專利名稱：吳茱萸次堿類化合物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥吳茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss)Beth)成分吳茱萸次堿類化合物的新用途，其中所述吳茱萸次堿類化合物選自吳茱萸次堿(rutaecarpine，Rut)、吳茱萸內(nèi)酯(Evodine)或其組合。所述吳茱萸次堿類化合物用于開發(fā)與抗動脈粥樣硬化疾病的新用途。本發(fā)明還涉及所述吳茱萸次堿類化合物用于制備ABCAl、CLAl、LXRa的上調(diào)劑以及PPARy激動劑的用途。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是缺血性心腦血管疾病的一種。近年來 心腦血管疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，該病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的1/3。臨床上的AS治療藥物包括擴(kuò)張血管藥物、調(diào)整血脂藥物、抗血小板藥物等。但是這些要我雖可減緩該病進(jìn)程，但不能治愈AD。在臨床上廣泛應(yīng)用的他汀類藥物主要是通過抑制膽固醇的生物合成和增強(qiáng)外周細(xì)胞對膽固醇攝取的LDL受體調(diào)節(jié)通路來實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化的，但僅可以降低20 40 的心血管事件(Shah PK. Emerging non-statinLDL-Iowering therapies for dyslipidemia and atherosclerosis. Rev CardiovaseMed, 2003,4(3) : 136-141)，并且目前他汀類藥物發(fā)現(xiàn)很多肝臟、心臟等方面毒性。而且，越來越多的臨床試驗表明升高HDL水平對心血管疾病有益，并且不依賴降低LDL (Price MJ等人，New Strategies in Managing and Preventing Atherosclerosis Focus on HDL. RevCardiovasc Med, 2002，3 (3) : 129-137)。要進(jìn)一步降低心血管疾病的危害，在降低低密度脂蛋白膽固醇的同時必須從預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的新治療靶點出發(fā)來尋找具有新作用機(jī)制的藥物。潛在靶點ABCA1已知ABCAl (ATP-binding cassette transporter Al)的主要功能是將細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至貧脂或無脂的載脂蛋白A-I(apoA-I)，這是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)和HDL生成的第一個限速環(huán)節(jié)，因此ABCAl對脂質(zhì)代謝和AS的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。研究表明，ABCAl在肝臟中的表達(dá)對于HDL代謝以至體內(nèi)整個膽固醇的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而言都很重要(Timmins JM 等人，Targeted activation of hepatic Abcal causesprofound hypoalphalipo-proteinemia and kidney hypercatabolism of apoA-I.JClin Invest, 2005，115 (15) :1333-1342)，還對體內(nèi)巨噬細(xì)胞中的RCT起到正調(diào)控的作用(F. Basso 等人，Role of the hepatic ABCAl transporter in modulating intrahepaticcholesterol and plasma HDL cholesterol concentrations. J Lipid Res,2003,44(2)296-302)。ABCAl基因位于常染色體9q31上，約150kb，包括50個外顯子和49個內(nèi)含子，人ABCAl蛋白由2261個氨基酸組成的膜轉(zhuǎn)運蛋白，分子量為220kDa(Kaminski WE,Piehler A, Wenzel JJ.ABC A-subfamily transporters !Structure, function anddisease. Biochim Biophys Acta, 2006,1762 (5) :510-524)。ABCAl 基因突變導(dǎo)致 Tangierdisease (TD)病、組織巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇聚積，血漿HDL膽固醇降低(HDL cholesterol,HDL-C),增加心血管疾病的風(fēng)險(Joyce C等人，Study of ABCAl Function in TransgenicMice, Arteroscler Thromb Vasc Biol. 2003,23(6) :965-971)。