專利名稱：一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟氯西林鈉的新型注射劑，具體涉及一種氟氯西林鈉脂微球注射 劑，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氟氯西林鈉，化學(xué)名為423，51 ，610-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基_1，2_惡 唑-4-甲酰]氨基]_3，3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸 鈉鹽，屬第四代異噁唑類青霉素，其特點(diǎn)是不易被青霉素酶所破壞，對(duì)產(chǎn)青霉素酶的耐藥金 黃色葡萄球菌有殺菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染。臨床上用于治療耐青霉素金 黃色葡萄球菌的嚴(yán)重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治療感冒繼 發(fā)細(xì)菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、急慢性 中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷口感染、燒 傷感染、導(dǎo)尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內(nèi)膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃色葡萄球菌 引起的敗血癥等。氟氯西林鈉已載入英國藥典2000年版，目前上市制劑有注射劑和口服制劑，國內(nèi) 生產(chǎn)廠家較少，大多存在純度差致使質(zhì)量不穩(wěn)定的缺陷，不能滿足有效期的質(zhì)量要求?，F(xiàn)有技術(shù)對(duì)氟氯西林鈉和阿莫西林鈉的組合物采用過脂質(zhì)體包封的技術(shù)，但是缺 陷也是顯而易見地，例如脂質(zhì)體的包封率較低，滲漏率偏高，而且脂質(zhì)體的靶向定位釋藥只 是對(duì)具體部位作用突出。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂微球技術(shù)通過噴霧干燥 分裝制成注射劑，能夠解決氟氯西林鈉質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，獲得更好的臨床使用效果，由此 完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服氟氯西林鈉制劑不穩(wěn)定的缺陷，先采用脂微球?qū)Ψ?西林鈉包裹進(jìn)行保護(hù)，再通過噴霧干燥和無菌分裝制成脂微球注射劑，大大增加了氟氯西 林鈉的穩(wěn)定性，制備工藝簡單，收率高，復(fù)溶良好。本發(fā)明解決的技術(shù)方案一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，主要由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨膽酸鈉、明 膠、甘油和氯化鈉制成，各組分重量份數(shù)為氟氯西林鈉 1份
聚山梨酯80 2-16 份
甘氨膽酸鈉 0.1-7 份
明膠 2.5-20 份
甘油 1-12 份
氯化鈉0. 1-5 份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，氟氯西林鈉脂微球注射劑各組分重量份數(shù)為
氟氯西林鈉 1份
聚山梨酯80 4-8份
甘氨膽酸鈉0.5-5 份
明膠 3-10 份
甘油 2-9份
氯化鈉 0. 5-3 份。上述所述的組分中，其中聚山梨酯80和甘氨膽酸鈉作為乳化劑，極大提高了氟氯 西林鈉的溶解性，使其復(fù)溶良好，澄清；明膠是作為脂微球的載體，是形成脂微球的基質(zhì)； 甘油作為助乳化劑，增加了脂微球的形成和穩(wěn)定性；氯化鈉作為稀釋劑，起到一定的稀釋和 骨架作用，使形成的脂微球外觀圓整，復(fù)溶更快。本發(fā)明還提供了一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備方法，其中采用噴霧干燥法 制備脂微球，具體步驟為(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶于適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min， 然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的 白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。上述所述的制備方法，其中混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、異丙醇、 丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的兩種或兩種以上的 混合物，優(yōu)選為正己烷和異丙醇的混合溶劑，二者體積比為1 1。上述所述的制備方法，其中水相向油相中的滴加速度為3-8ml/min。上述所述的制備方法，其中噴霧條件為進(jìn)口溫度為80-90°C，出口溫度約 50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2_6ml/min，壓縮氣流速度5_12L/min。上述所述的制備方法制得的脂微球粒徑在300-600nm之間，藥物氟氯西林鈉收率 為 88-95% ο作為本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備方法，具體步驟為(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶于適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3_8ml/ min，滴完后攪拌10-30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每 次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80-90°C，出口 溫度約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2-6ml/min，壓縮氣流速度5-12L/min，噴霧 干燥，得到形狀均一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種采用本發(fā)明的氟氯西林鈉脂微球注射劑治療耐 青霉素金黃色葡萄球菌的嚴(yán)重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治 療感冒繼發(fā)細(xì)菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié) 炎、急慢性中耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷 口感染、燒傷感染、導(dǎo)尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內(nèi)膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃 色葡萄球菌引起的敗血癥等的方法。本發(fā)明制備的氟氯西林鈉脂微球注射劑，相比于現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在(1)穩(wěn)定性好，主要成分氟氯西林鈉被包埋于脂微球內(nèi)，大大提高了制劑的穩(wěn)定 性；(2)脂微球包封率高，采用本發(fā)明的特定組分和噴霧干燥法制備的脂微球，包封率 相比于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單，本發(fā)明采用一般制劑常用的生產(chǎn)設(shè)備，無特殊操作，成本低；(4)復(fù)溶良好；(5)本發(fā)明提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備處方(100瓶)
氟氯西林鈉 聚山梨酯80 甘氨膽酸鈉 明膠 甘油
氯化鈉制備過程(1)將50g氟氯西林鈉、IOOg甘油和25g氯化鈉溶于2000ml注射用水中，得水相；
50g 200g 25g 150g IOOg
25g
