專利名稱：細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)合治療及藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及細(xì)胞優(yōu)化領(lǐng)域-因細(xì)胞功能衰退而引起的退行性疾病骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或骨礦物質(zhì)密度(BMD)丟失的抑制、阻止、預(yù)防和治療及減少其發(fā)病率。更具體地說，本發(fā)明涉及一種治療、預(yù)防、阻止、抑制因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法，包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團(tuán)和可藥用的生物痕量元素的組合基團(tuán)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
背景技術(shù)：
細(xì)胞生理性衰老的變化主要體現(xiàn)在內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)、結(jié)締組織及心血管系統(tǒng)的變化上，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化尤為嚴(yán)重。其一是各種激素水平的變化，二是靶器官對其敏感性的變化。當(dāng)然內(nèi)分泌腺之間的相互作用也發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致各個系統(tǒng)功能發(fā)生復(fù)雜的改變。變化最明顯的是性腺。衰老時(shí)性激素生成能力下降。腎上腺雄激素分泌減少一半，甚至完全消失；甲狀旁腺功能下降，激素分泌減少，對低血鈣的分泌反應(yīng)也下降。細(xì)胞衰老是老年退行性疾病發(fā)病的共同基礎(chǔ)，所引起的細(xì)胞增殖能力下降是器官衰老、萎縮、機(jī)能減退的根本原因之一。老年骨質(zhì)丟失、老年性骨質(zhì)疏松癥與內(nèi)分泌的增齡變化，尤其是性激素的改變有直接的關(guān)系。內(nèi)分泌失調(diào)，尤其是性激素分泌減少是內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)疾病的主要致病原因。骨質(zhì)疏松癥，慢性前列腺炎就是最為常見的代謝性疾病。骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是以骨量減少,骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)退化,骨礦物質(zhì)成分和骨基質(zhì)等比例不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少骨骼脆性增加，從而導(dǎo)致骨骼骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性升高為特征的一種全身骨代謝障礙性疾病。當(dāng)骨量丟失超過峰值骨量的30%時(shí)，隨時(shí)有發(fā)生骨折的可能。根據(jù)2008國際骨質(zhì)疏松基金會中國會員單位提供的數(shù)據(jù)顯示，中國已是世界上擁有骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家，約有患者9000萬，約占總?cè)丝诘?%。中國每年因骨質(zhì)疏松癥而并發(fā)骨折的發(fā)病概率超過9%，并有每年增高的趨勢。我國有2. I億人低骨量，存在骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。無論男女，在50歲以后，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病概率開始明顯增高，女性尤著；60歲以上時(shí)，骨質(zhì)疏松癥患病率，女性約為40% 50%，男性約為20%。中老年骨質(zhì)疏松癥是一種日益威脅人們生命健康的疾病，因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)骨折其I年內(nèi)病死率達(dá)20%，生存I年以上者約25%喪失活動能力，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。中國老年人骨折發(fā)生率為6. 3%-24. 4%，尤以高齡(80歲以上)女性老人為甚。目前治療骨質(zhì)疏松癥最有效的藥物
