸而不受抑制或沒(méi)有被抑制到非常低的程度，則這種癌癥“不應(yīng)答”于治療劑(如 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤)或存在“不良的治療應(yīng)答”。如上文所述，癌的生長(zhǎng)可以按多種方式測(cè)量，例如，可以測(cè)量腫瘤尺寸或適用于該腫瘤類型的腫瘤標(biāo)記的表達(dá)。不應(yīng)答于治療劑的性質(zhì)是高度可變的性質(zhì)，不同的癌癥在不同條件下針對(duì)給定的治療劑顯示不同水平的“不應(yīng)答性”。另外，可以使用腫瘤生長(zhǎng)尺寸之外的額外標(biāo)準(zhǔn)(包 括患者生活質(zhì)量、轉(zhuǎn)移程度等)評(píng)估非應(yīng)答性的測(cè)量。此外，可以在應(yīng)用環(huán)境下評(píng)估臨床預(yù)測(cè)性標(biāo)記和變量。
無(wú)進(jìn)展存活期或PFS是用來(lái)描述在藥物治療或治療期間和之后時(shí)間長(zhǎng)度的術(shù)語(yǔ)，在所述時(shí)間長(zhǎng)度期間，正在治療的疾病(通常是癌癥)不加重。它有時(shí)用做研究患有某種疾病的人的健康的度量以盡力確定一種新療法怎樣良好地發(fā)揮作用。從治療開(kāi)始至病情進(jìn)展的時(shí)間區(qū)間是無(wú)進(jìn)展存活期的經(jīng)典定義。它是來(lái)自療法的臨床益處的量度。PFS是頻繁用來(lái)評(píng)價(jià)癌癥療法的成本有效性的度量。PFS已經(jīng)由幾位腫瘤學(xué)學(xué)科帶頭人推定是二線臨床試驗(yàn)中更好(“更純粹”)的功效量度，因?yàn)樗齺?lái)自先前或后續(xù)療法的潛在差異性偏倚。
在癌癥患者、尤其T-細(xì)胞淋巴瘤患者中伴隨療法持續(xù)存在的問(wèn)題之一是在存活期足夠長(zhǎng)以承受多于兩個(gè)不同療法的情況下，緩解時(shí)間已經(jīng)顯示隨每種治療方案縮短直至抵抗出現(xiàn)。換而言之，在對(duì)于特定治療的抵抗明顯并且啟動(dòng)一種新的不同治療作為后續(xù)治療的情況下，無(wú)進(jìn)展存活期將在這種后續(xù)治療中和在此后的每個(gè)后續(xù)治療中縮短。這是本領(lǐng)域熟知的問(wèn)題?？梢栽谑褂没颊咦鳛樗麄冏陨淼膶?duì)照，分析患者對(duì)先前療法的應(yīng)答和PFS 時(shí)見(jiàn)到進(jìn)行性抵抗。預(yù)期和正常觀察到的結(jié)果是緩解率和PFS將隨每次后續(xù)線療法而降低。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法之前接受至少I(mǎi)次先前療法的那些患者實(shí)施分析時(shí)，觀察到逆轉(zhuǎn)無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)縮短趨勢(shì)的這種趨勢(shì)。對(duì)于這些患者，將第三次先前療法(-3)的PFS和緩解率與第二次先前療法(-2)比較，將第二次先前療法(-2)的PFS和緩解率與10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤之前的最后線療法(-1)比較，并且將最后線療法(-1)的PFS和緩解率與10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法比較。 令人驚訝地，本發(fā)明的分析顯示，不是進(jìn)行性抵抗而是作為二線、三線或更靠后療法給予的 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤逆轉(zhuǎn)這種趨勢(shì)。對(duì)全部患者實(shí)施這種分析，比較最后線療法的PFS和緩解率與10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的PFS和緩解率。
針對(duì)接續(xù)療法的進(jìn)行性抵抗可以指相對(duì)于先前療法的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)，在進(jìn)行疾病的每種接續(xù)療法時(shí)所獲得的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)縮短。換而言之，對(duì)于疾病的首次療法，將獲得無(wú)進(jìn)展存活期的最長(zhǎng)時(shí)間；對(duì)于疾病的第二次療法，將獲得無(wú)進(jìn)展存活期的第二長(zhǎng)時(shí)間； 對(duì)于疾病的第三次療法，將獲得無(wú)進(jìn)展存活期的第三長(zhǎng)時(shí)間等。如本文中討論，本領(lǐng)域已知，相對(duì)于先前療法的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)，每種新療法的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)縮短。如討論，這種本領(lǐng)域已知的每種接續(xù)療法的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)縮短的傾向性可以在本文中稱作“接續(xù)療法的進(jìn)行性抵抗”。可以2次接續(xù)療法、3次接續(xù)療法、4次接續(xù)療法、5次接續(xù)療法、6次或更多次接續(xù)療法后觀察這種進(jìn)行性抵抗。
進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)的逆轉(zhuǎn)或進(jìn)行性抵抗的逆轉(zhuǎn)可以包括以下觀察結(jié)果用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤治療時(shí)的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)與先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)相同或較之更大。
總體上，這些接續(xù)療法將各自在一些方面不同于先前或尾隨的療法，但是在一些實(shí)施方案中，這些接續(xù)療法可以是相同的，或這些接續(xù)療法可以包括多于一次的相同療法。 例如，首次療法常見(jiàn)地將包括采用給定化療劑或化療劑組合的化療。第二次療法可以包括化療，其采用與首次療法中所給予的化療劑不同的給定化療劑或首次療法中所給予的化療劑的不同組合。第二次療 法中給予的組合可以或可以不包括首次療法中單獨(dú)或作為組合的部分所給予的藥物。第三次療法中給予的組合可以或可以不包括第一次或第二次療法中單獨(dú)或作為組合的部分所給予的藥物。第四療法中給予的組合可以或可以不包括第一次、第二次或第三次療法中單獨(dú)或作為組合的部分所給予的藥物。第五次療法中給予的組合可以或可以不包括第一次、第二次、第三次或第四次療法中單獨(dú)或作為組合的部分所給予的藥物。如果在第五療法后給予任何接續(xù)療法，則相同原理適用于如上文列舉的那些療法。