ABCAl 基因敲除小鼠表現(xiàn)出血衆(zhòng)HDL水平降低和巨卩遼細(xì)胞中脂質(zhì)積聚的現(xiàn)象(McNeish J等人，High densitylipoprotein deficiency and foam cell accumulation in mice with targeteddisruption of ATP-binding cassette transporter-1. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences USA, 2000,97 (8) :4245-4250)。高表達(dá) ABCAl 的轉(zhuǎn)基因小鼠可以升高血漿HDL、apoA-I的水平，并且使巨噬細(xì)胞膽固醇流出明顯增加，從而降低AS的危險性。ABCAl被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型心血管藥物的潛在的新祀標(biāo)(Attie AD等人，Pivotal role ofABCAl in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibitoatherosclerosis. J Lipid Res, 2001，42(11) :1717-1726)。潛在靶點PPAR y -LXR a -ABCAl級聯(lián)通路ABCAl基因的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄調(diào)控，包括核受體和一些轉(zhuǎn)錄因子等(Xia M，等人， Anthocyanins Induce Cholesterol Efflux from Mouse Peritoneal Macrophages. J BiolChem，2005，280(44) :36792-36801)。ABCAl基因的轉(zhuǎn)錄起點上游大約Ikb為已知的啟動子區(qū)，含有多個調(diào)節(jié)脂代謝的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，其主要是通過核受體超家族(包括肝臟X受體(LXR a )、視黃酸X受體(RXR)、法呢醇X受體，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)和甲狀腺激素受體)和轉(zhuǎn)錄因子(如AP-l、AP-2，Spl和NF-kB等)與其上游調(diào)控序列相互作用來實現(xiàn)的(Langmann T 等人，Identification of sterol-independent regulatoryelements in the human ATP-binding cassette transporter Al promoter role ofSpI/3,E-box binding factors,and an oncostatin M-responsive element. J Biol Chem,2002,277(17) : 14443-14450)。其中過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)是一類核受體超家族成員，存在三種亞型，即PPAR a ,PPAR 6 ,PPAR y。PPAR y在配體激活的情況下，與RXR(視黃酸受體)形成二聚體，與響應(yīng)元件結(jié)合調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。最近研究表明PPARy能通過誘導(dǎo)LXRa的轉(zhuǎn)錄，最終通過ABCAl增加膽固醇流出(Soumian S等人，ABCAl and atherosclerosis.Vasc Med, 2005,10 (2) :109-119)。LXRa能夠與RXR形成異源二聚體，識別ABCAl啟動子的DR4 兀件，增加 ABCAl 基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)(Zarubica A 等人，from pathology to membranefunction. Pflugers Arch, 2007,453 (5) :569-579)。有研究表明，PPAR Y-LXR a-ABCAl級聯(lián)通路是膽固醇從巨噬細(xì)胞流出的一種有效的方式，在影響動脈硬化斑塊的發(fā)展過程中起重要的作用(Soumian S 等人，ABCAl and atherosclerosis. Vasc Med, 2005,10 (2)109-119)，可以作為研究動脈硬化藥物研究的靶點。潛在靶點SR-BI人類SR-BI (Scavenger Receptor Class B Type I)是作為 CD36 膜蛋白超家族以及溶酶體整合膜蛋白相關(guān)蛋白被獨立發(fā)現(xiàn)的，所以又稱為CLA-I (⑶36 and LIMPIIAnalogous-1)。研究表明，SR-BI/CLA-1是HDL代謝的主要調(diào)節(jié)者之一，并且是可以與廣泛的天然和修飾的脂蛋白結(jié)合的多功能受體。SR-BI/CLA-1參與外周組織中膽固醇的流出和肝臟及固醇激素合成組織中膽固醇的選擇性攝取，在膽固醇的流出和流入過程中都起著關(guān)鍵作用(Robins SJ 等人，Relation of gemfibrozil treatment and lipid levelswith major coronary events VA-HIT a randomized controlled trial. Journal oftheAmerican Medical Association, 2001, 285 (12) :1585-1591)。