(2)將200g聚山梨酯80、150g明膠和25g甘氨膽酸鈉溶于2000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相； (3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3ml/ min,滴完后攪拌lOmin，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每次 5min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為90°C，出口溫度 約60°C，噴嘴大小1mm，噴液流速2ml/min，壓縮氣流速度5L/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實(shí)施例2氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備處方(100瓶)
氟氯西林鈉50g
聚山梨酯80400g
甘氨膽酸鈉250g
明膠500g
甘油450g
氯化鈉150g制備過程(1)將50g氟氯西林鈉、450g甘油和150g氯化鈉溶于4000ml注射用水中，得水 相；(2)將400g聚山梨酯80、500g明膠和250g甘氨膽酸鈉溶于4000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完后攪拌30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌5次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每次 lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速6ml/min，壓縮氣流速度12L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實(shí)施例3氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備處方(100瓶)
制備過程(1)將IOOg氟氯西林鈉、200g甘油和50g氯化鈉溶于3000ml注射用水中，得水 相；(2)將400g聚山梨酯80、300g明膠和50g甘氨膽酸鈉溶于3000ml體積比為1 1
的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為5ml/ min,滴完后攪拌20min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌4次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為85°C，出口溫度 約50°C，噴嘴大小0. 8mm,噴液流速4ml/min，壓縮氣流速度8L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實(shí)施例4氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備處方(100瓶)
氟氯西林鈉IOOg
聚山梨酯80800g
甘氨膽酸鈉500g
明膠IOOOg
甘油900g
氯化鈉300g制備過程(1)將IOOg氟氯西林鈉、900g甘油和300g氯化鈉溶于5000ml注射用水中，得水 相；(2)將800g聚山梨酯80、IOOOg明膠和500g甘氨膽酸鈉溶于5000ml體積比為 1 1的正己烷和異丙醇的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為8ml/ min,滴完后攪拌lOmin，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每次 8min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速2ml/min，壓縮氣流速度5L/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。實(shí)施例5氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備處方(100瓶)
權(quán)利要求
1.一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，其特征在于主要由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨 膽酸鈉、明膠、甘油和氯化鈉制成，各組分重量份數(shù)為氟氯西林鈉1份聚山梨酯802-16份甘氨膽酸鈉0.1-7份明膠2. 5-20份甘油1-12份氯化鈉0.1-5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑，其特征在于各組分重量份數(shù)為 氟氯西林鈉1份聚山梨酯804-8份甘氨膽酸鈉0.5-5份明膠3-10份甘油2-9份氯化鈉0.5-3份。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備方法，其特征在于采 用噴霧干燥法制備脂微球，包括如下步驟(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶于適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色 脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述混合溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己 烷、甲苯、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺中的 兩種或兩種以上的混合物，優(yōu)選為正己烷和異丙醇的混合溶劑，二者體積比為1 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，其中步驟C3)中水相向油相中的滴加 速度為 3-8ml/min。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其中噴霧條件為進(jìn)口溫度為80-90°C，出 口溫度約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2_6ml/min，壓縮氣流速度5_12L/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述的制備方法制得的脂微球粒徑在 300-600nm 之間。
8.一種氟氯西林鈉脂微球注射劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氟氯西林鈉、甘油和氯化鈉溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將聚山梨酯80、明膠和甘氨膽酸鈉溶于適量的混合溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為3-8ml/min， 滴完后攪拌10-30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3_5次，轉(zhuǎn)速12000r/min，每次 5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80-90°C，出口溫度 約50-60°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速2-6ml/min，壓縮氣流速度5-12L/min，噴霧干 燥，得到形狀均一的白色脂微球；(5)將得到的脂微球分裝至西林瓶，得到氟氯西林鈉脂微球注射劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的氟氯西林鈉脂微球注射劑在制備治療治療耐青霉素金黃 色葡萄球菌的嚴(yán)重感染，以及呼吸道感染(如急性咽炎、化膿性扁桃體炎)、治療感冒繼發(fā) 細(xì)菌感染、急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、急慢性中 耳炎、鼻副竇炎、牙周炎、癤、癰、丹毒、蜂窩組織炎、破傷風(fēng)、甲溝炎、創(chuàng)面及傷口感染、燒傷 感染、導(dǎo)尿后引起的尿道炎、前列腺炎、淋病、心內(nèi)膜炎、革蘭陽性菌尤是金黃色葡萄球菌引 起的敗血癥等的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟氯西林鈉脂微球注射劑，主要是由氟氯西林鈉、聚山梨酯80、甘氨膽酸鈉、明膠、甘油和氯化鈉制成，其克服氟氯西林鈉制劑不穩(wěn)定的缺陷，先采用脂微球?qū)Ψ任髁肘c包裹進(jìn)行保護(hù)，再通過噴霧干燥和無菌分裝制成脂微球注射劑，大大增加了氟氯西林鈉的穩(wěn)定性，制備工藝簡單，收率高，復(fù)溶良好，本發(fā)明提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/431GK102133181SQ20111006619
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司