如本文所用，“治療”可以意指一種療法防止或抑制腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)以及引起腫瘤收縮和提供較長(zhǎng)存活時(shí)間的用途。治療還意在包括防止腫瘤轉(zhuǎn)移。如果減輕、終止、延緩、 最小化或防止癌癥或腫瘤的至少一種癥狀(如應(yīng)答性/非應(yīng)答性、進(jìn)展時(shí)間或本領(lǐng)域已知和本文所述的指示物所確定)，則“抑制”或“治療”腫瘤。按照使用如本文進(jìn)一步所述的治療方案(例如，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤)的治療對(duì)腫瘤任何癥狀(身體或其他癥狀)的任何改善屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的療法可以由本領(lǐng)域已知的用于治療癌癥的任何治療組成，并且包括而不限于這類療法或治療，如化療、放療和/或以上的組合?；熆梢灾笟⑺阑颊咧械陌┘?xì)胞或終止其復(fù)制和/或擴(kuò)散的化學(xué)治療，并且可以涉及一種藥物或多于一種藥物的組合。本領(lǐng)域已知適用于癌癥的任何療法可以在本發(fā)明中使用并且適宜作為先前療法(在普拉曲沙之前)。在一個(gè)實(shí)施方案中，療法或先前療法是T-細(xì)胞淋巴瘤療法。適宜的先前療法或T-細(xì)胞淋巴瘤療法包括而不限于，包含多藥物組合-環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(CHOP)的療法；包含多藥物組合-利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松龍(R-CHOP)的療法；包含多藥物組合-異環(huán)磷酰胺、卡鉬和依托泊苷(ICE)的療法; 包含源自基于ICE的方案(利妥昔單抗-1CE[RICE])的多藥物組合的療法；包含多藥物組合-地塞米松-1CE [DICE]的療法；包含多藥物組合-依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉬和地塞米松(VIPD)的療法；包含多藥物組合-依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、地塞米松和天冬酰胺酶(SMILE)的療法。
在一些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在其他實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)兩次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在其他實(shí)施方案中，患者已經(jīng)接受過(guò)三次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。其他實(shí)施方案包括其中患者已經(jīng)接受過(guò)多于3次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。在一些實(shí)施方案中，至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含CHOP。在其他實(shí)施方案中，至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含ICE。
在一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤接續(xù)療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)的方法，包括選擇患有T-細(xì)胞淋巴瘤的患者,其中患者已經(jīng)接受過(guò)至少一次先前 T-細(xì)胞淋巴瘤療法，其中所述先前療法包含非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法；并且向所述患者施用包含治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，因而進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)得以逆轉(zhuǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤接續(xù)療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)通過(guò)相對(duì)于先前非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)，采用包含 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物治療時(shí)患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)的延長(zhǎng)來(lái)測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，先前非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤是先前緊接的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法。
10-炔丙基-10- 去氮雜氨基蝶呤在碳10 (ClO)和碳19 (C19)位置含有非對(duì)稱中心。在一個(gè)實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤包含在ClO手性中心處R-構(gòu)型和S-構(gòu)型的大約1:1消旋混合物和在C19手性中心處彡98. 0%的S-非對(duì)映異構(gòu)體。 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤包括ClO非對(duì)映異構(gòu)體rox-10a[s-構(gòu)型]化學(xué)名稱(2S)-2-[[4-[(IS)-1-[(2，4-二氨基蝶呤-6-基)甲基]丁 _3_炔基]苯甲?；鵠氨基] 戊二酸，和 PDX-1Ob [R-構(gòu)型]化學(xué)名稱(2S) -2- [ [4- [ (IR)-1-[ (2，4- 二氨基蝶呤 _6_ 基) 甲基]丁-3-炔基]苯甲?；鵠氨基]戊二酸。
可以使用在DeGraw等人，美國(guó)專利號(hào)5，354，751的實(shí)施例7中公開(kāi)的方法合成 10-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤，所述專利涉及制造 ο-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤，通過(guò)引用的方式完整并入本文中。10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤也可以通過(guò)在美國(guó)專利號(hào) 6，028，071、尤其實(shí)施例1中提出的方法合成，所述實(shí)施例通過(guò)引用的方式并入本文。在一些實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以根據(jù)美國(guó)專利號(hào)6，028，071的“基本上純的” 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。
為了產(chǎn)生10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的非對(duì)映異構(gòu)體，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以如本文中和其他地方所教導(dǎo)那樣合成，并且終產(chǎn)物或較早中間產(chǎn)物可以隨后用作分離ClO非對(duì)映異構(gòu)體的原料?；蛘撸梢允褂檬中院铣煞?，其中PDX-1Oa和/或 PDX-1Ob從眾多原料的任一種中直接產(chǎn)生。本領(lǐng)域已知的分離對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的手性柱可以用來(lái)分離最終10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤或較早中間體的非對(duì)映異構(gòu)體。適用于分離非對(duì)映異構(gòu)體的手性柱包括從日本Daicel Chemical Industries Ltd.可獲得的使用乙醇作為流動(dòng)相的手性柱CHIRALPAK AD。