從骨代謝的角度來說，骨質(zhì)疏松是骨重建過程失衡的結(jié)果，當(dāng)骨吸收多于骨形成時(shí)，形成骨量負(fù)平衡，即可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；反之則可修復(fù)骨的破壞和吸收。骨質(zhì)疏松的治療藥物，就在于調(diào)整失衡的骨重建過程。根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病因、病理機(jī)制，一般將治療骨質(zhì)疏松癥的藥物按作用階段分為三類
(I)以抑制骨吸收為主的骨吸收抑制劑雌激素(Estrogen)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen Receptor Modulator, SERMs)、雙憐酸鹽(Bisphosphonates,BP)及降1丐素(Calcitonin, CT)；
(2)以促進(jìn)骨形成為主的骨形成促進(jìn)劑氟制劑(Floride)、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)、雄性激素及蛋白同化激素(Anabolic steroids)；
(3)骨礦化物鈣劑及活性維生素D及其衍生物等。雖然上述藥品在大量臨床治療中都獲得了優(yōu)秀的治療效應(yīng)，但它們服用后產(chǎn)生的副作用也越來越受人關(guān)注
雌激素(Estrogen)長期應(yīng)用雌激素的不良反應(yīng)有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率以及心血管意外及血栓栓塞的增加等。性雌激素(SERMs)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為面部潮紅、腿痛性痙攣、嚴(yán)重的靜脈血栓栓塞。雙磷酸鹽(Bisphosphonates, BP)主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、嘔吐、皮疫、腹灣、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、頭痛、過敏樣反應(yīng)、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等。降鈣素(Calcitonin，CT)不良反應(yīng)有I、可以出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、輕度的面部潮紅伴發(fā)熱感。這些不良反應(yīng)與劑量有關(guān)。靜脈注射比肌肉注射或皮下注射給藥更常見。2、罕見的多尿和寒戰(zhàn)已有報(bào)告。在罕見的病例中，給予本品可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，包括注射部位的局部反應(yīng)或全身性皮膚反應(yīng)。據(jù)報(bào)道個別的過敏反應(yīng)可導(dǎo)致心動過速、低血壓和虛脫。氟制劑(Floride)較高劑量時(shí)對成骨細(xì)胞有毒性作用，會導(dǎo)致骨的礦化延遲，甚至骨軟化癥。雄性激素及蛋白同化激素(Anabolic steroids)的主要副作用包括肝臟毒性、男性化、血清脂蛋白異常等，不宜長期應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種治療由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的的步驟。本發(fā)明涉及一種預(yù)防由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的的步驟。本發(fā)明涉及一種阻止由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的的步驟。本發(fā)明涉及一種抑制由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的的步驟。骨質(zhì)疏松的基本病理機(jī)制就是在骨代謝中，骨代謝與骨形成的偶聯(lián)中出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致人體內(nèi)的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。其病因主要與年齡、內(nèi)分泌紊亂、鈣吸收不良、肢體廢用以及免疫、營養(yǎng)、遺傳等因素有關(guān)。上述因素都與人體衰老，機(jī)制退化，細(xì)胞減弱，免疫衰竭有密切聯(lián)系。它使人體應(yīng)激能力降低、免疫反應(yīng)衰退、及代謝障礙。因此，在治療骨質(zhì)疏松中，單一用藥，靶向用藥都難以達(dá)到良好的效果，因?yàn)楣琴|(zhì)疏松(OP)是全身性及退行型疾病。本發(fā)明涉及一種全面性，更有效的預(yù)防與治療人類骨質(zhì)疏松癥的方法，更具體地講，包括利用可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和生物痕量元素的結(jié)合給藥預(yù) 防與治療骨質(zhì)疏松癥的方法和組合物，該結(jié)合給藥能夠更有效預(yù)防與治療骨質(zhì)疏松和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低通常雌激素治療骨質(zhì)疏松所伴隨的健康危險(xiǎn)和副作用。