專利名稱：一種含有普拉格雷和瑞舒伐他汀的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有普拉格雷和瑞舒伐他汀的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛 、心肌梗死、淤血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓、高血壓、高血脂等。這些疾病的主要發(fā)病原因是動(dòng)脈硬化造成管腔狹窄、管道阻塞，從而導(dǎo)致心腦供血不足，引起頭沉、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦中風(fēng)及心肌梗塞的發(fā)生。心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化。多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)或改善這些變化，提高綜合療效是藥物治療的重要目標(biāo)。心腦血管疾病的患者有300多萬人，占我國每年總死亡人數(shù)的50%，而患病幸存下來的75%也不同程度的喪失勞動(dòng)能力，4%重殘。特別是其發(fā)病和死亡的年齡日益年輕化，使得如何有效地防治心腦血管疾病成為人們高度關(guān)注的問題。因心腦血管疾病患者的治療具有重復(fù)、持續(xù)用藥的特點(diǎn)，而化學(xué)藥物的毒副作用大，易產(chǎn)生抗藥性，因此迫切需要開發(fā)療效顯著的新的治療藥物。普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，結(jié)構(gòu)式為(I)，
I是通過研究者的名字CS-747而聞名的，由美國禮來公司和日本三共公司共同開發(fā)，目前正處于研究階段的一種血小板ADP受體阻斷劑，研究表明普拉格雷的預(yù)防血栓的作用比氯吡格雷的作用還要強(qiáng)，在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷組的患者用藥后血液中的血栓比氯吡格雷組更少，普拉格雷組缺血事件的發(fā)生率比氯吡格雷組降低，普拉格雷抗血小板聚積的作用明顯而且迅速。來自約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究表明普拉格雷顯然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，普拉格雷比目前批準(zhǔn)劑量的氯吡格雷在抑制ADP誘導(dǎo)血小板凝聚上的效果更強(qiáng)勁，且在普拉格雷臨床研究的代號為JUMB0-I1MI26第二階段研究中，普拉格雷的確比氯吡格雷更快的抑制了血小板。瑞舒伐他汀是主要用于治療高膽固醇和高脂血癥的藥物。美國FDA早在2003年8月根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)該藥物上市。該藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物可以降低總膽固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。該藥物最常見的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、惡心、便秘以及虛弱等。此前有學(xué)者認(rèn)為長期服用瑞舒伐他汀會造成腎臟損傷。但經(jīng)過長期的臨床試驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀在造成腎臟損害方面，作用很小。Jonathan Sorof等人在JACC中揭示了在糖尿病或高血壓等極易引起腎臟損害的疾病中，長期服用瑞舒伐他汀能夠改善患者的腎臟功能。(參見《長期服用瑞舒伐他汀能夠改善美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三指南的高危病人的腎臟功能》，JACC. 2007 392A. Abstract 1002-131.)。在藥物的相互作用方面瑞舒伐他汀和地高辛、非諾貝特、抗高血壓藥物、抗糖尿病藥物和激素替代療法之間沒有臨床相關(guān)的副作用。趙嫣等在《氯比格雷和他汀聯(lián)用對急性冠脈綜合征患者臨床觀察》中指出氯比格雷與阿托伐他汀、氟伐他汀聯(lián)合用藥是安全的，且對氯比格雷的抗血小板作用未見影響。中國專利CN101554375A公開了一種包含氯吡格雷和卡絡(luò)磺鈉的藥物組合物及其在制備治療血栓疾病的用途。中國專利申請CN 101985041A公開了一種包含氯比格雷和他汀類藥物及其在制備治療心血管藥物中的用途。現(xiàn)有文獻(xiàn)和臨床報(bào)道中，尚未發(fā)現(xiàn)以普拉格雷和瑞舒伐他汀為藥物活性成分及其在制備治療心腦血管疾病的藥物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有的心腦血管疾病藥物治療癥狀單一、治療效果不佳，普拉格雷類藥物在人體內(nèi)存在抵抗現(xiàn)象以及單藥用藥效果不能持久的現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種新的心腦血管疾病治療用藥物組合物。該藥物組合物用于心腦血管疾病治療時(shí)，存在用藥量小，療效確切，治療過程中心腦血管不良事件發(fā)生率小的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所述的藥物組合物，其藥物活性成分為a)普拉格雷或其可藥用鹽 b)瑞舒伐他汀或其可藥用鹽上述藥物組合物中，所述普拉格雷的可藥用鹽可選自其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽，優(yōu)選為其鹽酸鹽、馬來酸鹽或氫溴酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為其氫溴酸鹽；所述瑞舒伐他汀的可藥用鹽選自其鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鈉鹽、鋅鹽、亞鐵鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為瑞舒伐他汀鈣。本發(fā)明所述的藥物組合物中，普拉格雷或其可藥用鹽以普拉格雷計(jì)，瑞舒伐他汀或其可藥用鹽以瑞舒伐他汀計(jì)，藥物組合物中瑞舒伐他汀與普拉格雷的重量比為I O. 01 100，進(jìn)一步優(yōu)選為I : O. 25 20。在本發(fā)明所優(yōu)選的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，藥物組合物的活性成分為氫溴酸普拉格雷和瑞舒伐他汀鈣。