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以在多種不同的劑型中施用。例如，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以優(yōu)選地口服或腸胃外施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以口服施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤經(jīng)腸胃外施用，并且可以通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用。
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以與多種可藥用惰性載體一起以片劑、膠囊劑、糖錠、藥錠劑(troche)、硬糖劑(hard candy)、散劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、藥膏劑、栓劑、膠凍劑(jelly)、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、酏劑、糖漿劑等形式施用。這類劑型的施用可以按單劑量或多劑量實(shí)施。載體包括固體稀釋劑或填料、無(wú)菌含水介質(zhì)和多種無(wú)毒的有機(jī)溶劑及其他?？诜幬锝M合物可以適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或增香。為口服施用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤，含有一種或兩種活性劑的片劑與多種賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸中的任一種，連同各種崩解劑如淀粉(并且優(yōu)選地是玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽、連同顆粒狀粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿位伯樹(shù)膠一起組合。另外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石極為經(jīng)常地用于制片目的。也可以使用相似類型的固體組合物作為明膠膠囊劑中的填料；在這種聯(lián)系下的優(yōu)選材料還包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)含水混懸劑和/或酏劑需要用于口服施用時(shí)，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以與多種甜味劑或矯味劑、著色物質(zhì)或染料并且(如果需要)乳化劑和/或助懸劑，以及連同這類稀釋劑如水、 乙醇、丙二醇、丙三醇及其多種相似組合進(jìn)行組合。可以通過(guò)壓制或模制，任選地連同一種或多種輔助成分或輔助劑一起，制備含有本發(fā)明組合物的片劑?？梢酝ㄟ^(guò)在合適的機(jī)器中壓制任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰 性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒來(lái)制備壓制片?？梢允峭ㄟ^(guò)在合適的機(jī)器中模塑用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉狀化合物的混合物產(chǎn)生模制片。每枚片劑優(yōu)選地含有約O. 05mg至約IOg活性成分并且每個(gè)扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選地含有約O. 05mg至約IOg活性成分；片劑也可以適當(dāng)?shù)睾忻棵镀瑒┘s2. 5mg活性成分或每枚片劑約7. 5mg活性成分。
對(duì)于腸胃外施用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤，可以使用溶液以及包含活性劑或其相應(yīng)水溶性鹽的無(wú)菌水溶液。這類無(wú)菌水溶液優(yōu)選地適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行緩沖，并且還優(yōu)選地使其等滲，例如，采用足夠的鹽水或葡萄糖。這些特定的水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹內(nèi)注射目的。油質(zhì)溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)輕易地完成這些溶液在無(wú)菌條件下的制備。
對(duì)于獸醫(yī)用目的，活性劑可以使用任何形式并且通過(guò)上文描述的任何途徑單獨(dú)地或一起施用至動(dòng)物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤以膠囊劑、大丸劑、片劑、液態(tài)飲劑(liquid drench)形式通過(guò)注射或作為植入物施用。作為替代方案， 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以與動(dòng)物飼料原料一起施用，并且出于這個(gè)目的，可以制備用于正常動(dòng)物飼料的濃縮飼料添加物或預(yù)混物。這類制劑以常規(guī)方式根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的獸醫(yī)實(shí)踐來(lái)制備。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物由可藥用載體和治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括可藥用鹽、酯、溶劑化物和其每種組分的多晶型物)組成。另外，在這個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，本發(fā)明包括用于治療疾病的藥物組合物，應(yīng)用所述藥物組合物導(dǎo)致抑制腫瘤性細(xì)胞、良性或惡性腫瘤的生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移或治療炎癥，包含可藥用載體和無(wú)毒的治療有效量的 10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤(包括其可藥用鹽)。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指由可藥用無(wú)毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)， 可以便利地從可藥用的無(wú)毒堿(包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿)中制備其相應(yīng)的鹽。源自這類無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅(銅和亞銅)鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(錳和亞錳) 鹽、·鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽是鹽酸鹽。源自可藥用有機(jī)無(wú)毒堿的鹽也包括伯胺、仲胺和叔胺以及環(huán)狀胺和取代胺如天然存在和合成的取代胺的鹽?？梢杂善湫纬甥}的其他可藥用的有機(jī)無(wú)毒堿包括離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N’，N’ - 二芐基乙二胺、二乙胺、2- 二乙基氨基乙醇、 2_ 二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本發(fā)明的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤一般將按如本領(lǐng)域已知的為正在治療的患者提供最有效治療(從功效和安全性角度看)的給藥方案施用。在實(shí)施本發(fā)明的治療方法時(shí)，在本發(fā)明療法中使用的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以按本領(lǐng)域已知的任何有效方式施用，如通過(guò)口服、局部、靜脈內(nèi)、腹內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道、直腸、顱內(nèi)或皮內(nèi)途徑施用，取決于正在治療的癌癥的類型和處方醫(yī)師基于例如已公開(kāi)臨床研究結(jié)果的醫(yī)學(xué)判斷。
