專利名稱：一種纈草制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制藥技術領域，更具體涉及一種纈草制劑，同時還涉及一種纈草制劑的制備方法，它主要應用于胃腸易激綜合征、消化性潰瘍、慢性胃炎、及其他原因?qū)е碌奈改c痙攣性疼痛與結石或炎癥等原因誘發(fā)的膽絞痛治療。
背景技術：
纈草系多年生敗醬科纈草屬植物，是一種古老的天然藥物，并廣為各國藥典收錄。 據(jù)現(xiàn)代國內(nèi)外有關研究，纈草的主要藥效成分在其揮發(fā)油和非揮發(fā)性酯質(zhì)與有機酸中。揮發(fā)油中主要活性成分是一些萜烯類的含氧衍生物，如龍腦酯、纈草烷酮、葛縷酯、龍腦、石竹烯、檸檬烯等；非揮發(fā)性物質(zhì)中主要活性成分是一些環(huán)烯醚萜酯和萜烯酸類，前者如纈草三酯、異纈草三酯、氫化纈草三酯等，后者如纈草烯酸、乙酰纈草烯酸、纈草烯醛等，它們都具有消化道平滑肌解痙止痛、鎮(zhèn)靜安神作用，并且三類物質(zhì)間還具有良好的協(xié)同作用。各國藥典有關纈草及制劑的質(zhì)量標準也分別其中某類物質(zhì)含量為標準，如美國選用總纈草烯酸、 日本選用揮發(fā)油、德國選用環(huán)烯醚萜酯和揮發(fā)油。現(xiàn)有的藥用纈草制劑主要有纈草粉、纈草浸膏、纈草酊及復方制劑，都是以干纈草藥材為原料，直接打粉或打粉后以中低濃度乙醇(60%或以下)提取制備而成，多只有溫和的鎮(zhèn)靜作用，故僅用于失眠、焦慮及癲癇的輔助治療。究其原因主要在于舊的制備工藝制取的制劑中纈草揮發(fā)油含量極低，萜內(nèi)酯含量也較低。早期各國藥典纈草項質(zhì)量標準中均無揮發(fā)油含量規(guī)定，近期版藥典中則多添加了揮發(fā)油含量規(guī)定。據(jù)文獻報告，纈草藥材存放六個月，揮發(fā)油含量可能下降50% ；我們的觀察表明，某地產(chǎn)新鮮纈草藥材揮發(fā)油含量為 1.8%，在高山陰涼室內(nèi)環(huán)境下存放兩年后揮發(fā)油含量銳降至0.5%，藥材打粉后含油量將進一步顯著降低。其次，纈草揮發(fā)油不溶于中低濃度乙醇，纈草萜內(nèi)酯類物質(zhì)也難溶于中低濃度乙醇，故采用干纈草為原料，以中低濃度乙醇(60%或以下)提取制備的纈草制劑中纈草揮發(fā)油含量極低，萜內(nèi)酯含量也甚低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供了一種纈草制劑，一種具有顯著膽道-胃-腸道平滑肌解痙止痛的快速安全有效的纈草制劑，該制劑總有效率高達95. 92%、即刻止痛率 87. 15%，臨床推薦劑量沒有平滑肌解痙經(jīng)典藥物——“抗膽堿”類常見的心慌、嚴重口干、 老年患者尿潴留、視物模糊、瞳孔擴大等副作用，其最大耐受量超過臨床推薦劑量180倍。本發(fā)明的另一個目的是在于提供了一種纈草制劑的制備方法，及能最大程度提取保留其主要藥效成分與部位并保證該制劑的質(zhì)量可控、穩(wěn)定的工藝和質(zhì)量標準。纈草平滑肌解痙的主要藥效成分是揮發(fā)油和萜內(nèi)酯(含環(huán)烯醚萜酯)，故本發(fā)明制備方法采用二步提取法，即鮮纈草藥材首先蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾渣高濃度乙醇滲漏制備浸膏以保證提供的制劑中有足夠含量的揮發(fā)油(彡13.2% )和萜內(nèi)酯(彡1.9% )，因此具有顯著膽道-胃-腸道平滑肌解痙止痛作用。日本藥典規(guī)定纈草根粉的揮發(fā)油含量僅為0. 1%，故僅具微弱的鎮(zhèn)靜作用。