以上所述含有普拉格雷或其可藥用鹽和瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物中，發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)將其制備成了比較穩(wěn)定的片劑、膠囊劑和緩釋片劑，其中片劑含有兩種以上如下輔料淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。膠囊劑含有兩種以上如下輔料可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉娃膠。優(yōu)選地，普拉格雷或其可藥用鹽以普拉格雷計(jì)，瑞舒伐他汀或其可藥用鹽以瑞舒伐他汀計(jì)，上述所述片劑、緩釋片劑或膠囊劑中，每一制劑單位中含有普拉格雷的有效量為5-100mg,含有瑞舒伐他汀的有效量為l_50mg。本發(fā)明還包括所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的用途。本發(fā)明所述的心腦血管疾病包括高血壓、高血脂、心肌梗塞、心臟停搏、外周血管疾病(包括癥狀性頸部動(dòng)脈疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心臟疾病、心絞痛(包括不穩(wěn)定性心絞痛)、心臟性猝死以及腦血管事件，例如腦梗死、腦血栓形成、腦缺血和短暫性腦缺血發(fā)作等。用于治療或預(yù)防心腦血管疾病時(shí)，本發(fā)明藥物組合物可制備成合適的藥物劑型，如片劑、膠囊劑或顆粒劑。該藥物組合物制備成合適藥物劑型用于心腦血管疾病治療時(shí)，瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的給藥劑量為O. 0167mg/kg ·(! (). 83mg/kg · d,優(yōu)選為O. 166mg/kg · d O. 332mg/kg · d,普拉格雷或其可藥用鹽的給藥劑量為O. 083mg/kg · d I. 66mg/kg · d,優(yōu)選為 O. 166mg/kg · d lmg/kg · d。本發(fā)明藥物組合物用于心腦血管疾病時(shí)取得了以下有益的技術(shù)效果
(I)藥效實(shí)施例7-9表明普拉格雷或其可藥用鹽與瑞舒伐他汀或其可藥用鹽聯(lián)合用藥在應(yīng)用于心腦血管疾病的治療方面作用全面，不僅能夠全面降低大鼠模型的血脂含量，而且對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死起到治療和預(yù)防作用，更能顯著的降低血小板的聚集率。藥效實(shí)施例7-9也表明了普拉格雷或其可藥用鹽與瑞舒伐他汀或其可藥用鹽聯(lián)合用藥在降低大鼠模型血脂含量、減小大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ托募」Ｋ婪秶?、降低血小板的聚集率方面均顯著優(yōu)于單藥組和陽性對照藥組，兩種藥物在上述疾病的治療過程中取得了顯著的協(xié)同作用(P
<O. 05)，降低了心腦血管疾病治療過程中的不良事件的發(fā)生率。(2)兩種藥物的聯(lián)合用藥，降低了在心腦血管疾病治療過程中的普拉格雷抵抗現(xiàn)象，顯著的減少了動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管血栓事件的發(fā)生率。(3)普拉格雷或其可藥用鹽與瑞舒伐他汀或其可藥用鹽在人體內(nèi)的作用機(jī)制和作用部位各不相同，故二者的聯(lián)合用藥可降低各藥物的用藥劑量，降低了藥物毒副作用，減輕了患者的痛苦，提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。(4)兩種藥物的聯(lián)合用藥改善了患者的用藥依從性，減輕了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
具體實(shí)施例方式我們在篩選實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物中瑞舒伐他汀的藥理活性與其所成的鹽、酯或溶劑化物關(guān)系很小，其預(yù)防或治療心腦血管疾病的活性的大小僅與瑞舒伐他汀游離堿的量有關(guān)。所以本發(fā)明中瑞舒伐他汀可以為任何一種可以藥用的鹽，即合適的瑞舒伐他汀生理可接受的鹽，包括衍生自無機(jī)的和有機(jī)的酸所形成的鹽，如其鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽、鋁鹽、鉀鹽等；同理，本發(fā)明組合物中普拉格雷可以為任何一種可以藥用的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽等?，F(xiàn)通過如下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的組合物及其制備方法以及治療效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于實(shí)施例。實(shí)施例I復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀片劑瑞舒伐他汀50g
普拉格雷5g
淀粉25g 糊精35g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量
硬脂酸鎂Ig制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。實(shí)施例2復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀片劑
瑞舒伐他汀Ig
普拉格雷IOOg
微晶纖維素180
羥丙基纖維素15g
8%淀粉漿適量
硬脂酸鎂I. 5g制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、微晶纖維素和羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的8%淀粉漿溶液，加入混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。實(shí)施例3復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀片劑
瑞舒伐他汀50g
普拉格雷IOg
淀粉25g
糊精35g
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量
硬脂酸鎂Ig制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，即得。實(shí)施例4復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀片劑
瑞舒伐他汀40g
普拉格雷IOg
淀粉80g
糊精90g
低取代羥丙基纖維素Sg
