專利名稱：西司他丁中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備西司他丁中間體(Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺 基)-2-庚烯酸或其胺鹽的方法。
亞胺培南是一種圓形卡巴青抗細(xì)菌劑，具有很廣的抗細(xì)菌活性范圍。在亞胺培南 的臨床使用上，為減緩其新陳代謝，通常會(huì)與西司他丁的鈉鹽一起注入。
亞胺培南/西司他丁配合物為注入肌肉內(nèi)的，具有廣泛作用的抗菌劑?？捎行У?用于敗血癥，中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱，腹內(nèi)，呼吸系統(tǒng)，生殖器，婦科，皮膚，軟組織，骨或關(guān)節(jié) 的感染治療。亞胺培南/西司他丁配合物一般對于廣泛的頭孢菌素或其他卡巴青也有相似 的效能。
上述西司他丁的制備是通過半胱氨酸鹽酸鹽和可表示為以下[化學(xué)式1]的 (Z) -7-商-2- ((S) -2，2- 二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸或其鹽的反應(yīng)完成的。這過程包 括幾個(gè)階段，其方法最初記載在美國專利公報(bào)第6，147，868號(hào)上。
化學(xué)式權(quán)利要求
1.一種西司他丁中間體的制備方法，其特征在于包括以下階段往(E，Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入堿性溶液 進(jìn)行水解，得到(E，幻-7-鹵-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸堿金屬鹽的階 段；往上述反應(yīng)物中加入第1有機(jī)溶劑及酸進(jìn)行相分離，萃取第一有機(jī)相的階段；把化學(xué)式為NRR1R2的胺類物質(zhì)，其中，R，R1，R2各為含氫，碳數(shù)1 8的烷基或是以脂 環(huán)胺，芳香胺的形態(tài)，在R，Rl，R2中的一個(gè)為含碳數(shù)3 8的烷基的烷基胺，加入到上述萃 取出的第一有機(jī)相里，得取(E，Z) -7-鹵-2- ((S) -2，2- 二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺 鹽的混合結(jié)晶的階段；及通過在第2有機(jī)溶劑中的上述混合結(jié)晶的再結(jié)晶，得取(Z) -7-鹵-2- ((S) -2，2- 二 甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于還包括往(Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲 基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽里添加酸的階段。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的第1有機(jī)溶劑是非水溶性有機(jī)溶 劑，所述的第2有機(jī)溶劑是非水溶性有機(jī)溶劑或水溶性有機(jī)溶劑或二者的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿性溶液可以為氫氧化鈉溶液、碳酸 鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鉀溶液或氫氧化鋰溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述酸為無機(jī)酸或有機(jī)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述通過在第2有機(jī)溶劑中的混合結(jié)晶 的再結(jié)晶而得到(Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段需 經(jīng)過1次以上的反復(fù)過程。
全文摘要
本發(fā)明提供一種西司他丁中間體的制備方法，包括往(E，Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸乙酯中加入堿性溶液進(jìn)行水解，得到(E，Z)-7-鹵-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸堿金屬鹽的階段；在上述反應(yīng)物中加入第1有機(jī)溶劑及酸進(jìn)行分層，萃取第1有機(jī)相的階段；把胺類物質(zhì)加入到上述萃取出的第1有機(jī)相里，得取(E，Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的混合結(jié)晶的階段；通過在第2溶劑中上述的混合結(jié)晶的再結(jié)晶，得取(Z)-7-鹵-2-((S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷酰胺基)-2-庚烯酸胺鹽的階段。本發(fā)明制備工程簡單，產(chǎn)率高。
文檔編號(hào)C07C211/06GK102030674SQ20101022525
公開日2011年4月27日 申請日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月9日
發(fā)明者吳錫, 曹明正, 李賢國 申請人:Dhc有限公司, 吳錫, 李賢國