為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術措施 一種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成 原料重量份纈草揮發(fā)油60-68mgβ -環(huán)糊精180~ 195mg纈草浸膏粉20~ 34mg藥用淀粉14~ 28mg70%乙醇22_32mg硬脂酸鎂0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg所述的纈草揮發(fā)油為淡黃色澄清液體，氣香，味微辛，相對密度0. 94-0. 96，折光率1. 48-1. 49，重金屬含量不得超過百萬分之十，薄層色譜法鑒別應可檢出“醋酸龍腦酯”， 醋酸龍腦酯含量>27% ；所述的纈草浸膏粉(纈草浸膏)為棕褐色粉末，具纈草特臭，味辣而稍苦，薄層色譜法鑒別應可檢出氯原酸，水分含量< 5%，纈草萜內(nèi)酯A含量> 1.3%，總萜內(nèi)酯含量 > 8. 0%。所述的藥用淀粉(制劑)為類白色粉末，氣香，味微辛稍苦，薄層色譜法鑒別應可檢出“醋酸龍腦酯”與“氯原酸”，水分含量< 9%，每粒膠囊裝量0. 29g,每粒含纈草揮發(fā)油彡40mg，纈草浸膏25士;3mg，醋酸龍腦酯含量彡Umg，纈草萜內(nèi)酯A含量彡0. 38mg，總萜內(nèi)酯含量彡5. 5mg。藥用淀粉本品系自禾本植物玉蜀黍^^ mays L.的穎果或大戟木薯Manihot Utilissima Pohl.的塊根中制得的多糖類顆粒。性狀本品為白色粉末；無臭，無味。本品在冷水或乙醇中均不溶解。鑒別⑴取本品約lg，加水15ml，煮沸，放冷，即成類白色半透明的凝膠狀物。(2)取本品約0. lg，加水20ml混勻，加點試液數(shù)滴，即顯藍色或藍黑色，加熱后逐漸退色，放冷，藍色復現(xiàn)。(3)取本品，用甘油醋酸試液裝置，在顯微鏡下觀察。玉蜀黍淀粉均為單粒，呈多角形或類圓形，直徑為5 30um，臍點中心性，呈圓點狀或星狀；層紋不明顯。木薯淀粉多為單粒，圓形或橢圓形，直徑為5 35um，旁邊有一凹處；臍點中心性， 呈圓點狀或星狀，層紋不明顯。(4)取本品，在偏光顯微鏡下觀察。玉蜀黍淀粉和木薯淀粉均呈現(xiàn)偏光十字，十字交叉位于顆粒臍點處。檢查酸度取本品20.0g，加水100ml，振搖5分鐘使混勻，立即依法測定，pH值應為4. 5 7. 0。
干燥失重取本品，在105°C干燥5小時，減少的重量，玉蜀黍淀粉不得過14.0%， 木薯淀粉不得過15.0%?；曳秩”酒芳sl.Og，置熾灼至恒重的坩鍋中，精密稱定，緩緩熾灼至完全炭化后，逐漸升高溫度至600 700°C，使完全灰化并恒重，遺留的灰分，玉蜀黍淀粉不得過
0.2%,木薯淀粉不得過0.3%。鐵鹽取本品0. 5g，加稀鹽酸細1與水16ml，振搖5分鐘，濾過濾過，用水少量洗滌，合并濾液與洗液，加過硫酸銨50mg，用水稀釋成35ml后，依法檢查，與標準鐵溶液1. Oml 制成的對照液比較，不得更深(0. 002% )。二氧化硫取本品20. Og,置具塞錐形瓶中，加水200ml，充分振搖，濾過，取濾液 100ml，加淀粉指示液anl，用碘滴定液(0.005mol/L)滴定，并將滴定的結果用空白試驗校正。消耗的碘滴定液(0. 005mol/L)不得過1. 25ml (0. 004% ) 0氧化物質(zhì)取本品4. 0g，置具塞錐形瓶中，加水50ml，振搖5分鐘，轉(zhuǎn)入50ml具塞離心管中，離心至澄清，取上清液30. 0ml，置碘量瓶中，加冰醋酸Iml與碘化鉀1. 0g，密塞， 搖勻，置暗處放置即分鐘，加淀粉指示液lml，用硫代硫酸鈉滴定液(0. 002mol/L)滴定至藍色消失，并將滴定的結果用空白試驗校正。每Iml硫代硫酸鈉滴定液(0.002mol/L)相當于 34ug的氧化物質(zhì)(以過氧化氫H202計)，消耗的硫代硫酸鈉滴定液(0. 002mol/L)不得過