本發(fā)明的主要目的之一是從細(xì)胞生物原理出發(fā)，研制出不僅能抑制骨吸收，刺激骨形成以增加骨量，同時(shí)還能優(yōu)化細(xì)胞活性，從而達(dá)到延緩骨代謝機(jī)體退化，和有效地治療、預(yù)防、阻止、抑制由細(xì)胞功能退化引起的骨質(zhì)疏松癥和/或B扣D減低或減少其發(fā)生的有效作用。本發(fā)明的另一個目的涉及一種新的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合治療骨質(zhì)疏松，該藥物組合能夠大大提高治療骨質(zhì)疏松的療效，并且減低治療骨質(zhì)疏松癥常用藥品(副甲狀腺荷爾蒙、甲狀腺荷爾蒙、雌性激素、補(bǔ)鈣劑)在服用中所伴隨的健康危險(xiǎn)和副作用。


圖I :本發(fā)明藥物組合對大鼠骨礦物質(zhì)密度的作用圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了 1 ) 一種治療由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法；2) —種預(yù)防由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法；3) —種阻止或抑制由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法；4) 一種減少由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或骨折和/或BMD減低或減少其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的方法；包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。如本發(fā)明所提供的，結(jié)果表明給予可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成為主的作用。這是通過測定提示骨吸收和骨形成的骨特異性血清標(biāo)記物的水平證實(shí)的。進(jìn)一步的，本發(fā)明表明可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合增加骨礦物質(zhì)密度。在一個實(shí)施方案中，治療、預(yù)防、阻止、抑制雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生的危險(xiǎn)的藥物組合是一種選擇性可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明所包含的可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合包括但不局限于以下實(shí)例可藥用的鉀鎂鈣鈉組合例如氯化鎂(MagnesiumChloride)、氯化I丐(Calcium Chloride)、氯化鈉(Sodium Chloride)、氯化鉀(PotassiumChloride)和硫酸鹽(Sulphates)或它們的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。本發(fā)明所包含的可藥用的生物痕量元素組合包括但不局限于以下實(shí)例溴(BR)、氟化物(F)、碘(I)、銣(Rb)、鈧(SC)、硼(B)、磷(P)、鎳(Ni)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鈷(Co)、鋅(Zn)、鈦(Ti)、鑭(La)、鈰(CE)、鋇(Ba)、銅(Cu)、鐵(Fe)、硅(Si)、釔(Y)、鑰(Mo)、錫(Sn)、鎵(Ga)、金(Au)、銀(Ag)、鈹(Be)、硒(Se)、釩(V)、鏑(DY)、欽(HO)、鋱(TB)、鐠(PR)、釓(⑶)、釤(SM)、鉍(BI)、鐿(YB)、鉺(ER)、銪(EU)、釹(Nd)或它們的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合與對修復(fù)甲狀旁腺激素(PTH)和甲狀腺激素功能的組合痕量元素結(jié)合在治療骨質(zhì)疏松時(shí)所產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)是顯著的。因?yàn)樾迯?fù)甲狀旁腺激素(PTH)和甲狀腺激素功能的最有效途徑在于首先修復(fù)和完善人體細(xì)胞的生物功能，這不僅是治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)，同時(shí)也是細(xì)胞技術(shù)的核心之一。撇舍細(xì)胞這一生命本源的任何藥物研發(fā)都不能達(dá)到癥因同顧的醫(yī)療效果。