專利名稱：一種治療感冒的復(fù)方膠囊劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療感冒的復(fù)方膠囊劑的制備方法。
背景技術(shù)：
布洛芬是有效的前列腺素合成酶抑制劑，具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用；在水中幾乎不溶，在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶?？诜孜?，用藥后經(jīng)直腸吸收，Tmax (表示從服藥后到血藥濃度達(dá)到峰值所用時間)約為0. 92 士0. 33h，用量200mg時，血
藥濃度為 22μ^/ιη1~27μ§/ιη1 ；用量 400mg 時為 23pg/ml 45pg/ml ；用量 600mg 時為 43pg/ml~57pg/ml。一次給藥后半衰期 T1/2 —般為 1. 82 h。鹽酸偽麻黃堿具有選擇性的收縮血管作用，消除鼻咽部粘膜充血、腫脹，減輕鼻塞等癥狀，在水中極易溶解，口服后吸收快，Tmax為Ih左右，0. 5 池之間平均血藥濃度為 274 士 33 μ g/ml，平均半衰期(T1/2)為 4. !35h。馬來酸氯苯那敏協(xié)同緩解鼻粘膜充血，有一定的嗜睡及抗膽堿能副作用，在水中易溶，口服經(jīng)胃腸道吸收較慢，生物利用率約為25% 50%，口服后15 60min起效，Tmax 為3 他，半衰期(T1/2)為12 15h。在治療感冒過程中，以上三種藥物一起作用可以從不同角度緩解感冒癥狀，尤其是能同時緩解感冒引起的頭痛、發(fā)熱、鼻塞、四肢酸痛及咽喉腫痛等各種癥狀。但由于以上三種藥物各自的吸收、半衰期不同，使三者血藥濃度曲線相差較大，不能在相同或相近時間同時達(dá)到治療濃度并保持一定時間，所以以上三種藥物分別同時、以每天相同次數(shù)服用，則可能引起半衰期長的藥物不能及時消除，從而在體內(nèi)累積，導(dǎo)致一些副作用的發(fā)生；半衰期短的藥物則不能維持有效血藥濃度，達(dá)不到治療效果。目前包含以上三種藥物活性成分的復(fù)方藥物已在美國上市，其是采用常規(guī)傳統(tǒng)的制劑工藝制得的普通制劑，該復(fù)方藥物一天服用三次，服用次數(shù)較多，且其同樣由于該三種藥物各自吸收、半衰期不同，各藥物活性成分釋放不均衡，藥效不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療感冒的復(fù)方膠囊劑的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的
一種治療感冒的復(fù)方藥物，它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，其特征在于將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將部分有效量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規(guī)制成各種藥物制劑。
上述藥劑指膠囊劑。上述藥用輔料包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇6000、吐溫80、交聯(lián)PVP和乳糖； 其中有效量布洛芬的60% 90%和有效量的鹽酸偽麻黃堿采用輔料羥丙基甲基纖維素制成緩釋制劑；余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏采用聚乙二醇6000、吐溫80、交聯(lián)PVP 和乳糖制成速釋制劑。當(dāng)然，本發(fā)明中的藥用輔料還可以包括常規(guī)量的潤滑劑，如硬脂酸鎂
或二氧化硅。
上述緩釋制劑最好制成胃漂浮緩釋顆粒制劑將布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和羥丙基甲基纖維素分別粉碎過篩，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至60 80°C ；將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇溶液中配置成羥丙基甲基纖維素溶液，用羥丙基甲基纖維素溶液噴霧制粒、干燥，即得。上述速釋制劑最好制成固體分散體速釋顆粒制劑將馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇 6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，加入吐溫80溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中研磨制備固體分散體；將固體分散體加入交聯(lián)PVP、乳糖和余量的布洛芬，用乙醇溶液制粒，干燥制得。一種治療感冒的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料；并包括下述步驟制得將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將部分有效量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規(guī)制成各種藥物制劑。本發(fā)明所述復(fù)方藥物制成膠囊劑的具體制備方法