1.4ml (0. 002mol/L)。微生物限度取本品，依法檢查，每Ig供試品中除細菌數(shù)不得過1000個，霉菌數(shù)不得過100個外，還不得撿出大腸桿菌。類別藥用輔料，賦性劑。貯藏密閉，在干燥處保存。-摘自《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)所述的70%乙醇如何配置首先計算出乙醇與水的體積比，純凈的乙醇很難得到，假設用95%的乙醇配制70%的乙醇，那么95%與水的體積比為70/(95-70) = 14/5，如果欲配制1000毫升70%的乙醇溶液，那么需要95%的乙醇1000X 14/19 = 736. 8毫升，即取95%的乙醇736. 8毫升，加水，攪拌定容到1000毫升即可。
一種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成(較好范圍)
原料重量份
纈草揮發(fā)油64-68mg
β-環(huán)糊精190~ 204mg
纈草浸膏粉30~34mg
藥用淀粉16~26mg
70% (ν/ν)乙醇28-32mg
硬脂酸鎂0. 6-0. 7mg
滑石粉0. 3-0. 4mg 一種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成(好范圍)
原料纈草揮發(fā)油 β -環(huán)糊精纈草浸膏粉藥用淀粉 70% (ν/ν)乙醇硬脂酸鎂滑石粉一種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成(最好范圍)
原料重量份
纈草揮發(fā)油66-68mgβ -環(huán)糊精198~ 206mg纈草浸膏粉26~ 28mg藥用淀粉20~22mg70% (ν/ν)乙醇29-30mg硬脂酸鎂0. 6-0. 65mg滑石粉0. 3-0. 35mg一種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成(最佳值)
原料重量份纈草揮發(fā)油66mgβ -環(huán)糊精2 OOmg纈草浸膏粉25mg藥用淀粉2 Omg70% (ν/ν)乙醇29mg硬脂酸鎂0. 6mg滑石粉0. 3mg一種纈草制劑的制備方法，其步驟是Α、采用新鮮纈草根狀莖及根，洗去塵泥，浙干剁成長約l-5cm碎段后進行隔水式加壓蒸汽直接蒸餾法蒸餾，蒸餾初期(揮發(fā)油開始流出前)蒸汽壓力0.08-0. 12mPa/ cm2,蒸餾中期蒸汽壓力0. 02-0. 06mPa/cm2,蒸餾后期(蒸餾結束前10-20分鐘)蒸汽壓力
重量份 65-68mg 195~ 264mg 24~ 3Omg 18~ 24mg 28-32mg 0. 6-0. 7mg 0. 3-0. 4mg0. 08-0. 10mPa/cm2，持續(xù)時間1. 5-2. 5小時，分離得揮發(fā)油和藥渣。B、藥渣預先干燥(曬干或烘干或真空干燥)置入滲漉罐內(nèi)搗實，用1. 5倍鮮藥材量的濃度為70-95% (ν/ν)乙醇浸漬8-12小時后開始滲漉，滲漉液過濾并回收乙醇后濃縮、
干燥得纈草干浸膏，研磨過篩，得纈草浸膏粉。C、取揮發(fā)油重量2-5倍的β -環(huán)糊精，加入1-2倍量的蒸餾水研勻后再加入纈草揮發(fā)油研磨法充分研合包結20-40分鐘，過濾去水，以沸程30-60°C石油醚洗去未被包結的揮發(fā)油后常溫(15-25°C)下干燥(風干或真空干燥)，研磨過篩，得纈草揮發(fā)油環(huán)糊精包結物粉。D、纈草揮發(fā)油的β -環(huán)糊精包結物粉(以揮發(fā)油投放量計)與纈草浸膏粉按2 1 重量比混合并加適量的淀粉(調(diào)節(jié)裝量用)至裝量混合均勻后過38-45目篩，然后裝膠囊或壓片制成制劑。