HDL 受體表達(dá)上調(diào)劑可以通過增強(qiáng)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運過程，使泡沫細(xì)胞中過量的膽固醇外流，并通過逆轉(zhuǎn)運機(jī)制轉(zhuǎn)運到肝臟細(xì)胞或固醇激素合成組織被利用和代謝，從而減緩動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊的形成甚至使之發(fā)生逆轉(zhuǎn)。候選藥物來源中藥吳茱萸(Evodia rutaecarpa(Juss. )Benth)是蕓香科植物吳茱萸干燥的近成熟果實。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列 為中品，具有散寒、止痛、降逆、助陽、止瀉的功效，近代藥理研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸尚具有擴(kuò)張血管、降壓、強(qiáng)心、止瀉、收縮子宮、殺蟲、抗菌、抗病毒、抗?jié)?、抗膽堿酯酶、抗癌等作用(胡熙明，中華本草.上冊(M)上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1996.1026-1034)。吳茱萸含有多種化學(xué)成分，目前從中分離的主要有生物堿類、苦味素類、揮發(fā)油類等化學(xué)成分。生物堿類又可分為喹啉酮類生物堿和吲哚類生物堿。其中喹啉酮類生物堿有17種，包括吳茱萸卡品堿(evocarpine)、二氫吳茱萸卡品堿(dihydroevocarpine)等；[!引哚類生物堿17種,如吳茱萸堿(evodiamine)、吳茱萸次堿(rutaecarpine)、去氫吳茱萸堿(dehydroevodiamine)等。除生物堿類,苦味素類也是吳茱萸的一種重要活性成分。從吳茱萸分離出的苦味素類成分有朽1檬苦素(Iimonin)、吳茱萸苦素(rutaevin)、吳茱萸苦素乙酸酯(rutaevineacetate)、吳茱萸內(nèi)酯醇(evodol)等。除上述兩種成分,從吳茱萸中還分離出月桂烯、吳茱萸烯(evodene)等揮發(fā)油成分。發(fā)明人考慮到目前動脈粥樣氧化預(yù)防和/或者治療藥物的需求，設(shè)想將根據(jù)構(gòu)建的藥物篩選模型的平臺，以吳茱萸的多種化學(xué)成分為作為候選激動劑和藥物可以進(jìn)行目標(biāo)藥物的篩選工作。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述設(shè)想，發(fā)明人借助人ABCAl上調(diào)劑篩選模型，經(jīng)過大量實驗，篩選到了人ABCAl上調(diào)劑吳茱萸次堿和吳茱萸內(nèi)酯。在篩選得到這兩種化合物后，在活性檢測時發(fā)現(xiàn)這兩種化合物還可以作用于其他靶點。并且根據(jù)在分子水平、細(xì)胞水平以及apoE+小鼠體內(nèi)的研究結(jié)果，首次發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿類化合物可以在分子細(xì)胞水平上調(diào)ABCAl、CLA1和LXR a的表達(dá)、激動PPAR y、抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、促進(jìn)膽固醇流出；首次發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可以減輕高脂飲食的apoE+小鼠主動脈全長的斑塊，減少脂質(zhì)在肝臟、心臟流出道的聚積，降低血漿中TC、TG和LDL水平，升高HDL水平。綜合體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的吳茱萸次堿類化合物可以通過上調(diào)ABCAl等機(jī)制進(jìn)而實現(xiàn)其抗動脈粥樣硬化作用，對動脈粥樣硬化的預(yù)防和/或治療具有
重要的意義。由此，本發(fā)明提供了含有吳茱萸次堿類化合物的激動劑或者藥物組合物，其中含有吳茱萸次堿、吳茱萸內(nèi)酯中的至少一種。同時本發(fā)明提供了吳茱萸次堿、吳茱萸內(nèi)酯中的至少一種在制備用于上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子ABCAl、高密度脂蛋白受體CLA-1/SR-BI、肝臟X受體LXRa表達(dá)活性，激動PPAR y活性、抑制抑制巨噬細(xì)胞泡沫化、和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞膽固醇流出的激動劑中的用途。進(jìn)一步提供了吳茱萸次堿、吳茱萸內(nèi)酯中的至少一種在制備用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。吳茱萸次堿類化合物是指包括吳茱萸次堿(rutaecarpine)、吳茱萸內(nèi)酯(Evodine)的化合物或其組合。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型，適于通過任何合適的途徑治療施用的形式，例如口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)等途徑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含量有重量比為0. 1% -99. 5%的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0. 5% -99. 5%的活性成分。