專利名稱：脂水兩親性香豆素染料及其制備方法與在制備光動(dòng)力治療光敏藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于光動(dòng)力治療領(lǐng)域，特別是涉及ー類脂水兩親性香豆素染料及其制備方法與在制備單光子和雙光子光動(dòng)カ治療光敏藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
光動(dòng)カ治療是ー種新興的治療腫瘤和其它組織病變的方法，其治療原理是通過在 系統(tǒng)或局部應(yīng)用光敏染料后，用特定波長的激光照射病變部位，在生物組織中氧的參與下發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧和(或)活性氧自由基，破壞組織和細(xì)胞中的多種生物大分子，最終引起照射處細(xì)胞死亡，從而達(dá)到治療目的。根據(jù)對(duì)光敏染料激發(fā)方式的不同，光動(dòng)力治療可以分為單光子光動(dòng)カ治療和雙光子光動(dòng)カ治療。對(duì)同一個(gè)光敏劑，使用雙光子光動(dòng)カ治療的光源波長通常是使用單光子光動(dòng)カ治療的光源波長的兩倍，從而可以提供更深的穿透深度，有利于對(duì)實(shí)體腫瘤和其他非表皮病變的治療。香豆素衍生物用于光動(dòng)力治療已經(jīng)有很長的歷史，如8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(ー種香豆素衍生物)在長波紫外線照射下用于治療白癜風(fēng)已有數(shù)十年時(shí)間(8-甲氧基補(bǔ)骨脂素用于治療白癜風(fēng)的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, vol. 20,299-314)。隨后研究表明多種呋喃香豆素衍生物可以用于光動(dòng)カ治療，并把治療范圍擴(kuò)大到銀屑病、白血病等。然而使用長波紫外線照射具有明顯的缺陷，首先大劑量紫外線照射會(huì)増加皮膚癌發(fā)生的幾率，其次長波紫外線對(duì)組織的穿透深度不足1mm，只能用于體表病變的治療，而目前臨床使用的呋喃香豆素衍生物的雙光子吸收截面很小，無法有效使用雙光子光動(dòng)カ治療技術(shù)來増加穿透深度?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了一系列的新型香豆素染料，例如中國發(fā)明專利ZL200310122499. 5 和 ZL200510135231. 4 ;中國專利申請(qǐng)公開號(hào) CN101759815A ;以及李雪等人的題為“具有大雙光子吸收截面的香豆素衍生物”(“Coumarin derivatives withennanced two-photon absorption cross-sections，，，Dyes and Pigments, 2007, vol. 74,ppl08-112)的文章。這些染料具有分子結(jié)構(gòu)簡單、容易合成、在可見光波段(400 650nm)具有強(qiáng)吸收、在近紅外波段￠50 IOOOnm)雙光子吸收截面大、活性氧量子產(chǎn)率高的特點(diǎn)，在雙光子光動(dòng)カ治療領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用潛力。然而，這些染料的水溶性很差，不能直接應(yīng)用于雙光子光動(dòng)カ治療。因此，需要對(duì)上述染料進(jìn)行化學(xué)修飾使其具有一定的水溶性并使其具有合理的脂水分配比。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問題在于提供脂水兩親性香豆素染料；這些染料分子結(jié)構(gòu)中均含有香豆素基團(tuán)和水溶性基團(tuán)，具有水溶性好、分子結(jié)構(gòu)簡單、且容易合成的特點(diǎn)。本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問題在于提供脂水兩親性香豆素染料的合成方法；該方法具有操作簡單、可放量合成、產(chǎn)品產(chǎn)率高、純度高等特點(diǎn)。本發(fā)明要解決的第三個(gè)技術(shù)問題在于提供脂水兩親性香豆素染料在制備單光子光動(dòng)カ治療光敏藥物中的應(yīng)用；這類染料在400 650nm波長范圍內(nèi)具有較強(qiáng)的吸收，在400 650nm波長范圍內(nèi)的光源照射下能快速的產(chǎn)生單線態(tài)氧、超氧自由基等活性氧物種，能作為光敏藥物用于單光子光動(dòng)カ治療。本發(fā)明要解決的第四個(gè)技術(shù)問題在于提供脂水兩親性香豆素染料在制備雙光子光動(dòng)カ治療光敏藥物中的應(yīng)用，這些染料在650 IOOOnm波長范圍內(nèi)具有較大的雙光子吸收截面，在650 IOOOnm的超快激光照射下能快速的產(chǎn)生單線態(tài)氧、超氧自由基等活性氧物種，能作為光敏藥物用于雙光子光動(dòng)カ治療。為解決上述第一個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明脂水兩親性香豆素染料是具有如下式M1、M2、M3、M4、M5或M6分子結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.脂水兩親性香豆素染料，其特征在于，是具有如下式Ml、M2、M3、M4、M5或M6分子結(jié)構(gòu)的化合物
2.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式Ml的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 I)合成E，反應(yīng)方程式如下
3.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式M2的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)合成E，反應(yīng)方程式如下
4.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式M3的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 I)合成E，反應(yīng)方程式如下
5.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式M4的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)合成E，反應(yīng)方程式如下
6.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式M5的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 I)合成E，反應(yīng)方程式如下
7.具有如權(quán)利要求I所述結(jié)構(gòu)式M6的脂水兩親性香豆素染料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 1)合成E，反應(yīng)方程式如下
8.根據(jù)權(quán)利要求2 7所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟中用到的干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水氯化鈣中的ー種或兩種以上任意比例的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求2 7所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟中用到的堿性催化劑是氫氧化鈉、氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、六氫吡啶中的ー種或兩種以上任意比例的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求2 7所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)步驟中用到的溶劑是水、甲苯、ニ甲苯、こ醇、正丁醇、こ臆、1，4_ ニ氧六環(huán)、四氫呋喃、冰醋酸中的ー種或兩種以上任意比例的混合物。
11.如權(quán)利要求I所述的脂水兩親性香豆素染料在制備單光子光動(dòng)カ治療光敏藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求I所述的脂水兩親性香豆素染料在制備雙光子光動(dòng)カ治療光敏藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于光動(dòng)力治療領(lǐng)域，特別是涉及一類脂水兩親性香豆素染料及其制備方法與在光動(dòng)力治療中的用途。本發(fā)明中的脂水兩親性的香豆素染料結(jié)構(gòu)簡單、分子量小，具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有脂水兩親的特點(diǎn)，易于制備、純化和進(jìn)一步修飾，滿足臨床用藥的基本要求。本發(fā)明的脂水兩親性的香豆素染料在400～650nm波段范圍的光源和650～1000波段范圍的超快激光照射下都能產(chǎn)生單線態(tài)氧和超氧負(fù)離子，在制備光動(dòng)力藥物方面具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K41/00GK102766349SQ20111011476
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月5日
發(fā)明者吳飛鵬, 趙榆霞, 鄒千里 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所