本發(fā)明的實(shí)際意義在于彌補(bǔ)目前治療骨質(zhì)疏松癥藥物中的單向治療做法，從骨質(zhì)疏松的基本病理機(jī)制(骨代謝中，骨代謝與骨形成的偶聯(lián)中出現(xiàn)缺陷)和細(xì)胞生理機(jī)制上更全面地設(shè)計(jì)出一種組合劑及其給藥途徑，以達(dá)到更加滿意的治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松的療效。本產(chǎn)品活性成分與生物微量元素的結(jié)合物在治療骨質(zhì)疏松中顯示出協(xié)同效應(yīng)，即兩種藥物基團(tuán)的組合在實(shí)際療效上更為明顯和全面。(一)可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合在本發(fā)明中的機(jī)理或作用包括但不僅限于
氯化續(xù)Magnesium Chloride 分子式MgCL2.6H20
鎂離子能與多種有機(jī)分子結(jié)合，特別是磷酸化合物和單位膜上的磷脂可逆性結(jié)合。動物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鎂影響大鼠成骨細(xì)胞生長分泌，可促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶活性及蛋白質(zhì)分泌，如果沒有鎂的參與無論補(bǔ)鈣多少，仍會骨質(zhì)疏松。鎂離子可促進(jìn)人體骨形成和所有生長過程及細(xì)胞形成。鎂離子調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增加抗病能力。參與免疫球蛋白的合成及參與激活補(bǔ)體，調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的成熟和功能。鎂離子是細(xì)胞的激活劑和細(xì)胞線粒體的必要組分，維持胸腺的形態(tài)功能，使嗜酸性粒細(xì)胞在正常范圍內(nèi)運(yùn)作。氯化I丐CalciumChloride 分子式CaC12.2H20
氯化鈣電解后可得出純鈣，鈣離子在本產(chǎn)品中的作用包括單步限于促進(jìn)神經(jīng)介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)激素的分泌；調(diào)節(jié)細(xì)胞體內(nèi)的各種生物功能，激活相應(yīng)的蛋白激酶，促進(jìn)體內(nèi)某些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化過程；促進(jìn)內(nèi)、外分泌腺的分泌；參與免疫反應(yīng)，加快吞噬細(xì)胞的吞噬過程及增加人體的免疫力。氯化鉀PotassiumChloride 分子式KC1
鉀離子對保持人體細(xì)胞，器官組織適當(dāng)功能非常重要。它對骨骼和肌肉收縮，以及正常消化功能尤其重要。氯化鉀對人體的主要生物作用包括維持蛋白質(zhì)代謝并與鈉離子一起激活鈉，維持細(xì)胞內(nèi)外液中鈉、鉀離子的正常生理濃度。鉀鎂鈣鈉組合基團(tuán)在本產(chǎn)品中的作用包括但不限于與雙磷酸鹽和體內(nèi)的 鈣代謝調(diào)節(jié)劑一焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)相似，對羥磷灰石親和力強(qiáng)，與之結(jié)合后集聚在骨內(nèi)，抑制磷酸鈣結(jié)晶的形成并延遲磷灰石結(jié)晶凝聚，預(yù)防其溶解；在細(xì)胞水平上通過以下途徑抑制破骨細(xì)胞(OC)介導(dǎo)的骨吸收
(1)抑制破骨細(xì)胞(OC)前體的分化和募集，抑制破骨細(xì)胞(OC)形成；
(2)刺激骨形成的作用，可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量和骨形成表面，是骨形成促進(jìn)劑。促進(jìn)骨形成及成骨細(xì)胞的有絲分裂，提高骨密度.
生物痕量元素基團(tuán)材料在本發(fā)明中的的機(jī)理和作用包括但不僅限于
在體內(nèi)成為激素、核酸等的活性中心，維持著生命的代謝過程。參與激素的分泌活動，參與甲狀腺、腎狀腺等分泌激素的活動，如果缺少某些生物微量元素則將影響這些激素的合成。大多數(shù)生物微量元素的含量隨年齡增長而減少，這說明與衰老有著直接的關(guān)系。微量元素對骨的作用一方面是增加破骨細(xì)胞的數(shù)目及活力，促進(jìn)骨吸收；另一方面是增加成骨細(xì)胞的數(shù)目，并促進(jìn)成骨細(xì)胞釋放骨生長因子，從而促進(jìn)骨形成，這就是微量元素對骨質(zhì)疏松治療的作用基礎(chǔ)。人體的免疫細(xì)胞，免疫分子及具有免疫功能的組織都是由生物微量元素組成，調(diào)控，運(yùn)作的。