在本發(fā)明中，所述激動PPARy的活性是指利用本發(fā)明實施例中詳述的PPAR y -LBD激動劑篩選模型測定的熒光強(qiáng)度增加到150%以上。 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物和組合物的適當(dāng)劑量可能取決于疾病的類型、嚴(yán)重程度和階段，并且隨患者各不相同。確定最佳劑量一般包括使治療優(yōu)點水平與本發(fā)明的治療的任何危險或有害副作用相平衡。發(fā)明的有益效果I)篩選靶點的新穎性目前國內(nèi)外致力于尋找ABCAl的上調(diào)劑或者激動劑，但尚未有作用于此靶點的藥物出現(xiàn)；本發(fā)明人將ABCAl上調(diào)劑應(yīng)用在動脈硬化模型的apoE+小鼠上，并得到確切的抗動脈硬化效果，這在國內(nèi)外屬首次；同時，本發(fā)明人所做的工作也說明以ABCAl為靶點可以篩選到新的、有效的抗動脈粥樣硬化的先導(dǎo)化合物。2)化合物的新穎性吳茱萸為傳統(tǒng)中醫(yī)用藥，具有廣泛地作用。本發(fā)明人第一次闡述了吳茱萸次堿在動脈硬化方面的確切作用，并且從首次從分子機(jī)制和動物體內(nèi)闡述其抗動脈硬化作用的原因，這對于我國中藥的現(xiàn)代化具有重要的意義。3)動脈硬化的預(yù)防和治療血管疾病尤其是動脈粥樣硬化已嚴(yán)重威脅到人類的生命健康，已有的藥物早已不能滿足臨床的需求，不能從根本上治療。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的化合物在動物體內(nèi)具有良好的抗動脈粥樣硬化效果，為開發(fā)抗動脈硬化藥物提供了很好的先導(dǎo)化合物，具有廣闊的應(yīng)用前景。


圖I吳茱萸次堿(2018651B)、吳茱萸內(nèi)酯(2018661B)增加ABCA1-LUC IfepG2細(xì)胞熒光素酶活性的量效關(guān)系曲線圖2吳茱萸次堿(2018651B)、吳茱萸內(nèi)酯(2018661B)增加CLAP-LUC HepG2細(xì)胞熒光素酶活性的量效關(guān)系曲線圖3吳茱萸次堿(2018651B)激動PPAR y細(xì)胞熒光素酶活性的量效關(guān)系曲線圖4A吳茱萸次堿(2018651B)對肝癌細(xì)胞H印G2中ABCAl的mRNA表達(dá)的影響，其濃度均為 0. I u g/ml、l. 0g/ml、10. 0g/ml、30. 0 u g/ml。圖4B吳茱萸次堿(2018651B)對肝癌細(xì)胞H印G2中LXR a的mRNA表達(dá)的影響，其濃度均為0. g/ml ；圖4C吳茱萸次堿(2018651B)對肝癌細(xì)胞H印G2中ABCAULXRa的蛋白表達(dá)的影響，其濃度為 0. I Ii g/ml、l. 0g/ml、10. 0 u g/ml、30. 0 u g/ml。圖5吳茱萸次堿(2018651B)抑制巨噬細(xì)胞泡沫化油紅0染色鏡檢照片，其中a 對照(80 u g/ml Ox-LDL) ；b :0. 5 u g/ml 吳茱萸次堿+80 u g/ml Ox-LDL ；c :陰性對照(不加Ox-LDL)。圖6吳茱萸次堿(2018651B)誘導(dǎo)RAW264. 7細(xì)胞中膽固醇流出至ApoA-I ;其中吳茱萸次堿(2018651B)的濃度分別為 0. I ii g/ml、l. 0 u g/ml、10. 0 u g/ml、30. 0 u g/ml,cAMP (環(huán)化腺核苷一磷酸)為陽性對照，濃度為400 u M0
圖7吳茱萸次堿能減少apoE+小鼠體內(nèi)的藥效評價，其中 圖7A為apoE Z小鼠王動脈en face油紅染色結(jié)果，結(jié)果顯不吳朱臾次喊明顯減少apoE+小鼠主動脈硬化斑塊的形成，其中a，模型組(高脂飲食)；b，吳茱萸次堿8mg/ml(高脂飲食)；c，吳茱萸次堿16mg/ml (高脂飲食)；d，空白組(普通飼料)。圖7B為apoE+小鼠肝組織的油紅染色結(jié)果，結(jié)果顯示吳茱萸次堿(2018651B)明顯減少apoE+小鼠肝臟中脂質(zhì)聚積，其中，a :高脂飲食模型組(40X)，b :高脂飲食模型組(400X)，c :陰性對照組(40X)，d :陰性對照組(400X)，e 2018651B高劑量組(40X),f 2018651B 高劑量組(400X)，g :2018651B低劑量組(40X)，h :2018651B低劑量組(400X),同時a:對照1，空白組(普通飼料)，b:對照2，模型組(高脂飲食)，c:吳茱萸次堿8mg/ml (高脂飲食)，d :吳茱萸次堿16mg/ml (高脂飲食)。圖7C為apoE+小鼠心臟流出道的油紅染色結(jié)果，apoE+小鼠心臟流出道的油紅染色結(jié)果顯示吳茱萸次堿(2018651B)能明顯減少apoE+小鼠心臟流出道中脂質(zhì)聚積，其中，a :高脂飲食模型組(40X)，b :高脂飲食模型組(400X)，c :陰性對照組(40X)，d :陰性對照組(400X)，e :吳茱萸次堿，高劑量組(40X)，f :吳茱萸次堿，高劑量組(400X)，g 吳茱萸次堿，低劑量組(40X)，h:吳茱萸次堿，低劑量組(400X)，，同時，a:對照1，空白組(普通飼料)，b :對照2，模型組(高脂飲食)，c :吳茱萸次堿8mg/ml (高脂飲食)，d :吳茱萸次堿16mg/ml (高脂飲食)。