60%乙醇適量
硬脂酸鎂I. 5g制備工藝稱取處方量的瑞舒伐他汀、普拉格雷、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。實(shí)施例5復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀緩釋片劑
瑞舒伐他汀5g
普拉格雷60g
乳糖80g
甘露醇IOg
微粉硅膠20g
微晶纖維素IOOg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g
60%乙醇適量
硬酯酸鎂2g制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取瑞舒伐他汀、普拉格雷與乳糖、甘露醇混合均勻后，再分別加入處方量的微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入60 %乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。、
實(shí)施例6復(fù)方普拉格雷瑞舒伐他汀膠囊劑瑞舒伐他汀20g
普拉格雷20g
可壓性淀粉40g
乳糖30
低取代羥丙基纖維素5g
60%乙醇適量制備工藝將處方中的各輔料過100目篩，稱取瑞舒伐他汀和普拉格雷與可壓性淀粉、乳糖和低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒， 于60°C干燥，16目篩整粒，裝填膠囊，即得。實(shí)施例7本發(fā)明藥物組合物對大鼠各項(xiàng)指標(biāo)含量的影響受試動(dòng)物為飼養(yǎng)6-7周的SD大鼠(山東新時(shí)代藥業(yè)新藥安評中心提供)，雄性，體重150 200g，共100只。供試品膽固醇、脫氧膽酸鈉TC、TG、LDL-C和HDL-C測定試劑盒(北京中生公司生產(chǎn))實(shí)驗(yàn)分組將大鼠隨機(jī)分為以下10組，每組10只，各組之間在體重、血清TC、TG、LDL-C和HDL-C含量上的指標(biāo)無顯著性差異。每天分別給予Ig膽固醇和O. 2g脫氧膽酸鈉的合成高脂飼料，同時(shí)給藥組灌胃給予相應(yīng)的藥物，給養(yǎng)28天。高脂對照組僅給予等量體積的生理鹽水陽性對照組給予7. 5mg/kg · d氯卩比格雷和lmg/kg · d阿托伐他汀瑞舒高組給予5mg/kg · d的瑞舒伐他汀隹丐瑞舒低組給予O. lmg/kg · d的瑞舒伐他汀隹丐普格高組給予10mg/kg · d的普拉格雷普格低組給予O. lmg/kg · d的普拉格雷復(fù)方一組給予O. lmg/kg · d的瑞舒伐他汀I丐和O. lmg/kg · d的普拉格雷復(fù)方二組給予O. lmg/kg · d的瑞舒伐他汀I丐和10mg/kg · d的普拉格雷復(fù)方三組給予5mg/kg · d的瑞舒伐他汀I丐和O. lmg/kg · d的普拉格雷復(fù)方四組給予5mg/kg · d的瑞舒伐他汀I丐和10mg/kg · d的普拉格雷血脂測定按照試劑盒說明書方法在生化分析儀上分別測定各大鼠空腹12小時(shí)尾靜脈血清TC、TG、LDL-C和HDL-C等指標(biāo)。測定結(jié)果參見下表表I本發(fā)明藥物組合物對大鼠血清各項(xiàng)指標(biāo)含量的影響
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于它含有如下活性成分 (1)普拉格雷或其可藥用鹽；和 (2)瑞舒伐他汀或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于普拉格雷的可藥用鹽可選自其鹽酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽或甲磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于普拉格雷的可藥用鹽為其鹽酸鹽、馬來酸鹽或氫溴酸鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的普拉格雷的可藥用鹽為氫溴酸普拉格雷。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述的瑞舒伐他汀的可藥用鹽為其鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鈉鹽、鋅鹽、亞鐵鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的瑞舒伐他汀的可藥用鹽為瑞舒伐他汀鈣。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于它含有如下活性成分 (1)氫溴酸普拉格雷；和 (2)瑞舒伐他汀鈣。
8.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，瑞舒伐他汀或其可藥用鹽以瑞舒伐他汀計(jì)，普拉格雷或其可藥用鹽以普拉格雷計(jì)，其特征在于瑞舒伐他汀與普拉格雷的重量比為I O. Ol 100。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于瑞舒伐他汀與普拉格雷的重量比為I O. 25 20。
10.如權(quán)利要求1-9所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為片劑、緩釋片齊U、膠囊劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，瑞舒伐他汀或其可藥用鹽以瑞舒伐他汀計(jì)，普拉格雷或其可藥用鹽以普拉格雷計(jì)，其特征在于每單位制劑中含有普拉格雷的有效量為5-100mg,含有瑞舒伐他汀的有效量為l_50mg。
12.權(quán)利要求I所述的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明所公開的藥物組合物以普拉格雷或其可藥用鹽和瑞舒伐他汀或其可藥用鹽為藥物活性成分，其中瑞舒伐他汀或其可藥用鹽以瑞舒伐他汀計(jì)，普拉格雷或其可藥用鹽以普拉格雷計(jì)，藥物組合物中瑞舒伐他汀與普拉格雷的重量比為1∶0.01～100，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶0.2～20。該藥物組合物應(yīng)用于心腦血管疾病治療時(shí)作用全面、毒副作用低、能夠提高患者的依從性，具有良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/505GK102755324SQ201110102589
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月25日
發(fā)明者李斌, 王洪臣, 趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司