免疫器官中分別所含的生物微量元素有胸腺18種，骨髓和淋巴結(jié)各48種，脾臟44種，這幾十種元素的均衡，協(xié)調(diào)，相互作用，確保免疫器官正常運(yùn)作，免疫系統(tǒng)健全正常，否則免疫力下降，免疫功能紊亂，人體生理變異而生病。本發(fā)明中的生物痕量元素基團(tuán)含細(xì)胞生長所有元素，一經(jīng)施用，將產(chǎn)生深刻的細(xì)部修復(fù)療效。本生物痕量元素基團(tuán)不僅可以用于治療由細(xì)胞功能衰退而引起的骨質(zhì)疏松癥，而且可以用于治療由細(xì)胞功能衰退而引起的所有退化性疾病。本發(fā)明提供了一種安全和有效地治療、預(yù)防、阻止、抑制由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生危險(xiǎn)的方法，且特別適用于治療有著發(fā)生雄激素剝奪引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低的高危險(xiǎn)性的中老年對象。如此，本發(fā)明涉及使用一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合來治療、預(yù)防、阻止和抑制由細(xì)胞功能退化引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低或減少其發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的類似物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的衍生物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的代謝物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的藥用產(chǎn)物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的水合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的N-氧化物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給予一種氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N氧化物的任意的組合。
本發(fā)明包括氯化鈉取代化合物的藥用可接受的鹽，例如擰橡酸和鹽酸。
本發(fā)明進(jìn)一步包括氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合衍生物。名詞〃衍生物〃包括但不局限于隧衍生物、酸衍生物、自先肢衍生物、酶衍生物等等。另外，名詞"水合物"包括但不局限于半水化合物、單水化合物、雙水化合物、三水化合物等等。本發(fā)明進(jìn)一步包括氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的代謝物。名詞〃代謝物〃指的是通過代謝或一個代謝過程從另一種物質(zhì)所產(chǎn)生的任何物質(zhì)。本發(fā)明包括氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合的藥用產(chǎn)物。名詞〃藥用產(chǎn)物〃指的是一種合適于藥用的組合物(藥物組合物)，如同在此所定義的。 藥物組合物
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括施用一種藥物組合物，其包括一種可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以及藥用可接受的載體。將藥物組合物給予患有中老年骨質(zhì)疏松的對象，用于治療和/或預(yù)防因細(xì)胞退化引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低；用于阻止或抑制因細(xì)胞退化引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低和/或減少中老年者發(fā)生因細(xì)胞退化引起的骨質(zhì)疏松癥和/或BMD減低的危險(xiǎn)。在此所使用的“藥物組合物”指的是“治療有效量”的活性成分，也就是可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合，以及藥用可接受的載體或稀釋物?！爸委熡行Я俊痹诖酥傅氖悄転榻o定的病變和施用方式提供治療作用的劑量?？梢越?jīng)任何本領(lǐng)域人員熟知的方法將含有氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、氯化鈣的藥物組合物給予患者，例如胃腸外、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)施用。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物被口服施用，以及被設(shè)計(jì)為適合于口服施用的制齊U，也就是固體或液體制劑。