A.緩釋顆粒的制備
將有效量布洛芬的60% 90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的 99. 5% 99. 95%分別粉碎過80 200目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分?jǐn)?shù)為40% 60%的乙醇溶液中配置成質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 5% m 的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒；
B.固體分散體速釋顆粒的制備
將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達(dá)200目以上，然后加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得的固體分散體加入余量的布洛芬和交聯(lián)PVP，用體積百分?jǐn)?shù)為60 80% 的乙醇溶液制粒，40 V干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；
C.將上述緩釋顆粒和速釋顆?；旌?，加入潤滑劑，混合均勻，按常規(guī)制得膠囊劑。本發(fā)明所述藥物各組份的具體配比以重量份計，布洛芬100份、鹽酸偽麻黃堿10 20份、馬來酸氯苯那敏1 2份、羥丙基甲基纖維素5 20份、 聚乙二醇6000 1 2份、交聯(lián)PVPlO 40份、乳糖10 40份、0. 04 0. 06g/ml吐溫80 水溶液0. 01 0. 09份、潤滑劑1 3份。本發(fā)明根據(jù)布洛芬達(dá)峰時間短、半衰期短、難溶于水的特性，將部分布洛芬制成緩釋制劑來延長達(dá)峰時間；鹽酸偽麻黃堿極易溶解于水，達(dá)峰時間較短、半衰期較短，故和部分布洛芬一起制成緩釋制劑，從而延長達(dá)峰時間；馬來酸氯苯那敏易溶于水，但是在胃腸道吸收慢，達(dá)峰時間長，半衰期長，本發(fā)明是將其制成速釋制劑來縮短達(dá)峰時間。本發(fā)明以此控制三種不同活性成分的血藥濃度達(dá)到有效治療濃度和消退的時間，協(xié)同增強本發(fā)明復(fù)方藥物的藥效。本發(fā)明將布洛芬和鹽酸偽麻黃堿制成胃漂浮型緩釋制劑。布洛芬和鹽酸偽麻黃堿做成的胃漂浮型緩釋制劑是根據(jù)流體動力學(xué)平衡原理制成的，與一般的緩釋劑型不同，這種劑型口服后漂浮在胃內(nèi)容物之上，在胃內(nèi)的滯留時間不受胃排空影響。體系漂浮在胃內(nèi)容物之上的同時，藥物以預(yù)期的速率從體系中緩慢釋放，藥物釋放完畢后，體系殘存部分從胃中排出；制成的制劑密度低于胃液的密度lmg/ml，使藥物在胃內(nèi)滯留時間延長，且在胃內(nèi)達(dá)到漂浮的目的。又由于布洛芬的吸收窗在直腸的特性，同時也為了本發(fā)明復(fù)方藥物快速起到解熱鎮(zhèn)痛作用，本發(fā)明采用布洛芬總量的60%-90%和鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑，余量的布洛芬和馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑。本發(fā)明復(fù)方藥物進入體內(nèi)后，速釋顆粒迅速釋放發(fā)揮作用，然后緩釋部分形成胃飄浮片，漂在胃液表面緩慢釋放平衡發(fā)揮作用。本發(fā)明復(fù)方藥物主要適用于緩減因枯草熱、其它上呼吸道過敏以及普通感冒引發(fā)的癥狀，如頭疼、鼻充血、噴嚏、水眼、流鼻涕、瘙癢、竇壓、一般疼痛及傷痛、發(fā)燒等癥狀。它可通過口服給藥，一次一片，早晚各一片，每片0. 3克 0. 4克。本發(fā)明所述復(fù)方藥物具有以下有益效果