可以將本發(fā)明療法中使用的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤配制為藥物制品的部分。具體劑型將取決于施用方法，但是可以包括片劑、膠囊劑、口服液體和用于口腔、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、顱內(nèi)或腹內(nèi)施用的可注射溶液等。劑量可以表述為mg/m2?？蛇x地，劑量可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可接受的任何方式表述為mg/kg體重。一種用于獲得單位為mg/kg體重的等同劑量的方法涉及采用換算系數(shù)O. 025mg/kg，對(duì)于人平均而言，如大致等同于lmg/m2。根據(jù)這種計(jì)算，150mg/m2的劑量是大致等同于約3. 75mg/kg。
腫瘤學(xué)的適宜劑量包括以下劑量方案。例如，約10至120mg/m2身體表面積的劑量(每日約O. 25至3mg/kg體重)是適宜的。劑量30mg/m2 (約O. 75mg/kg)每周一次持續(xù) 3周，隨后休息一周；30mg/m2(約O. 75mg/kg)每周一次持續(xù)6周，隨后休息一周或按每周一次持續(xù)6周逐漸遞增的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤劑量的方案也是合適的。基于患者耐受性和惡性腫瘤類型，如適宜，可以使用較低的劑量?？梢允褂幂^高的劑量，同時(shí)使用較低頻率的施用。因此，在一般意義上，10至275mg/m2 (約O. 25至約6. 9mg/kg)的劑量適當(dāng)?shù)嘏c多種給藥方案一起使用，例如對(duì)于每?jī)芍芙o藥，在約100至275mg/m2(約2. 5至約6.87mg/kg)之間和約10至150mg/m2(約O. 25至約3. 75mg/kg)之間，或者更具體地,對(duì)于每周一次給藥，在約10和60mg/m2之間。
使用與美國(guó)專利號(hào)6，323，205中描述的那些相似的操作方案確定合適的劑量屬于本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明療法中使用的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以以每劑約10至約275mg/m2(約O. 25至約6. 87mg/kg)的量施用。本發(fā)明的方法也包括每周以約10mg/m2(0. 25mg/kg)或約30mg/m2(0. 75mg/kg)的劑量；以每劑約10至約150mg/m2 (約O. 25至約3. 75mg/kg)的量和每?jī)芍芤约s100至約275mg/m2 (約2. 5至約6.9mg/kg)的劑量施用在本發(fā)明療法中使用的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明療法中使用的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以按約O. 25mg/kg和約4mg/kg之間；約O. 75mg/kg和約3mg/kg之間的量；按約1. Omg/kg和約2. 5mg/kg之間的量；按約O. 25mg/kg或約O. 75mg/kg(或以身體表面積(BSA)計(jì)的等同量)的量施用。
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤可以與其他細(xì)胞毒性和抗腫瘤化合物組合使用， 包括長(zhǎng)春堿類生物堿，如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春地辛；丙磺舒、核苷酸類似物如吉西他濱、 5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷；烷化劑如環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺；順鉬或卡鉬；甲酰四氫葉酸；紫杉烷如紫杉醇或多西紫杉醇；具有或沒(méi)有放射性同位素的抗CD20單克隆抗體和抗生素類如多柔比星和絲裂霉素。也可以使用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤與這些其他抗腫瘤藥中的幾種或與生長(zhǎng)因子抑制劑和抗血管生成劑的組合。
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤和其他藥物可以同時(shí)施用或作為常見(jiàn)治療方案的部分組合地使用，其中10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤和其他藥物在不同時(shí)間施用。例如，相對(duì)于10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤施用，其他藥物可以在其之前、在此后立即或在一段時(shí)間(例如24小時(shí))后施用。因此，出于本申請(qǐng)的目的，除非另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)施用通常指同時(shí)施用或指相繼施用所述藥物和在平行治療方案中存在或不存在藥物之間的時(shí)間間隔的情況下以任一種順序施用。
10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤適當(dāng)?shù)嘏c補(bǔ)充葉酸和維生素B12組合使用以減少治療的副作用。例如，患者可以用葉酸(用10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤治療前I周開(kāi)始，每日l(shuí)mg/m2或可選地,不基于身體表面積(BSA),每日Img 口周(p. ο.));和1312(每月 lmg/m2或 可選地，每8-10周作為Img肌內(nèi)(1. M.)給予(不基于BSA)或可選地，每日口服 Img (不基于BSA))治療。
如本文所用，本文所述方法的“受試者”或“患者”可以是任何動(dòng)物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的動(dòng)物是人。此外，還構(gòu)思對(duì)非人類動(dòng)物確定表達(dá)模式，所述非人動(dòng)物可以包括但不限于貓、犬、鳥(niǎo)、馬、牛、山羊、羊、豚鼠、倉(cāng)鼠、沙鼠、小鼠和兔。