適用的固體口服制劑包括片劑、膠囊、藥丸、顆粒、藥丸等等。適用的液體口服制劑包括溶液、混懸劑、分散體、乳狀液、油等等。進(jìn)一步的，在另一個實(shí)施方案中，將藥物組合物局部施用到體表，因此它被設(shè)計(jì)為適合于局部施用的制劑。適用的局部施用制劑包括溶液、凝膠、軟膏、噴劑等等。對于局部施用，氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合制劑或它們的生理可耐受衍生物，如醋、N-氧化物等被制備和應(yīng)用為具有或不具有藥用載體的生理可接受稀釋物中的溶液、混懸劑或乳劑。在此所指的“藥用可接受的載體或稀釋物”是本領(lǐng)域人員所熟知的。載體或稀釋物可以是固體載體或固體制劑的稀釋物、液體載體或液體制劑的稀釋物、或它們的混合物。固體載體/稀釋物包括，但不局限于，口香糖、糖(例如乳糖、甘露糖、煎糖、葡萄糖)、纖維素物質(zhì)(例如微結(jié)晶纖維素)、丙烯酸醋(例如聚甲基丙烯酸醋)、碳酸鈣、氧化鏡、滑石粉、或它們的混合物。對于液體制劑，藥用可接受的載體可以是水性或非水性溶液、混懸劑、乳劑或油。非水性溶液的實(shí)施例為丙烯乙二醇、聚乙二醇、以及可注射的有機(jī)酶例如油酸醋。水性載體包括水、乙醇/水溶液、乳劑或混懸劑，包括鹽和緩沖介質(zhì)。油的實(shí)施例為石油、動物、植物或合成來源的油，例如植物油、礦物質(zhì)油、橄欖油和魚肝油。
另外，該組合物可以進(jìn)一步包括結(jié)合劑(例如，阿拉伯膠、谷類淀粉、凝膠、卡波姆、 乙基纖維素、口香糖、提丙纖維素、連丙甲基纖維素、聚乙烯口比咯炕酣)、分解劑(例如，谷類淀粉、土豆淀粉、海藻酸、二氧化硅、口香糖、淀粉甘醇酸酶納)、各種PH和離子強(qiáng)度的緩沖劑(例如乙酸、磷酸)、例如白蛋白或凝膠的添加劑以阻止表面的吸收劑、蛋白酶抑制劑、 表面活性物質(zhì)(例如十二炕基硫酸鈾)、穿透增強(qiáng)劑、溶解劑(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化劑(例如，花生四烯酸、焦亞硫酸納、丁字圣茵隧)、穩(wěn)定劑(例如，程丙纖維素、控丙甲基纖維素)、增粘劑(例如，卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、口香糖)、甜味劑(例如，阿司帕坦、擰橡酸)，防腐劑(例如硫柳隸、苯甲醇、對涇苯甲酣 酸酶(parabens))、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎮(zhèn)、聚乙二醇、十二炕基硫酸納)、流動輔助劑(膠體二氧化硅)、可塑劑(例如， 苯二甲酸二乙酶，三乙基擰橡酸)、乳化劑(例如，卡波姆、控丙纖維素、十二炕基硫酸納)、聚合物包膜(例如聚涇亞)、包膜和薄膜形成劑(例如乙基纖維素、丙烯酸醋、聚甲基丙烯酸酶) 和/或佐劑。本組合物也可以包括將活性材料結(jié)合進(jìn)或結(jié)合到聚合物材料的特殊制劑，例如聚乳酸、聚瓷乙酸、水凝膠等，或結(jié)合到脂質(zhì)體、微乳劑、微膠粒、單板層狀或多板層狀載體、 紅細(xì)胞殘?bào)w或原生質(zhì)球。這些組合物將影響體格狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速度和體內(nèi)清除速度。本發(fā)明也包括用水溶性聚合物共價(jià)結(jié)合所改造的化合物，這些聚合物例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙烯二醇的共聚物、竣甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯Ptt咯炕酣或聚脯氨酸。這些改造也可以增加化合物在水性溶液中的溶解度，消除化合物的聚集，增加化合物的物理和化學(xué)的穩(wěn)定性，以及大幅度地減少化合物的免疫原性和反應(yīng)性。因此，通過給予比未改造化合物更少次數(shù)或更小劑量的這些聚合物-化合物可以獲得所需的體內(nèi)生物活性。制備含有活性成分的藥物組合物在本領(lǐng)域是熟知的，例如通過混合、顆?；蛐纬善瑒┑倪^程。通常將活性的治療成分和賦形劑混合，這些賦形劑是藥物學(xué)可接受的以及與活性成分相兼容的。對于口服施用，將可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合或它們的生理可耐受衍生物，例如鹽、醋、N-氧化物等與本方法常用的添加劑混合，例如載體、穩(wěn)定劑、或惰性稀釋物，然后通過常用方法轉(zhuǎn)化為合適的施用制劑，例如片劑、包膜片劑、硬或軟膠囊、水性、酒精性或油性溶液。對于胃腸外施用，將可藥用的氯化鎂，氯化鉀，氯化鈉，氯化鈣和可藥用的生物痕量元素組合或它們的生理可耐受衍生物，例如鹽、酶、N-氧化物等轉(zhuǎn)化為溶液、混懸劑、乳劑，如果需要，可合用本方法常用的和適用的物質(zhì)，例如溶解劑或其他物質(zhì)?；钚猿煞挚梢员恢瞥芍行运幱每山邮艿柠}形式的組合物。