專利名稱：一種埃索美拉唑腸溶微丸片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑腸溶微丸片的制備方法。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑，即esomeprazole,商品名Nexiumo(中文譯為“耐信”)是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體,是由瑞典Astrazeneca (阿斯利康)公司分離合成的全球第一個異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，奧美拉唑含有S-異構(gòu)體和R-異構(gòu)體，前者為埃索美拉唑，從而較奧美拉唑擁有更高的生物利用度和更為一致的藥代動力學(xué)，因此到達質(zhì)子泵的藥物增加。由于其療效顯著且用藥量低。通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實驗和藥物研究證實，其維持胃內(nèi)pH>4的時間更長，治療胃食管反流病(GERD )，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個體差異小。
埃索美拉唑不太穩(wěn)定，在酸性和中性介質(zhì)中很容易降解。它的穩(wěn)定性還受到光、濕度、熱、有機溶劑的影響。因此通過處方工藝技術(shù)克服原料本身的弱點，制備穩(wěn)定性好、生物利用度高的埃索美拉唑制劑顯得至關(guān)重要。故臨床上使用的均是埃索美拉唑腸溶制劑。W098/52564公開了質(zhì)子泵抑制劑顆粒，它包含活性物質(zhì)與堿性物質(zhì)相結(jié)合的層，以及由疏水性物質(zhì)組成的屏障層和腸溶衣層包衣的惰性核，疏水性物質(zhì)是聚烷基硅氧烷、礦物油、硬脂酸、氧化鎂、硬脂酸鎂，堿性物質(zhì)是氨水、氫氧化銨或碳酸銨。CN1160062C公開了包含奧美拉唑的藥用制劑，其隔離層中包含抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉等。CN100490790C公開了一種奧美拉唑腸溶微丸膠囊及其制備方法，采用空白丸芯，噴包活性要五層，隔離層同時含有氧化鎂和鈦白粉，制得腸溶微丸裝入膠囊殼中，但在穩(wěn)定性方面仍不十分理想，同時這種傳統(tǒng)的方法，將腸溶微丸簡單裝入膠囊中，膠囊劑體積較大，患者順應(yīng)性差，特別是老年患者在吞咽中，膠囊殼變軟變粘容易附在食管中。另外，膠囊劑具有不可分割性，給藥劑量單一。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種更加穩(wěn)定的埃索美拉唑腸溶微丸片的新制齊U，方便患者用藥，本發(fā)明提供了埃索美拉唑腸溶微丸片的制備方法，在藥物活性丸芯中加入堿性成份，增加藥物穩(wěn)定性，把腸溶微丸和賦形劑混勻壓片，隔絕了腸溶微丸接觸空氣，增加了藥物長期穩(wěn)定性，片劑比膠囊劑體積小，且容易吞服，增加了患者的用藥的依從性。根據(jù)本發(fā)明制備的埃索美拉唑腸溶微丸片，于40±2°C、相對濕度75%±5%的恒溫恒濕箱中加速考察6個月及在25±2°C、相對濕度75%±5%的條件下存放三年，埃索美拉唑腸溶微丸片的外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度及含量與O月比較均無明顯變化，據(jù)此推斷按照本發(fā)明的埃索美拉唑腸溶微丸片可使制劑有效期達三年以上。本發(fā)明埃索美拉唑腸溶微丸片，按重量百分比配比如下
腸溶微丸
a、藥物活性丸芯埃索美拉唑10-25%
粘合劑O. 5-5%
崩解劑O. 5-3%
填充劑20-60%
堿性化合物O. 2-2%
表面活性劑0-1. 5%
滑石粉2-8% b、隔尚層
包衣劑5-10%
鈦白粉0.5-1.5%
滑石粉3-10%
C、腸溶衣層
腸溶材料20-30%
滑石粉5-10%
增塑劑1-5%
片
腸溶微丸50-70%
賦形劑30-50%
本發(fā)明的埃索美拉唑腸溶微丸片，是由腸溶微丸占50-70%和賦形劑30-50%組成壓片。本發(fā)明的埃索美拉唑腸溶微丸中，活性藥物丸芯，由埃索美拉唑、崩解劑、填充劑、粘合劑、堿性組合物、表面活性劑、滑石粉組成，埃索美拉唑原料細(xì)度優(yōu)選為小于120微米，崩解劑可選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種組合；粘合劑為糖漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的組合；堿性化合物為磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種組合；表面活性劑為吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆中的一種或兩種組合；填充劑為糖粉、糊精、微晶纖維素、淀粉中的一種或兩種組合。腸溶材料為丙烯酸樹脂水分散體、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種的組合；其中丙烯酸樹脂優(yōu)選L30D-55 ;增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的一種或幾種的組合，優(yōu)選為檸檬酸三乙酯。本發(fā)明提供的一種埃索美拉唑腸溶微丸片的制備方法，該片由埃索美拉唑腸溶微丸和賦形劑組成，腸溶微丸可采用離心式包衣造粒機、擠出滾圓機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備。具體制備方法如下所述
(1)藥物活性丸芯的制備采用離心式包衣造粒機、擠出滾圓機制備，將埃索美拉唑、崩解劑、填充劑、堿性化合物、表面活性劑、滑石粉粉碎混合均勻后，制得藥物丸芯；
(2)隔離層包衣采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將包衣齊U、氧化劑、鈦白粉、滑石粉用純化水配成混懸液，再噴包于活性丸芯上；
(3)包腸溶衣層采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將腸溶材料、滑石粉和增塑劑配成腸溶包衣液，噴包于已包隔離層的藥丸上；(4)壓片將腸溶微丸跟賦形劑混合均勻，按規(guī)格劑量定片重，壓片即得腸溶微丸片。根據(jù)本發(fā)明制備的埃索美拉唑腸溶微丸片，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉lg，力口鹽酸3. 5ml，加水至500ml )500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)，經(jīng)2小時，未發(fā)現(xiàn)本微丸片外觀上的明顯變化，測得耐酸力達95%以上；照中國藥典2010版釋放度測定法，漿法，100轉(zhuǎn)，測得45分鐘釋放度達90%以上。