在本文中使用時(shí)，“癌癥”指或描述一般以失調(diào)的細(xì)胞生長(zhǎng)為特征(優(yōu)選地在哺乳動(dòng)物受試者中)的病理狀況。非限制性癌癥類型包括癌(例如，腺癌)、肉瘤、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤和混合類型的癌癥，如腺鱗狀癌、混合性中胚葉腫瘤、癌肉瘤和畸胎癌。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥包括實(shí)體瘤、尤其非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、前列腺癌和乳腺癌。其他癌癥包括但不限于膀胱癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和黑色素瘤。具體包括AIDS相關(guān)的癌癥(例如，卡波西肉瘤、AIDS相關(guān)性淋巴瘤)、骨癌(例如，骨肉瘤、骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤、尤文肉瘤和相關(guān)癌癥)和血液學(xué)/血液癌癥(例如，成人急性淋巴母細(xì)胞白血病、兒童急性淋巴母細(xì)胞白血病、成人急性髓樣白血病、兒童急性髓樣白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、多毛細(xì)胞白血病、成人霍奇金病、兒童霍奇金病、妊娠期間霍奇金病、成人非霍奇金淋巴瘤、兒童非霍奇金淋巴瘤、妊娠期間非霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤/漿細(xì)胞腫瘤、骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性病癥)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥包括T-細(xì)胞淋巴瘤。T-細(xì)胞淋巴瘤可以包括外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。在一個(gè)實(shí)施方案中，T-細(xì)胞淋巴瘤是復(fù)發(fā)和/或難治性T-細(xì)胞淋巴瘤。待治療的其他T-細(xì)胞淋巴瘤包括其中惡變?cè)趤?lái)自胸腺的原始淋巴樣祖細(xì)胞中出現(xiàn)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；成熟或外周T細(xì)胞腫瘤，包括T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、T-細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病、侵襲性NK細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣真菌病/賽扎里綜合征)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞類型、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤、成人 T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(包括與HTLV-1相關(guān)的那些)和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤及皮下脂膜炎性T細(xì)胞淋巴瘤；和起初涉及淋巴結(jié)副皮質(zhì)并且從未發(fā)育成真濾泡模式的外周T細(xì)胞淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，T-細(xì)胞淋巴瘤是復(fù)發(fā)/難治性T-細(xì)胞淋巴瘤。
另外，包括腦癌(例如，成人腦腫瘤、兒童腦干膠質(zhì)瘤、兒童小腦星形細(xì)胞瘤、兒童大腦星形細(xì)胞瘤、兒童室管膜瘤、兒童髓母細(xì)胞瘤、幕上原始神經(jīng)外胚層和松果體瘤及兒童視路與下丘腦膠質(zhì)瘤)、消化道/胃腸道癌(例如，直腸癌、肝外膽管癌、胃腸道類癌瘤、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、成人原發(fā)性肝癌、兒童肝癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌癥和胃癌)、骨骼肌癌(例如，兒童橫紋肌肉瘤、成人軟組織肉瘤、兒童軟組織肉瘤和子宮肉瘤)和內(nèi)分泌癌 (例如，腎上腺皮質(zhì)癌、胃腸道類癌瘤、胰島細(xì)胞癌(內(nèi)分泌胰)、甲狀旁腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、 垂體腫瘤和甲狀腺癌)。
另外，包括神經(jīng)病學(xué)癌(例如，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、垂體腫瘤和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤)、眼癌(例如，眼內(nèi)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、生殖泌尿系統(tǒng)癌(例如，膀胱癌、腎 (腎細(xì)胞)癌、陰莖癌、腎盂和輸尿管移行細(xì)胞癌、睪丸癌、尿道癌、Wilm腫瘤和兒童其他腎腫瘤)、呼吸道/胸部癌(例如，非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、惡性間皮瘤和惡性胸腺瘤)、生殖細(xì)胞癌(例如，兒童顱外生殖細(xì)胞腫瘤和性腺外生殖細(xì)胞腫瘤)、皮膚癌(例如，黑色素瘤和梅克爾細(xì)胞癌)、婦科癌癥(例如，宮頸癌、 子宮內(nèi)膜癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、卵巢上皮癌、 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢低度潛在惡性腫瘤、子宮肉瘤、陰道癌和外陰癌)和未知的原發(fā)性癌癥。
除非另外說(shuō)明，否則本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所用的表示成分、尺度、反應(yīng)條件等的量的全部數(shù)字應(yīng)當(dāng)理解為在全部情況下受術(shù)語(yǔ)“約”修飾。
在本申請(qǐng)和權(quán)利要求書(shū)中，除非另外專門(mén)聲明，否則單數(shù)的使用意指包括復(fù)數(shù)。此外，除非另外聲明，否則“或”意指“和/或”。另外，術(shù)語(yǔ)“包括”以及其他形式如“包括了” 和“所包括”的用途不是限制性的。另外，除非特別聲明，否則術(shù)語(yǔ)如“要素”或“組分”包括了包含一個(gè)單位的要素和組分以及包含多于一個(gè)單位的要素和組分。
在檢驗(yàn)以下實(shí)施例后，本發(fā)明的額外目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征將對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員變得顯而易見(jiàn)，所述實(shí)施例無(wú)論如何不意在是限制的。另外，如本文以上描述和如以下權(quán)利要求書(shū)部分中要求保護(hù)的本發(fā)明的多種實(shí)施方案和多個(gè)方面的每一個(gè)在以下實(shí)施例中找到實(shí)驗(yàn)支持。實(shí)施例
以下實(shí)施例僅出于說(shuō)明目的而提供并且不意在限制本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1