藥用可接受的鹽包括添酸鹽(和多膚或抗體分子的游離氨基形成)，它是用無機(jī)酸，例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。本發(fā)明專利中名詞“治療”在此指的是預(yù)防性治療以及緩解疾病治療。名詞“減少”、“阻止”和“抑制”在此有著共同的意思，意思是減少或降低。名詞〃進(jìn)展〃在此指的是范圍或嚴(yán)重程度的增加、緊張、或惡化。名詞“復(fù)發(fā)”在此指的是疾病在緩解后再次發(fā)作。本發(fā)明專利中名詞名詞“施用”在此指的是將本發(fā)明的抗雌激素化合物和一對象相接觸。在此，施用可以是在體外完成的，例如在人體表皮，或在體內(nèi)，例如在細(xì)胞中或活有機(jī)體的組織中。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括將本發(fā)明的組合物施用于對象。本發(fā)明的方法包括給予一種作為主要活性成分的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合。然而，也包含于本發(fā)明范圍內(nèi)是用于細(xì)胞優(yōu)化治療退行性疾病的方法，用于治療骨質(zhì)疏松的方法，用于延緩骨丟失進(jìn)展的方法，以及用于預(yù)防骨折和/或骨折愈合的治療方法、內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性疾病(例如腎上腺缺乏、激素分泌紊舌L、性功能退化等)、泌尿生殖系統(tǒng)退行性疾病腎衰、前列腺炎、前列腺肥大等和肌肉關(guān)節(jié)系統(tǒng)退行性疾病骨質(zhì)疏松、炎癥性關(guān)節(jié)炎(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎)、退化性關(guān)節(jié)炎 (骨性關(guān)節(jié)炎，背部和頸部疾患，慢性腰痛和頸椎病纖維肌痛、肌腱炎、滑囊炎，肌肉、關(guān)節(jié)微循環(huán)障礙，四肢微血管堵塞不通而造成脈管炎、下肢靜脈曲張等。本發(fā)明給藥的劑量將取決于許多因素并且取決于進(jìn)行治療的特定機(jī)能紊亂或狀況、癥狀的程度、給藥對象的年齡、體重、總體狀況，和處方醫(yī)生的判斷.雖然此劑量特別依賴于癥狀，年齡及患者的體重等，但對成年患者每日可給藥上限溶劑為20 ml/天(優(yōu)選 10 ml/天,更優(yōu)選15 ml/天),下限為5 ml/天(優(yōu)選10 ml/天,更優(yōu)選15 ml/天)。對成年患者每日可給藥上限片劑為10 mg/天((優(yōu)選5 mg/天,更優(yōu)選3 mg/天),下限為I mg /天(優(yōu)選5 mg/天，更優(yōu)選3 mg天)。本發(fā)明可以以每日連續(xù)方式給藥，或者代之以隔日方式給藥。同樣本專業(yè)技術(shù)人員可以理解除給用本發(fā)明所描述的結(jié)合藥物外，患者最好還應(yīng)補(bǔ)充鈣攝入量，如果需要，每天保持?jǐn)z入800 mg 1500 mg/天I丐劑。以下的實(shí)施例用于更好的說明本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。但是，它們絕不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是限制了本發(fā)明寬廣的范圍。通過下列的實(shí)施例，本發(fā)明的其它特征和實(shí)施方案將會變得顯而易見，這些實(shí)施例是用于解釋說明本發(fā)明，而不是限制它治療的范圍。實(shí)施例所給于的組合物是溶液形式。 該溶液物不加入任何形式的防腐劑或緩沖劑。實(shí)施例I :
(1)、將重量百分比為11%的氯化鎂、12%的氯化鉀、14%的氯化鈉、15%的氯化鈣的混合物IOg及48%的痕量元素IOg加入非金屬配置鍋中，加入醫(yī)用凈水IOOml攪拌至溶解；
(2)、將上述溶液細(xì)目過濾，倒入備用容器；
(3)、將配置好的內(nèi)容物放進(jìn)噴劑罐裝機(jī)的料斗中，料斗溫度保持28°C，按內(nèi)容物溶量要求開始進(jìn)行罐裝，按工藝要求每半小時(shí)稱重一次，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常立即調(diào)整；
(4)、出罐后，經(jīng)轉(zhuǎn)籠定型干燥3小時(shí)，待檢；
(5)、檢驗(yàn)合格即可進(jìn)行包裝入庫。實(shí)施例2
骨密度測量(劑量實(shí)施例)
己測試三組動物
16周齡去卵巢SD鼠,各組小鼠
