專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的萘基-嘧啶化合物的制作方法
取代的萘基-嘧啶化合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)權(quán)利要求2009年12月30日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/290913的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
癌癥在美國(guó)是僅次于心臟病的第二大主要死亡原因(Cancer Facts and Figures2004, American Cancer Society, Inc. ) 盡管癌癥診斷和治療最近取得進(jìn)展,如果癌癥早 期發(fā)現(xiàn)，手術(shù)和放射治療可為有療效的，但目前的藥物治療對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病主要是治標(biāo)并且很少提供長(zhǎng)期治療。即使新的化療藥物進(jìn)入市場(chǎng)，在耐藥性腫瘤治療中仍然需要以單ー療法有效或者與作為ー線(xiàn)療法以及作為ニ線(xiàn)和三線(xiàn)療法的現(xiàn)有藥物聯(lián)合的新藥。癌細(xì)胞被定義為異質(zhì)的。例如，在單ー的組織或細(xì)胞類(lèi)型中，多種突變“機(jī)制”可能導(dǎo)致癌癥發(fā)展。因此，異質(zhì)性經(jīng)常存在于起源于不同個(gè)體的相同組織和相同類(lèi)型的腫瘤的癌細(xì)胞之間。與某些癌癥有關(guān)的常見(jiàn)的突變“機(jī)制”可能在一種組織類(lèi)型和另ー種組織類(lèi)型之間是不同的(例如，導(dǎo)致結(jié)腸癌的常見(jiàn)的突變“機(jī)制”可能不同于導(dǎo)致白血病的常見(jiàn)“機(jī)制”)。因此經(jīng)常難以預(yù)測(cè)ー種具體的癌癥是否應(yīng)答于特定的化療藥物(Cancer Medicine,第 5 版，Bast 等，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分，當(dāng)錯(cuò)調(diào)時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞增殖性疾病和癌癥的發(fā)展。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的突變可造成這樣的蛋白在細(xì)胞周期內(nèi)以不適當(dāng)?shù)乃交蛟诓贿m當(dāng)?shù)臅r(shí)間變?yōu)楸磉_(dá)的或激活的，這繼而可導(dǎo)致失控的細(xì)胞生長(zhǎng)或細(xì)胞-細(xì)胞附著性質(zhì)的變化。例如，受體酪氨酸激酶通過(guò)突變，基因重排，基因擴(kuò)增，和受體與配體兩者的過(guò)度表達(dá)的失調(diào)參與人類(lèi)癌癥的形成和發(fā)展。AKT蛋白家族，其成員也稱(chēng)作蛋白激酶B(PKB)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。在人體內(nèi)，AKT家族中存在三種基因Aktl、Akt2和Akt3。這些基因?qū)z氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶家族的成員的酶編碼。Aktl通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程參與細(xì)胞生存途徑。Aktl也能誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成途徑，因此在導(dǎo)致骨骼肌肥大和一般組織生長(zhǎng)的細(xì)胞途徑中是ー種關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)蛋白。Akt2在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中是ー個(gè)重要的信號(hào)分子并且需要誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。Akt3的作用不太清楚，盡管它似乎主要在腦中表達(dá)。AKT家族通過(guò)結(jié)合和調(diào)節(jié)許多下游效應(yīng)器，例如核轉(zhuǎn)錄因子-K B、Bcl_2家族蛋白和小鼠雙微體2 (MDM2)調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和代謝。已知Aktl在細(xì)胞周期中起作用。另外，激活的Aktl可使已持續(xù)潛在致突變影響的細(xì)胞増殖和生存，因此可有助于獲得其他基因突變。Aktl也參與血管生成和腫瘤發(fā)展。研究表明，Aktl的缺乏增強(qiáng)與皮膚和血管的基質(zhì)異常有關(guān)的病理性血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。因?yàn)樗軌蜃柚辜?xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞存活，Aktl在許多類(lèi)型的癌癥中是ー個(gè)主要因素。FGFR2是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族的成員之一，在它們的成員與整個(gè)演變之間氨基酸序列高度保守。FGFR家族成員在它們的配體親和カ和組織分布中彼此不同。ー個(gè)全長(zhǎng)代表性蛋白包括由三個(gè)免疫球蛋白樣域組成的胞外區(qū)域、一個(gè)單ー的疏水跨膜片段和細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶域。蛋白的胞外部分與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子相互作用，設(shè)置下游信號(hào)，最終影響有絲分裂和分化。FGFR2基因的活性(表達(dá))的變化與某些癌癥有夫。改變基因表達(dá)可提高某些與癌癥有關(guān)的事件，例如細(xì)胞増殖，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和滋養(yǎng)腫瘤生長(zhǎng)的新生血管的發(fā)展。FGFR2基因在某些類(lèi)型的胃癌中異常激活(過(guò)度表達(dá))，并且這種擴(kuò)增與更壞的結(jié)果有夫。FGFR2的異常表達(dá)也在患有前列腺癌的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。在美國(guó)，患乳腺癌的婦女的60%以上也攜帯至少ー種這樣的基因突變。70-kDa核糖體蛋白S6 (p70S6)激酶是ー種作用于PI3激酶通路的PIP 3和磷酸肌醇依賴(lài)性激酶-I的下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶。其目標(biāo)底物是S6核糖體蛋白。S6的磷酸化誘導(dǎo)核糖體的蛋白質(zhì)合成。P70S6激酶處于包括mTOR(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶)在內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中。已知P70S6激酶通過(guò)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成成分調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。已證明p70S6K是ー個(gè)雙通道激酶，使細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)分別通過(guò)包括線(xiàn)粒體BAD和核糖體亞基S6的不同底物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。p70S6激酶在負(fù)責(zé)獲得腫瘤發(fā)展期間的侵襲的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型(EMT)中起作用。研究已經(jīng)表明P70S6激酶為PI3激酶的一種下游效應(yīng)器并且經(jīng)常在人卵巣癌中激活。研究也證實(shí)P70S6激酶的激活指明患有明顯邊緣性切除原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的患者體內(nèi)侵襲性腫瘤行為。因此，需要調(diào)節(jié)AKT、FGFR2和p70S6基因和治療增殖性疾病包括癌癥的新化合物和方法。本發(fā)明解決這些需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I-IV的部分取代的萘基-嘧啶化合物和制備式I-IV化合物的方法