1、本發(fā)明采用胃飄浮片緩釋技術(shù)和分散片速釋技術(shù)，有效地控制了三種不同藥物活性成分在體內(nèi)的吸收利用，使該三種藥物活性成分的血藥濃度達(dá)到有效治療濃度和消退的時間一致，從而協(xié)同增強了本發(fā)明復(fù)方藥物的藥效，提高了本發(fā)明復(fù)方藥物的生物利用度。2、本發(fā)明復(fù)方藥物服用方便，服藥一次即可維持12小時的有效血藥濃度，每天只服用兩次，早晚各一次，服用方便，減少漏服率，提高病人醫(yī)從性。3、鹽酸偽麻黃堿具有收縮血管的作用，當(dāng)其血藥濃度較高時容易讓高血壓病人血壓升高，而本發(fā)明采用胃飄浮片緩釋技術(shù)，平穩(wěn)釋放鹽酸偽麻黃堿，既能發(fā)揮收縮鼻子血管作用，又不至于因濃度過高可導(dǎo)致血壓升高，減少副作用，更好的發(fā)揮療效。4、利用本發(fā)明所述方法制備的復(fù)方藥物能減小藥品血藥濃度的波動范圍，使本發(fā)明所述藥物毒副作用小。為了進一步證明本發(fā)明所述藥物的藥效，發(fā)明人做了如下試驗證明。本發(fā)明復(fù)方藥物對麻醉犬心血管和呼吸系統(tǒng)的影響試驗
雜種犬15只，雌雄各半，體重為9. 2 11. 0kg，按體重隨機分為3組(0. 5%羧甲基纖維鈉對照組，低、高劑量本發(fā)明復(fù)方藥物給藥組)。動物用戊巴比妥鈉麻醉(30mg/kg，iv)后， 分離頸總動脈和氣管，分別進行頸總動脈和氣管插管，用MS-302多媒體生物信號記錄系統(tǒng)監(jiān)測血壓、呼吸和II導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn)定60min后給藥組從十二指腸給予本發(fā)明復(fù)方藥物 5. 8mg/kg (相當(dāng)于布洛芬5mg/kg，鹽酸偽麻黃堿0. 75mg/kg,馬來酸氯苯那敏0. 05mg/kg)、 23. 2mg/kg (相當(dāng)于布洛芬20mg/kg，鹽酸偽麻黃堿:3mg/kg，馬來酸氯苯那敏0. 2mg/kg),給藥體積為lmg/kg。對照組給予等體積的0.5%羧甲基纖維素鈉。結(jié)果十二脂腸給予本發(fā)明復(fù)方藥物5. 8mg/kg (按體表面積計算約相當(dāng)于臨床單次擬用劑量的1倍)后，4h內(nèi)對麻醉犬的血壓、呼吸(頻率和深度)及心電圖無明顯影響，與對照組比較無明顯差別(P>0. 05)。十二指腸給予本發(fā)明復(fù)方藥物制劑23.2mg/kg (按體表面積計算約相當(dāng)于臨床單次擬用劑量的4倍)后，4h內(nèi)對麻醉犬的呼吸(頻率和深度)及心電圖無明顯影響，與對照比較無明顯差別；4h內(nèi)血壓有上升趨勢，但自身前后比較以及與對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)顯著差別(p>0. 05)
實驗結(jié)果說明服用本發(fā)明所得的復(fù)方感冒藥物制劑，由于血藥濃度平穩(wěn)，按臨床劑量服用不會引起血壓的升高，以及其他副作用。對本發(fā)明復(fù)方藥物進行急性毒性試驗研究 (1)小鼠急性毒性試驗
實驗研究了小鼠灌胃給予本發(fā)明復(fù)方藥物(布洛芬鹽酸偽麻黃堿馬來酸氯苯那敏重量份比為100 15 1)的急性毒性試驗。觀察小鼠灌胃給予本發(fā)明復(fù)方藥物后，所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)及死亡情況。測定半數(shù)致死量LD5tl值，為臨床應(yīng)用提供安全性依據(jù)。結(jié)果表明小鼠灌胃給予本發(fā)明復(fù)方藥物L(fēng)D5tl為47 . lmg/kg，95%的可信為3927. 7 5686. 7mg/
kg ο(2)大鼠急性毒性試驗
實驗研究了大鼠灌胃給予本發(fā)明復(fù)方藥物(布洛芬鹽酸偽麻黃堿馬來酸氯苯那敏重量份比為100 15 :1)的急性毒性試驗。結(jié)果表明大鼠灌胃給予本發(fā)明復(fù)方藥物L(fēng)D50為 4400. 5mg/kg，95% 的可信限為 3707. 0 5223. 7mg/kg。實驗結(jié)果說明服用本發(fā)明藥物制劑安全、毒副作用小，不會導(dǎo)致急性毒性。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明并不僅限于此。實施例1
一種治療感冒的復(fù)方藥物，它包括如下組分以重量份計，布洛芬200g、鹽酸偽麻黃堿 30g、馬來酸氯苯那敏2g、羥丙基甲基纖維素30g、聚乙二醇6000 3g、交聯(lián)PVP50g、乳糖70g、 0. 04 0. 06g/ml的吐溫80水溶液0. 05g和硬脂酸鎂5g ；按下述步驟制成片劑