1、試驗(yàn)SD鼠組(低)。受試SD鼠背部脫毛約2厘米x3厘米，脫毛24小時(shí)后開給與本發(fā)明噴劑O. 05毫升/只，每天上午給藥一次，連續(xù)給藥6周。2、試驗(yàn)SD鼠組(中)。受試SD鼠背部脫毛約2厘米x3厘米，脫毛24小時(shí)后開給與本發(fā)明噴劑O. I毫升/只，每天上午給藥一次，連續(xù)給藥6周。3、試驗(yàn)SD鼠組(高)。受試SD鼠背部脫毛約2厘米x3厘米，脫毛24小時(shí)后開給與本發(fā)明噴劑O. 15毫升/只，每天上午給藥一次，連續(xù)給藥6周。4、〃對照SD組〃。背部脫毛約2厘米x3厘米，脫毛24小時(shí)后開給與無菌水噴劑 O. I毫升/只，每天上午一次，連續(xù)6周。于22周令時(shí)，將鼠麻醉接著從腹主動脈放血將其殺死。將股骨切除以測量其骨礦物質(zhì)密度。用X射線測量，使用骨礦物質(zhì)密度測量儀(D C S - 6 O O R，Al O k a，日本)。 結(jié)果列于表I、圖I。表I實(shí)施例骨礦物質(zhì)密度測試(mg/cm2)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團(tuán)和可藥用的生物痕量元素的組合基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團(tuán)是選擇性氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述可藥用的生物痕量元素基團(tuán)的主要成分由下列元素組成溴(BR)、氟化物(F)、碘(I)、銣(Rb)、鈧(SC)、硼(B)、磷(P)、鎳(Ni)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鈷(Co)、鋅(Zn)、鈦(Ti)、鑭(La)、鈰(CE)、鋇(Ba)、銅(Cu)、鐵(Fe)、硅(Si)、釔(Y)、鑰(Mo)、錫(Sn)、鎵(Ga)、金(Au)、銀(Ag)、鈹(Be)、硒(Se)、釩(V)、鏑(DY)、欽(HO)、鋱(TB)、鐠(PR)、釓(⑶)、釤(SM)、鉍(BI)、鐿(YB)、鉺(ER)、銪(EU)、釹(Nd)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括所述可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團(tuán)和可藥用的生物痕量元素的組合基團(tuán)和/或其類似物、衍生物、異構(gòu)體、代謝物、藥用產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以及藥用可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述藥物組合物是溶液、混懸劑、乳劑、噴劑、凝膠、霜劑、栓劑或胃腸外配方。
6.一種治療因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其特征在于，所述方法包括給對象施用有效量的如權(quán)利要求廣5之一所述的藥物組合物，以治療所述對象的由細(xì)胞功能衰退弓I起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
7.一種預(yù)防因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其特征在于，所述方法包括給對象施用有效量的如權(quán)利要求廣5之一所述的藥物組合物，以治療所述對象的由細(xì)胞功能衰退弓I起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
8.—種阻止或抑制因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其特征在于，所述方法包括給對象施用有效量的如權(quán)利要求廣5之一所述的藥物組合物，以治療所述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
9.一種減少因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的方法，其特征在于，所述方法包括給對象施用有效量的如權(quán)利要求廣5之一所述的藥物組合物，以治療所述對象的由細(xì)胞功能衰退弓I起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，該藥物組合物能夠大大提高治療骨質(zhì)疏松的療效，并且減低治療骨質(zhì)疏松癥常用藥品(副甲狀腺荷爾蒙﹑甲狀腺荷爾蒙﹑雌性激素﹑補(bǔ)鈣劑)在服用中所伴隨的健康危險(xiǎn)和副作用。本發(fā)明還公開了一種因細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)合治療方法，所述方法包括給所述對象施用有效量的上述新的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，以治療所述對象的由細(xì)胞功能衰退引起的骨質(zhì)疏松癥的步驟。
文檔編號A61K33/00GK102614216SQ20111041634
公開日2012年8月1日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者徐又佳, 陳磯瑜 申請人:蘇州本源生物技術(shù)有限公司