權(quán)利要求
1.ー種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酷，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物具有式II、III或IV
3.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式II，其中-Z1-Z2-為-CH2-O-CH2-或-CH2-NRz-CH2-,并且 R3 和 R4 中的ー個(gè)為 H，而另ー個(gè)為 _T3_Q3。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Q3為H、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的ニ -C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-Cltl芳基、包含一或兩個(gè)5-或6-兀環(huán)和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的未取代或取代的雜芳基、或者包含一或兩個(gè)4_、5-或6-元環(huán)和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Rz為H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者包含一或兩個(gè)5-或6-元環(huán)和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的未取代或取代的雜芳基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中化合物具有式IIA
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R5為羥基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式III，其中Rz為H、-C(O)OR11、或者包含一或兩個(gè)5-或6-元環(huán)和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的未取代或取代的雜芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中化合物具有式IIIA
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R5為羥基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中Rz為由以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵素、氰基、脒基、羥基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的ニ -C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇、或者未取代或取代的C1-C6燒氧基擬基。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中R3和R4每ー個(gè)獨(dú)立地為H或者未取代或取代的C1-C6燒基。
13.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8為-T1-Q1,T1為未取代或取代的C1-C6烷基連接鍵和Q1為-NR9R9 ’。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中T1為甲基連接鍵。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R9和R9’與它們所連接的氮原子一起，形成任選含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子并被-T2-Q2任選取代的4-至10-元環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R9和R9’與它們所連接的氮原子一起，形成-^N N-TrQ2或-Iベ ノN-TrQ;, T2為鍵或者未取代或取代的C1-C4烷基連接鍵，并且Q2為H、羥基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的ニ -C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-Cltl芳基、包含一或兩個(gè)5-或6-元環(huán)和1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的未取代或取代的雜芳基、包含一或兩個(gè)4-、5_或6-兀環(huán)和1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)、或者-C(O)Rltlt5
17.權(quán)利要求13的化合物，其中R9和R9’每ー個(gè)獨(dú)立地為H、未取代或取代的C1-C6烷基、包含一或兩個(gè)5-或6-兀環(huán)和1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的未取代或取代的雜芳基、或者包含一或兩個(gè)4-、5_或6-兀環(huán)和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的未取代或取代的雜環(huán)，條件是R9和R9’中最多ー個(gè)為H。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8為被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷基任選取代的苯基。
19.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8為C1-C6烷基并且R3和R4中的ー個(gè)為H,而另ー個(gè)為-T3-Q3。
20.權(quán)利要求2的化合物，其中化合物具有式IVA
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R5為羥基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
22.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2中的ー個(gè)為H，而另ー個(gè)為被鹵素、-NRJV、-C (O) NRJV 或 SRq 取代的 C1-C6 烷基。
23.權(quán)利要求I的化合物，其中化合物為表I化合物中的任何ー種。
24.ー種藥用組合物，組合物包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
25.ー種治療細(xì)胞增殖性疾病的方法，方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
26.權(quán)利要求25的方法，該方法還包括給予有需要的患者第二種抗增殖藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的萘基-嘧啶化合物和合成這些化合物的方法。本發(fā)明也涉及含有取代的萘基-嘧啶化合物的藥用組合物和通過(guò)給予有需要的患者這些化合物和藥用組合物治療細(xì)胞增殖性疾病例如癌癥的方法。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102822169SQ201080064993
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者M.A.阿什威爾, C.布拉薩德, A.達(dá)爾頓, J.希爾, R.奈斯萬(wàn)格, D.文塞爾 申請(qǐng)人:艾科爾公司