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      一種小分子mek蛋白激酶抑制劑的制作方法

      文檔序號:806440閱讀:201來源:國知局
      專利名稱:一種小分子mek蛋白激酶抑制劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種小分子MEK蛋白激酶抑制劑、其制備方法及其在用作制備治療腫瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的藥物上的用途。
      背景技術(shù)
      ERK/MAH(信號轉(zhuǎn)導途徑與細胞增生、存活、分化、凋亡等生理過程密切相關(guān)。MEK 蛋白激酶是ERK/MAH(信號轉(zhuǎn)導途徑的一環(huán)。ERK和其信號途徑在腫瘤的生長過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。在人類的許多腫瘤中,都發(fā)現(xiàn)了 ERK的過度激活。如果能夠發(fā)現(xiàn)一個抑制ERK 的過度激活的化合物,那么這個化合物就有可能開發(fā)成一個有潛力的抗癌藥。我們是用抑制MEK蛋白激酶活性的方法來阻斷ERK的過度激活。有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路是細胞內(nèi)刺激和細胞外刺激之間重要的連接器,如生長因子,細胞因子和癌基因,以及與粘附,運動,增殖和惡性轉(zhuǎn)移有關(guān)的細胞反應。 RAS是小GTP酶激活蛋白,可以將活性信號從生長因子,細胞因子和癌基因傳導到Raf,接著傳導到MAPK (MEK)。然后MEK磷酸化,活化細胞內(nèi)信號傳導激酶(ERK,,也被稱為MAPK)。 Ras, Raf和MEK是這個通道中的主要目標。MEK蛋白家族包括MEKl和MEK2,具有雙特異性激酶活性,并參與了酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。MEK激酶具有高度特異性,已知的僅有ERKl和ERK2磷酸化。從加強上游刺激或激活突變來組成性地激活MEK,這是致癌,并且與廣泛的人類腫瘤有關(guān)。大多數(shù)已知的MEK抑制劑不能與MEK的ATP的對接區(qū)域結(jié)合。相反,抑制劑通過結(jié)合ATP對接區(qū)域周圍的特定結(jié)合區(qū)域,來穩(wěn)定激酶的無效構(gòu)象。這種獨特的相互作用被用來解釋特異性MEK抑制劑的程度。美國ASTR^ENECA等公司開展了 MEK蛋白激酶抑制劑治療實體瘤的臨床試驗研究,現(xiàn)在在臨床二期階段。據(jù)報道,該MEK蛋白激酶抑制劑對實體瘤有明顯的治療效果。 另外MEK蛋白激酶抑制劑在臨床研究階段的公司還包括Roche,Exelixis, Ardea Bio和 Novartis0我國衛(wèi)生部統(tǒng)計資料表明目前我國每年新生腫瘤患者總數(shù)約212. 7萬人左右, 其中,每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者;同時,全國約有沈8. 5萬左右的腫瘤現(xiàn)有患者,其中,惡性腫瘤現(xiàn)有患者約148. 5萬左右。綜上所屬,如果能夠研制出一種質(zhì)量穩(wěn)定,具有良好的藥動力學性質(zhì)和能夠有效的抑制MEK蛋白激酶的小分子化合物將會對人類的健康保健做出重大貢獻。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種化合物,所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu)
      權(quán)利要求
      1.一種化合物,為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是-F。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是-Cl1
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2是-I。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其結(jié)構(gòu)如下
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其結(jié)構(gòu)如下
      7.權(quán)利要求1所述的化合物的合成方法為
      8.據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,所述的藥學上可以接受的化合物的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽或磷酸鹽。
      9.權(quán)利要求1所述的化合物在用作制備治療腫瘤藥物上的用途。
      10.權(quán)利要求1所述的化合物在用作制備治療慢性支氣管炎、哮喘、風濕性關(guān)節(jié)炎、老年癡呆癥、帕金森式癥、由敗血病引起的休克、糖尿病、由于人體接受放射性治療而引起的后遺癥、愛滋病、干性老年黃斑變性癥、老化癥和心力衰竭疾病藥物上的用途。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種小分子MEK蛋白激酶抑制劑、其制備方法及其在用作制備治療腫瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎和其他疾病的藥物上的用途。
      文檔編號A61K31/465GK102358730SQ20111025044
      公開日2012年2月22日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
      發(fā)明者鞏憲昌, 鐘鳴 申請人:濟南賽文醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 鐘鳴
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