圖1顯示用于制備10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的合成方案。將18mL分子篩干燥的THF中的油分散體內(nèi)的60%NaH(l. 06g, 26. 5mmol)的混合物冷卻至O □ C。將冷的混合物用無(wú)水THF(7mL)中升對(duì)酞酸二甲酯(5. Og,圖1中的24mmol化合物I)的溶液處理，并且將混合物在ODC攪拌I小時(shí)。添加烯丙基溴(26. 4mmol),并且將混合物在ODC攪拌額外I小時(shí)并且隨后在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將所得到的混合物用2. 4mL50%乙酸處理并且隨后傾入240mL水?；旌衔镉妹?2X150mL)提取。將醚提取物合并，在Na2SO4上干燥并濃縮成橙黃色油。在硅凝膠(600mL230-400目)上采用環(huán)己烷-EtOAc (8:1)洗脫的層析產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物α-烯丙基升對(duì)酞酸二甲酯(化合物2) (4. 66)，通過(guò)TLC (環(huán)己烷-EtOAc， 3:1)顯示其是均質(zhì)的。然而，關(guān)于這種產(chǎn)物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)顯示它是所需產(chǎn)物2和二烯丙基化化合物的混合物。未檢測(cè)到原料I。HPLC顯示烯丙基化產(chǎn)物對(duì)二烯丙基化產(chǎn)物的比率是約 3:1。由于二烯丙基化產(chǎn)物不同于化合物1，不能在反應(yīng)的下一個(gè)步驟中產(chǎn)生不想要的副產(chǎn)物，所以這種物質(zhì)適于轉(zhuǎn)化成化合物3。在用來(lái)在合成中繼續(xù)進(jìn)行的產(chǎn)物中不存在起始化合物I是十分重要的，目的是在導(dǎo)致終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化期間避免ΙΟ-dAM后續(xù)形成，因?yàn)閺?0-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤中完全移除ΙΟ-dAM是十分困難的。
通過(guò)將油分散體中的O. 36g60%NaH (9mmol)與IOmL無(wú)水DMF組合來(lái)形成混合物并且將其冷卻至0-5 □ C。將冷的混合物用第一個(gè)反應(yīng)產(chǎn)物(化合物2) (2. 94g, 12mmol)在 IOmL無(wú)水DMF中的溶液逐滴處理并且隨后在O □ C攪拌30分鐘。在冷卻-25 □ C后，逐滴添加2，4- 二氨基-6-(溴代甲基)-蝶啶溴化物-O. 22-丙醇(1. 00g, 2. 9mmol)在IOmL無(wú)水 DMF中的溶液，同時(shí)維持溫度在-25 □ C附近。允許攪拌的混合物的溫度經(jīng)2小時(shí)的時(shí)間升至-10 □ C0在-10 □ C額外2小時(shí)后，允許該溫度升至20 □ C，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?小時(shí)更長(zhǎng)時(shí)間。隨后通過(guò)添加固體CO2調(diào)節(jié)反應(yīng)至pH7，在真空下濃縮以除去溶劑后，將殘余物與二乙醚一起攪拌并且將醚不溶性物質(zhì)收集，用水洗滌；并且在真空下干燥以產(chǎn)生1. 49g粗產(chǎn)物。這種粗產(chǎn)物溶解于CHC13-Me0 H(10:l)中用于施加至硅膠柱。通過(guò)相同溶劑系統(tǒng)洗脫提供了 10-炔丙基-10-羰基甲氧基-4-脫氧-4-氨基-10-脫氮蝶酸甲酯(化合物3)， 其在TLC中是均質(zhì)的，產(chǎn)率40%(485mg)。
化合物3 (400mg, O. 95mmol)在2_甲氧基乙醇(5mL)中的攪拌懸液用水(5mL)并隨后用10%氫氧化鈉溶液(3.9mL)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在此時(shí)間期間溶液形成。將這種溶液用乙酸調(diào)節(jié)至PH8并且在高真空下濃縮。所得到的殘余物溶解于15mL 水中；并且酸化至PH5. 5-5. 8，導(dǎo)致沉淀物的形成。將沉淀物收集，用水洗滌；并且在真空下干燥以回收340mg化合物4 (91%產(chǎn)率)。HPLC分析顯示90%的產(chǎn)物純度。
通過(guò)在15mL DMSO中在115-120 □ C加熱10分鐘，使化合物4 (330mg)脫羧。10分鐘后借助HPLC的檢驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)化是基本上完全的。通過(guò)在真空下蒸餾移除DMSO (在40 □ C 浸浴)。將殘余物與O. 5NNa0H 一起攪拌以產(chǎn)生澄清溶液，用IN HCl酸化至pH5. O產(chǎn)生作為黃色固體的10-炔丙基-4-脫氧-4-氨基-10-脫氮蝶酸甲酯(化合物5)，70%產(chǎn)率。HPLC 顯示在這個(gè)階段的產(chǎn)物純度為90%。
使用在含有三乙胺(148mg，1. 46mmol)的DMF (IOmL)中的BOP試劑(苯并三 P坐-1-基氧三(二甲基氨基)膦鐵六氟磷酸鹽(287mg,0. 65mmol, Aldrich Chemical Co.), 將化合物5 (225mg, 0. 65mmol)用二甲基L-谷氨酸鹽酸鹽(137mg, O. 65mmol)偶聯(lián)。將混合物在20-25 □ C攪拌3小時(shí)并且隨后蒸發(fā)至干燥。將殘余物與水一起攪拌；并且將水不溶性粗產(chǎn)物收集并且在真空下干燥。粗產(chǎn)物(350mg)由硅膠層析法純化，采用含有三乙胺(以體積計(jì)O. 25%)的CHCl3-MeOH(10:1)洗脫以回收165mgl0_炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二甲酯(化合物6，50%產(chǎn)率)，所述酯相對(duì)于TLC (CHCl3-Me0H5:1)是均質(zhì)的。
將化合物6 (165mg, O. 326mmol)懸浮于IOmL攪拌的MeOH中，向其中添加O.72mL(0. 72meq)lN NaOH。繼續(xù)在室溫?cái)嚢柚敝寥芤涸趲仔r(shí)后形成。將溶液保持 20-25 □ C持續(xù)8小時(shí)，隨后用IOmL水稀釋。減壓下蒸發(fā)移除甲醇，并且將濃縮的水溶液留在20-25 □ C另外24小時(shí)。HPLC隨后顯示酯水解是完全的。澄清的水溶液用乙酸酸化至pH4. O以沉淀10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤，為淺黃色固體。收集、水洗滌和在真空下干燥的產(chǎn)物重122mg(79%產(chǎn)率)。通過(guò)元素分析、質(zhì)子NMR和質(zhì)譜的測(cè)定與所指定的結(jié)構(gòu)完全一致。HPLC分析顯示98%的純度并且確定產(chǎn)物不含10-去氮雜氨基蝶呤。
在這種情況下，10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的量(如通過(guò)HPLC峰面積所測(cè)定)逼近98%，并且通過(guò)處理軟件未檢測(cè)到與10-去氮雜氨基蝶呤對(duì)應(yīng)的峰，盡管在這個(gè)區(qū)域內(nèi)存在一個(gè)微小基線波(baselineripple)。
實(shí)施例2
進(jìn)行性抵抗的分析。即刻進(jìn)入臨床試驗(yàn)Η)Χ-008之前的治療提供來(lái)自反映臨床實(shí)踐的不均一對(duì)照組的數(shù)據(jù)，采用所述對(duì)照組來(lái)比較普拉曲沙的功效。這個(gè)數(shù)據(jù)集得益于來(lái)自與接受普拉曲沙的那些患者相同的患者，并且因此避免受試者間變異。
在廣泛類型的惡性腫瘤(包括非霍奇金淋巴瘤(NHL))中，從未接受治療過(guò)的患者通常比接受二線或后續(xù)治療的患者顯示更大的化療緩解。另外，客觀緩解率(ORR)和無(wú)進(jìn)展存活期(PFS)通常隨每次后續(xù)線治療下降(獲得性抗性的標(biāo)志)。也對(duì)PTCL預(yù)期了這 種趨勢(shì)，雖然不存在在PTCL方面專門(mén)描述連續(xù)療法應(yīng)答模式的已發(fā)表的研究或回顧性數(shù)據(jù)分析。這里所呈示的分析的目的是確定是否在復(fù)發(fā)或難治性PTCL中觀察到進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)和鑒定普拉曲沙作為后續(xù)治療相對(duì)于先前療法的功效(PFS和0RR)。PROPEL研究是迄今對(duì)復(fù)發(fā)/難治性PTCL所發(fā)表的最大數(shù)據(jù)集。基于先前線療法中的應(yīng)答和PFS收集一部分患者醫(yī)療史、數(shù)據(jù)。