A.取布洛芬粉末170g，上述的鹽酸偽麻黃堿粉末過100目篩，取羥丙基甲基纖維素粉末29. 85g，置沸騰制粒機流化床中，混合均勻，加熱至60 80°C，將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分?jǐn)?shù)為50%的乙醇溶液中配置成質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為1%的羥丙基甲基纖維素溶液， 加入該1%羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，至顆粒成形較好時停止噴霧；干燥20 40分鐘，即得胃漂浮緩釋顆粒；
B.將上述馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達(dá)200目以上，然后加入上述吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備得到到固體分散體；將所得固體分散體加入余量的布洛芬粉末、交聯(lián)PVP、乳糖、用 60 80%乙醇溶液制粒(可加適量色素，和緩釋層區(qū)別)，40°C干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；
C.將上述制得的胃漂浮緩釋顆粒和速釋顆粒分別加入潤滑劑硬脂酸鎂，用雙層壓片機壓片，緩釋顆粒壓為內(nèi)層片，速釋顆粒壓成外層片，制成1000片本發(fā)明復(fù)方藥物片劑。實施例2-9是利用不同的處方組分，按照實施例1的制備工藝，制得本發(fā)明復(fù)方藥物片劑，以下單位為克。
權(quán)利要求
1.一種治療感冒的復(fù)方膠囊劑的制備方法，是將有效量布洛芬的60% 90%和有效量的鹽酸偽麻黃堿采用輔料羥丙基甲基纖維素制成緩釋制劑，將余量布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏采用聚乙二醇6000、吐溫80、交聯(lián)PVP和乳糖制成速釋制劑，再將緩釋制劑與速釋制劑按常規(guī)方法制備。
2.如權(quán)利要求1所述膠囊的制備方法，其特征在于A.緩釋顆粒的制備將有效量布洛芬的60% 90%、有效量的鹽酸偽麻黃堿和適量羥丙基甲基纖維素的 99. 5% 99. 95%分別粉碎過80 200目篩，用高效濕法制粒機混合均勻，再將余量的羥丙基甲基纖維素溶于體積百分?jǐn)?shù)為40% 60%的乙醇溶液中配置成質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0. 5% m 的羥丙基甲基纖維素溶液，加入該羥丙基甲基纖維素溶液高速制粒，烘干，得緩釋顆粒；B.固體分散體速釋顆粒的制備將有效量的馬來酸氯苯那敏與聚乙二醇6000混合均勻，用微粉粉碎機進行粉碎，粉碎粒徑達(dá)200目以上，然后加入吐溫80水溶液，混合均勻，將混合物置球磨機中強力研磨制備固體分散體；將所得的固體分散體加入余量的布洛芬和交聯(lián)PVP，用體積百分?jǐn)?shù)為60 80% 的乙醇溶液制粒，40 V干燥至基本無水分，制成速釋顆粒；C.將上述緩釋顆粒和速釋顆?；旌希尤霛櫥瑒?，混合均勻，按常規(guī)制得膠囊劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于所述復(fù)方藥物包括布洛芬大約100份、鹽酸偽麻黃堿10 20份、馬來酸氯苯那敏1 2份、羥丙基甲基纖維素 5 20份、聚乙二醇6000 1 2份、交聯(lián)PVPlO 40份、乳糖10 40份、0.04 0.06g/ ml吐溫80水溶液0. 01 0. 09份和潤滑劑1 3份，以重量份計。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療感冒的復(fù)膠囊劑的制備工藝。它包含有效量的布洛芬、鹽酸偽麻黃堿和馬來酸氯苯那敏活性成分，及適量藥用輔料，將部分有效量的布洛芬和有效量的鹽酸偽麻黃堿制成緩釋制劑；將余量的布洛芬和有效量的馬來酸氯苯那敏制成速釋制劑；再將緩釋制劑與速釋制劑按常規(guī)制成各種藥物制劑。本發(fā)明采用緩釋技術(shù)和速釋技術(shù)，有效地控制了三種不同藥物活性成分在體內(nèi)的吸收利用,使該三種藥物活性成分的血藥濃度達(dá)到有效治療濃度和消退的時間一致，從而協(xié)同增強了本發(fā)明復(fù)方藥物的藥效，提高了本發(fā)明復(fù)方藥物的生物利用度。
文檔編號A61K31/192GK102349900SQ20111025042
公開日2012年2月15日 申請日期2009年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日
發(fā)明者昝瓊, 李天泉, 談宗華 申請人:天圣制藥集團股份有限公司