所述的一種纈草制劑，可用常規(guī)技術可以制成片劑、膠囊任何一種藥劑學上可接受的劑型。該纈草制劑的應用，主要應用于胃腸易激綜合征、消化性潰瘍、慢性胃炎、及其他原因?qū)е碌奈改c痙攣性疼痛與結石或炎癥等原因誘發(fā)的膽絞痛治療。本發(fā)明的關鍵在于嚴格按照國家創(chuàng)新類新中藥要求完成了嚴謹、完善的藥學、藥理學及臨床研究，首先證實了纈草平滑肌解痙，改善循環(huán)和中樞鎮(zhèn)靜止痛作用主要依賴其揮發(fā)油和萜內(nèi)酯類(含環(huán)烯醚萜酯)物質(zhì)，并且兩間有良好的協(xié)同作用。(詳見1988年湖北省七.五重大攻關項目"纈草揮發(fā)油的藥用價值研究"和1998年國家重點科技項目“痙痛定膠囊”(專題合同號96-901-01-066)鑒定資料，薛存寬等“纈草主要活性成分的初步研究”，現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2003，12 (9) :912、薛存寬等.“纈草揮發(fā)油成分分析及其含量影響因素探討”，中草藥，2003，34(9) 779)；其次，發(fā)明的工藝可以在工業(yè)化生產(chǎn)條件下最大程度提取保留其主要藥效成分與部位并保證該制劑的質(zhì)量可控、穩(wěn)定，本發(fā)明制備的纈草制劑臨床前藥理學研究證明它安全無毒、具有顯著的膽道-胃-腸道平滑肌解痙與中樞鎮(zhèn)靜止痛作用，“纈草提取物及痙痛定膠囊”已獲取國家藥品監(jiān)督管理局二類中藥新藥臨床研究申請批件(批件號2002ZL0094)；最后，由國家藥品監(jiān)督管理局指定多家國家藥品臨床試驗基地完成的I、II、III期隨機、雙盲雙模擬、多中心的臨床研究結論為該纈草制劑治療胃脘痛(消化性潰瘍、慢性胃炎)氣滯癥有顯著確切療效，未見毒副作用。本發(fā)明最主要的關鍵在于工業(yè)化生產(chǎn)條件下最大程度提取保留其主要藥效成分與部位，其具體要點如下取新鮮纈草的根與根狀莖，藥材經(jīng)沖洗去泥沙浙干稍加剁碎(長約l-5cm碎段) 后采用隔水式加壓蒸汽直接蒸餾法制備揮發(fā)油，蒸餾過程中每隔1/2小時左右排棄蒸餾罐內(nèi)水，本法省時、省工、得油率高。各種不同蒸餾法得油率見表1。表1同批藥材不同不同蒸餾法得油率(多功能提取罐容積為0. Im3)
權利要求
1.-種纈草制劑，它由以下重量份的原料制成原料重量份纈草揮發(fā)油60-68mgβ -環(huán)糊精180~ 195mg纈草浸膏粉20~ 34mg藥用淀粉14~ 28mg70%乙醇22_32mg硬脂酸鎂0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg;所述的纈草揮發(fā)油為淡黃色澄清液體，氣香，味微辛，相對密度0. 94-0. 96，折光率 1.48-1. 49，重金屬含量不超過百萬分之十，醋酸龍腦酯含量> 27% ；所述的纈草浸膏粉為棕褐色粉末，水分含量< 5%，纈草萜內(nèi)酯A含量> 1.3%,總萜內(nèi)酯含量彡8.0% ；所述的藥用淀粉為類白色粉末，水分含量<9%，每粒膠囊裝量0. ^g，每粒含纈草揮發(fā)油彡40mg，纈草浸膏25士;3mg，醋酸龍腦酯含量> Umg，纈草萜內(nèi)酯A含量> 0. 38mg，總萜內(nèi)酯含量> 5. 5mg；所述的纈草制劑，由纈草揮發(fā)油包結物和浸膏粉混合研勻制成，揮發(fā)油與浸膏粉的重量比為2 1。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種纈草制劑，其特征在于原料重量份纈草揮發(fā)油64-68mgβ -環(huán)糊精190~ 204mg纈草浸膏粉30~ 34mg藥用淀粉16 ~26mg70%ν/ν乙醇28-32mg硬脂酸鎂0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mg0