方法學(xué)為了探索這種進(jìn)行性抵抗構(gòu)思，進(jìn)行回顧性分析，使用患者作為他們自身的對(duì)照，觀察患者對(duì)先前療法的應(yīng)答和PFS。假設(shè)，緩解率和PFS將隨每次后續(xù)線療法而較低(假設(shè)#1)。對(duì)接受過(guò)至少3次先前療法的那些患者實(shí)施分析。對(duì)于這些患者，將第三次先前療法(-3)的PFS和緩解率與第二次先前療法(-2)比較，將第二次先前療法(-2)的 PFS和緩解率與普拉曲沙之前的最后線療法(-1)比較，并且將最后線療法(-1)的PFS和緩解率與普拉曲沙治療比較。這些分析使用PFS和應(yīng)答的研究者評(píng)估，因?yàn)殛P(guān)于先前療法的腫瘤評(píng)估中心評(píng)審是不可獲得的。
進(jìn)一步假設(shè)(假設(shè)#2)，如果顯示進(jìn)行性抵抗，則普拉曲沙可以逆轉(zhuǎn)或減緩這種趨勢(shì)，與這種藥物的臨床益處相符。因此，對(duì)全部患者實(shí)施這種分析，比較最后線療法的PFS 和緩解率與普拉曲沙治療的PFS和緩解率。
為檢驗(yàn)假設(shè)#1，在進(jìn)入PDX-008之前存在57位已經(jīng)接受至少3次先前療法的患者 (-3)。這57位患者中，34位接受過(guò)多于3次療法并且23位確切接受過(guò)3次先前療法。對(duì) 3次先前療法之外模式的檢驗(yàn)將逐漸未提供信息，因?yàn)樵絹?lái)越少的患者將進(jìn)入這項(xiàng)分析。表 I中顯示結(jié)果。還見(jiàn)圖2。分析源于已經(jīng)接受過(guò)>3次先前療法的57位患者的數(shù)據(jù)顯示了 PFS和ORR隨每種接續(xù)療法下降的趨勢(shì)(圖2)。ORR和PFS隨后續(xù)療法下降的這種趨勢(shì)被普拉曲沙治療逆轉(zhuǎn)，這由比先前線療法更高的ORR(40%)和更長(zhǎng)的PFS (中位數(shù)=134日)展示[-1vs.普拉曲沙的 HR=L 120(0. 752，L 666)]。
為了檢驗(yàn)所見(jiàn)到的模式的穩(wěn)健性(假設(shè)#1)，對(duì)已經(jīng)接受過(guò)至少2次先前療法的那些患者進(jìn)行相同的分析。在進(jìn)入PDX-008之前存在86位已經(jīng)接受至少2次先前療法的患者。這個(gè)隊(duì)列包括接受過(guò)3次或更多次先前療法的57位患者和用普拉曲沙處理之前確切接受過(guò)2次療法的29位額外患者。表2中顯示結(jié)果。還見(jiàn)圖3，分析源于已經(jīng)接受過(guò)>2 次先前療法的86位患者的數(shù)據(jù)也顯示了 PFS和ORR隨每種接續(xù)療法下降的趨勢(shì)。(圖3) 再次，PFS和ORR隨后續(xù)療法下降的這種趨勢(shì)被普拉曲沙治療逆轉(zhuǎn)，這由比先前線療法更高的ORR(40%)和更長(zhǎng)的PFS (中位數(shù)=119日)展示[-1vs.普拉曲沙的HR=L 201 (O. 868，1.6661)]。
為了檢驗(yàn)假設(shè)#2，就PDX-008的功效所評(píng)估的全部109位PTCL患者進(jìn)入研究之前立即用普拉曲沙治療后，比較PFS和緩解率。這個(gè)隊(duì)列包括接受過(guò)2次或更多次先前療法的86位患者和在普拉曲沙治療之前僅接受過(guò)I次療法的23位患者。表3中顯示結(jié)果。
計(jì)算概述從施用的先前療法的開(kāi)始日期至進(jìn)展+1日的日期計(jì)算至病情進(jìn)展時(shí)間(PD)。
存在具有不完整H)日期的先前全身性療法或研究者未提供一些H)日期，因?yàn)榛颊咴谥委煏r(shí)沒(méi)有進(jìn)展。還存在關(guān)于先前療法治療開(kāi)始的一些不完整日期，但是沒(méi)有日期徹底地遺失。為了計(jì)算每次先前療法的ro時(shí)間，使用以下假設(shè)
進(jìn)展如果任何患者相對(duì)于全身性療法的ro日期是不完整的，則將這個(gè)日期輸入至從病例報(bào)告表(CRF)所接收的最完整數(shù)據(jù)的中央(即，如果日期遺失，但月和年存在，則日期變成“15”)。如果日期和月份均遺失并且年份存在，則他們的ro日期是所報(bào)告的該年的7月I日。對(duì)于ro日期(日、月和年)完全遺失的患者，將ro日期設(shè)定為任何后續(xù)療法 (如果它存在的話)的ro日期，否則將它設(shè)定成普拉曲沙治療起始的日期。如果在輸入期間，指定的ro日期在這種治療的停止日期之前并且原始ro日期完全遺失或遺 失ro的日期和月份，則將ro日期輸入至下一個(gè)ro日期，如果它存在的話，或輸入至普拉曲沙的起點(diǎn)。這種過(guò)程是極端保守的，并且如果有的話，應(yīng)當(dāng)延長(zhǎng)相關(guān)數(shù)據(jù)點(diǎn)遺失的那些患者的PFS。
先前療法開(kāi)始日期如果任何患者的先前全身性療法開(kāi)始日期是不完整的，則將這個(gè)日期輸入至從CRF所接收的最完整數(shù)據(jù)的中央(即，如果日期遺失，但月和年存在，則日期變成“ 15”)。如果日期和月份均遺失并且年份存在，則他們的開(kāi)始日期是所報(bào)告的該年的7月I日。沒(méi)有患者完全遺失先前療法開(kāi)始日期。如果輸入的療法開(kāi)始日期在停止日期后并且進(jìn)展日期與停止日期相等，則將輸入的開(kāi)始日期設(shè)定成療法停止日期。
這些原則常見(jiàn)地用于部分或完全遺失數(shù)據(jù)日期，如不良事件、合并用藥和醫(yī)療史 (Adams, 2010)。
先前療法的PFS :將PFS時(shí)間計(jì)算為從先前療法開(kāi)始至H)日期的日數(shù)(PD的日期-先前療法開(kāi)始日期+1)。
普拉曲沙的PFS :將PFS時(shí)間計(jì)算為從療法開(kāi)始至H)或死亡日期的日數(shù)，無(wú)論病因如何(ro或死亡的日期-普拉曲沙治療開(kāi)始日期+1)。
下表顯示至PFS的中位數(shù)時(shí)間的Kaplan-Meier估計(jì)。此外,通過(guò)Cox回歸模型估計(jì)PFS風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，連同95%置信區(qū)間Cl)。
結(jié)果。分析源于已經(jīng)接受過(guò)至少3次先前療法的57位患者的數(shù)據(jù)顯示了 PFS和緩解率隨每種接續(xù)療法下降的趨勢(shì)。在第三次和第二次先前療法之間觀察到PFS和緩解率的最大下降。在這個(gè)觀察結(jié)果中的一個(gè)因素可以是在第三次先前治療組(-3)中存在并且在第二次或后續(xù)的先前治療組中不存在的23位從未接受治療過(guò)的患者的效果，伴隨更大的首次治療緩解和后續(xù)的進(jìn)行性抵抗形成。用普拉曲沙治療逆轉(zhuǎn)PFS和緩解率隨后續(xù)線療法降低的這種趨勢(shì)(表I)。
表IPTCL先前療法的中位數(shù)無(wú)進(jìn)展·存活期的比較接受過(guò)> 3次先前療法的患者
權(quán)利要求