具體實施方式
實施例I
本發(fā)明腸溶微丸配方由以下組份組成(共制成1000粒，)
a、藥物活性丸芯
埃索美拉唑20g 30%糖漿60g
羧甲基淀粉鈉Ig
糖粉50g
碳酸氫鈉2g
吐溫-80I. 5g
滑石粉I. 5g
b、隔尚層
羥丙基甲基纖維素12g 欽白粉3g
滑石粉6g
純化水240g
C、腸溶衣層
尤特奇 L30D-55 IlOg 滑石粉Ilg
朽1檬酸三乙酯 5g 純化水120g
d、腸溶微丸壓片
微晶纖維素13g
預(yù)膠化淀粉15g
交聯(lián)羧甲基纖維素納2g 埃索美拉唑腸溶微丸70g 制備方法
(1)藥物活性丸芯的制備采用離心式包衣造粒機、擠出滾圓機制備，將埃索美拉唑、崩解劑、填充劑、堿性化合物、表面活性劑、滑石粉粉碎混合均勻后，制得藥物丸芯；
(2)隔離層包衣采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將包衣齊U、氧化劑、鈦白粉、滑石粉用純化水配成混懸液，再噴包于活性丸芯上；
(3)包腸溶衣層采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將腸溶材料、滑石粉和增塑劑配成腸溶包衣液，噴包于已包隔離層的藥丸上；
(4)壓片將腸溶微丸跟賦形劑混合均勻，按規(guī)格劑量定片重，壓片即得腸溶微丸片。比較實施例I
將上述腸溶微丸按照規(guī)格20mg填裝膠囊，即得埃索美拉唑腸溶膠囊。穩(wěn)定性評價
一、加速試驗
對上述實施例埃索美拉唑腸溶微丸片，及比較實施例埃索美拉唑腸溶膠囊，分別置于敞口的玻璃器皿中；于光照(4500±500Lx)、40°C、RH92%條件下放置十天，考察O天、10天的微丸顏色、雜質(zhì)、含量等指標(biāo)，其穩(wěn)定性結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于由埃索美拉唑腸溶微丸和賦形劑混合壓片而成，按重量百分比配比如下 腸溶微丸 a、藥物活性丸芯 埃索美拉唑10-25% 粘合劑0. 5%-5% 崩解劑0. 5%-3% 填充劑20-60% 堿性化合物0. 2-2% 表面活性劑0-1. 5% 滑石粉2-8% b、隔尚層 包衣劑5-10% 鈦白粉0.5-1.5% 滑石粉3-10% C、腸溶衣層 腸溶材料20-30% 滑石粉5-10% 增塑劑1-5% 片 腸溶微丸5(T70% 賦形劑30 50% 。
2.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于具體制備方法為 (1)藥物活性丸芯的制備采用離心式包衣造粒機、擠出滾圓機制備，將埃索美拉唑、崩解劑、填充劑、堿性化合物、表面活性劑、滑石粉粉碎混合均勻后，制得藥物丸芯； (2)隔離層包衣采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將包衣齊U、氧化劑、鈦白粉、滑石粉用純化水配成混懸液，再噴包于活性丸芯上； (3)包腸溶衣層采用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機、高效包衣機制備，將腸溶材料、滑石粉和增塑劑配成腸溶包衣液，噴包于已包隔離層的藥丸上； (4)壓片將腸溶微丸跟賦形劑混合均勻，按規(guī)格劑量定片重，壓片即得腸溶微丸片。
3.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，由50-70%質(zhì)量份的腸溶微丸和30-50%質(zhì)量份的賦形劑壓片而成，賦形劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖中的一種或幾種的組合。
4.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，腸溶層具有一定彈性、抗壓性能。
5.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種組合；粘合劑為糖漿、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的組合；堿性化合物為磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種組合；表面活性劑為吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆中的一種或兩種組合；填充劑為糖粉、糊精、微晶纖維素、淀粉中的一種或兩種組合。
6.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，隔離層包衣為羥丙基甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，腸溶材料為丙烯酸樹脂水分散體、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種的組合；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000中的一種或幾種的組合。
8.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，腸溶材料為尤特奇系列。
9.如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑腸溶微丸片，其特征在于，腸溶材料為尤特奇L30D-55。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種埃索美拉唑腸溶微丸片的制備方法，步驟包括埃索美拉唑腸溶微丸的制備以及微丸和賦形劑混合壓片的制備；埃索美拉唑腸溶微丸，包含藥物活性丸芯、隔離層和腸溶衣層，本發(fā)明方法制得的埃索美拉唑腸溶微丸有一定彈性、耐壓，與賦形劑一起壓制成片，能夠使微丸隔絕空氣，比微丸膠囊更加穩(wěn)定，有效期達三年以上，而且具有體積小、劑量能夠分割等優(yōu)點，增加患者順從性。
文檔編號A61K31/4439GK102805735SQ201110167549
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者宋偉國, 宋成剛, 王福洲, 王旭東, 王曉磊 申請人:壽光富康制藥有限公司