3.根據(jù)權利要求1所述的一種纈草制劑，其特征在于原料重量份纈草揮發(fā)油65-68mgβ-環(huán)糊精195~26^ig纈草浸膏粉24~30mg藥用淀粉18~24mg70% (ν/ν)乙醇28-32mg硬脂酸鎂0. 6-0. 7mg滑石粉0. 3-0. 4mgo
4.根據(jù)權利要求1所述的一種纈草制劑，其特征在于原料重量份纈草揮發(fā)油66-68mgβ-環(huán)糊精198~ 206mg纈草浸膏粉26~28mg藥用淀粉20~22mg70% (ν/ν)乙醇29-30mg硬脂酸鎂0. 6-0. 65mg滑石粉0. 3-0. 35mg。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種纈草制劑，其特征在于原料重量份纈草揮發(fā)油66mgβ-環(huán)糊精2 OOmg纈草浸膏粉藥用淀粉20mg70% (ν/ν)乙醇29mg硬脂酸鎂0. 6mg滑石粉0. 3mgo
6.權利要求1所述的一種纈草制劑的制備方法，其步驟是A、采用新鮮纈草根狀莖及根，洗去塵泥，浙干剁成長l_5cm碎段后進行隔水式加壓蒸汽直接蒸餾法蒸餾，蒸餾初期蒸汽壓力0. 08-0. 12mPa/Cm2，蒸餾中期蒸汽壓力 0. 02-0. 06mPa/cm2,蒸餾后期蒸汽壓力0. 08-0. 10mPa/cm2,持續(xù)時間1. 5-2. 5小時，分離得揮發(fā)油和藥渣；B、藥渣預先干燥曬干或烘干或真空干燥，置入滲漉罐內(nèi)搗實，用1.5倍鮮藥材量的濃度為70-95% ν/ν乙醇浸漬8-12小時后開始滲漉，滲漉液過濾并回收乙醇后濃縮、干燥得纈草干浸膏，研磨過篩，得纈草浸膏粉；C、取揮發(fā)油重量2-5倍的環(huán)糊精，加入1-2倍量的蒸餾水研勻后再加入纈草揮發(fā)油研磨法充分研合包結20-40分鐘，過濾去水，以沸程30-60°C石油醚洗去未被包結的揮發(fā)油后常溫下干燥風干或真空干燥，研磨過篩，得纈草揮發(fā)油β -環(huán)糊精包結物粉；D、纈草揮發(fā)油的環(huán)糊精包結物粉與纈草浸膏粉按2 1重量比混合并加淀粉至裝量混合均勻后過38-45目篩，然后裝膠囊或壓片制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種纈草制劑，它由纈草揮發(fā)油、β-環(huán)糊精、纈草浸膏粉、藥用淀粉 、乙醇、硬脂酸鎂、滑石粉組成，其步驟A、采用新鮮纈草根狀莖，洗去塵泥，瀝干后進行隔水式加壓蒸汽直接蒸餾，得揮發(fā)油和藥渣；B、藥渣干燥置入滲漉罐內(nèi)，用鮮藥材滲漉，滲漉液過濾并回收乙醇后濃縮，得纈草浸膏粉；C、取揮發(fā)油的β-環(huán)糊精，加入蒸餾水研勻后再加入纈草揮發(fā)油研磨法研合包結，以石油醚洗去未被包結的揮發(fā)油后干燥，得纈草揮發(fā)油β-環(huán)糊精包結物粉；D、纈草揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結物粉與纈草浸膏粉混合后，裝膠囊。本制劑安全、有效、可控、穩(wěn)定，具有顯著的消化道平滑肌解痙止痛、鎮(zhèn)靜安神作用，可用于平滑肌痙攣性疼痛。
文檔編號A61P1/00GK102526135SQ20111037561
公開日2012年7月4日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權日2011年11月23日
發(fā)明者王根才, 薛存寬 申請人:武漢聯(lián)合藥業(yè)有限責任公司