1.一種逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤序貫療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)的方法,包括選擇患有 T-細(xì)胞淋巴瘤的患者,其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)至少一次先前T-細(xì)胞淋巴瘤療法,其中所述至少一次先前療法包括非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法；并且向所述患者施用包含治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，因而所述進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)得以逆轉(zhuǎn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤接續(xù)療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)通過(guò)相對(duì)于先前緊接非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法的患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)，采用包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物治療時(shí)患者無(wú)進(jìn)展存活日數(shù)的延長(zhǎng)來(lái)測(cè)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤基本上不含 10-去氮雜氨基蝶呤。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤是外周T-細(xì)胞淋巴瘤。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤是皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤是皮下脂膜炎性T-細(xì)胞淋巴瘤。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤是人T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV) 相關(guān)性T-細(xì)胞淋巴瘤。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤選自(a)其中惡變?cè)趤?lái)自胸腺的原始淋巴樣祖細(xì)胞中出現(xiàn)的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤；(b)成熟或外周T細(xì)胞腫瘤，包括T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、T-細(xì)胞顆粒淋巴細(xì)胞白血病、侵襲性NK細(xì)胞白血病、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣真菌病/賽扎里綜合征)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞類型、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤、成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(包括與HTLV-1相關(guān)的那些)和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤及皮下脂膜炎性T細(xì)胞淋巴瘤；和(c)起初涉及淋巴結(jié)副皮質(zhì)并且從未發(fā)育成真濾泡模式的外周T細(xì)胞淋巴瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤呈鹽形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物以每劑30至275mg/m2的量施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中每周施用包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物以每劑30mg/m2的量施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中每?jī)芍苁┯冒?0-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在一個(gè)或多個(gè)循環(huán)中施用包含10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，每個(gè)循環(huán)包括以每劑30至150mg/m2的量每周施用一次， 隨后休息一周。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物作為口服液體或作為可注射溶液施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括補(bǔ)充葉酸和維生素B12。重復(fù)序列號(hào)16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)一次先前的非10-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤療法。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)兩次先前的非10-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤療法。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)三次先前的非10-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤療法。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者已經(jīng)接受過(guò)多于三次先前的非10-炔丙基- ο-去氮雜氨基蝶呤療法。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含CHOP。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中至少一次先前的非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤療法包含ICE。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述T-細(xì)胞淋巴瘤是復(fù)發(fā)/難治性T-細(xì)胞淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明包括一種逆轉(zhuǎn)患者中T-細(xì)胞淋巴瘤序貫療法進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)的方法。該方法包括選擇患有T-細(xì)胞淋巴瘤的患者，其中所述患者已經(jīng)擁有至少一次先前T-細(xì)胞淋巴瘤療法，其中所述先前療法包含非10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤；并且向患者施用包含治療有效量的10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤的組合物，因而進(jìn)行性抵抗的趨勢(shì)得以逆轉(zhuǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/53GK103068237SQ201180038538
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者S·M·弗魯奇曼 申請(qǐng)人:阿羅斯治療公司