具體實施例方式實施例I :吳茱萸次堿對ABCAl上調(diào)劑篩選模型的活性ABCAl上調(diào)劑篩選模型原理^fABCAl上游調(diào)控序列(ref | NT_008470. 18 | Hs9_8627, _819bp +67bp)插入到pGL3_BasicVector (Promega公司)突光素酶報告基因上游得到重組質(zhì)粒PGL3-ABCA1，將pGL3-ABCAl與pcDNA3共轉(zhuǎn)染人肝癌細(xì)胞H印G2，經(jīng)G418篩選得到穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株，命名為ABCA1-LUC HepG2細(xì)胞，通過測定其熒光強(qiáng)度的變化而間接反映藥物對受體基因表達(dá)的上調(diào)活性。細(xì)胞熒光素酶表達(dá)活性的測定熒光素酶表達(dá)活性的測定采用熒光素酶檢測試劑盒Luciferase Assay System(Promega)。螢火蟲突光素酶催化的生物發(fā)光反應(yīng)如下
陳Wcooh 璧餓菱麵講一將ABCA1-LUC HepG2細(xì)胞以5X IO4個/孔接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，約6小時待細(xì)胞貼壁后，將培養(yǎng)基以200 iU/孔分別更換為含一系列稀釋濃度(濃度均為以下梯度:100、50、25、12. 5,6. 25,3. 125,1. 56,0. 78,0. 39,0. 145,0. 07,0. 03,0. 003 u g/ml ；同時加藥(吳茱萸次堿和吳茱萸內(nèi)酯均為購買，含量99(% )，陜西森弗生物技術(shù)有限公司公司)的化合物的無血清RPMI-1640培養(yǎng)基(Hyclone。注意保持各濃度孔中DMSO的終濃度為0. 1% (和加藥同時進(jìn)行)，終濃度0. I % DMSO培養(yǎng)基的孔作為空白對照。繼續(xù)于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)18-24小時后，用PBS (200 iil/孔)洗板2次，棄PBS。加入細(xì)胞裂解液(20 V- I/孔)(E1531, Promega), 15-30分鐘后,顯微鏡下觀察細(xì)胞裂解完全后,加入突光素酶(60 Ul/孔)，立即測定熒光素酶活性(酶標(biāo)儀讀數(shù))，分析樣品濃度與熒光素酶活性的改變率之間的量效關(guān)系，計算EC50。用如下方程計算待測樣品對熒光素酶活性的改變率改變率(％) = A/BX100其中，A為加入待測樣品后測定的細(xì)胞熒光素酶活性(RLU)，B為加入空白對照樣品(DMSO)后測定的細(xì)胞熒光素酶活性(RLU)。待測樣品的改變率> 150%的即視為陽性，并觀察陽性樣品對細(xì)胞狀態(tài)的影響。 結(jié)果得到如下表I和表2。表I :吳茱萸次堿在ABCAl上調(diào)劑篩選模型篩選時的結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子ABCAl表達(dá)活性、上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子ABCAl表達(dá)活性、上調(diào)高密度脂蛋白受體CLA-1/SR-B1表達(dá)活性、或者上調(diào)高密度脂蛋白受體CLA-I/SR-Bl表達(dá)活性的激動劑，其含有下述式1-2中任一化合物及其組合
2.一種治療和/或預(yù)防抗動脈硬化的藥物組合物，其含有式1-2中任一化合物及其組合，任選地，還含有藥學(xué)可接受的載體。
3.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于上調(diào)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子ABCAl表達(dá)活性的激動劑中的用途。
4.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于上調(diào)高密度脂蛋白受體CLA-1/SR-B1表達(dá)活性的激動劑中的用途。
5.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于上調(diào)核受體PPARY活性的激動劑中的用途。
6.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于上調(diào)核受體LXRa活性的激動劑中的用 途。
7.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于抑制巨噬細(xì)胞泡沫化的藥物中的用途。
8.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于增強(qiáng)巨噬細(xì)胞膽固醇流出的藥物中的用途。
9.式1-2中任一化合物及其組合在制備用于治療和/或預(yù)防抗動脈硬化藥物的中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及吳茱萸次堿類化合物的組合物及其新用途，具體地涉及選自式1-式2的化合物或其組合的藥物和激動劑，及其新用途，所述的新用途為制備用于上調(diào)ABCA1、CLA-1/SR-B1、LXRα以及激活PPARγ的激動劑用途，制備用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化的藥物的用途。
文檔編號A61P9/10GK102688242SQ20111006705
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月21日
發(fā)明者劉偉, 劉祺, 司書毅, 姜威, 巫曄翔, 徐揚, 李卓榮, 李永臻, 李霓, 來芳芳, 洪斌, 王智敏, 蔣建東, 許艷妮, 賀曉波 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所