專利名稱：一種治療非酒精性脂肪肝的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，具體涉及一種以植物為原料的中成藥。
背景技術(shù)：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感因素密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。近20年來，脂肪肝在全球的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，在歐美發(fā)達國家，普通成人NAFLD患病率為20% -33%，在肥胖和2型糖尿病患者中高達25% -75%。 研究顯示，目前影響我國人群脂肪肝發(fā)生的危險因素依次為肥胖、高脂血癥、飲酒、運動少、 高脂飲食、高血糖、糖尿病、高血壓、低HDL-Ch和吸煙。NAFLD的臨床治療中除健康宣教(運動和節(jié)食)外，很多患者亦應(yīng)給予藥物配合治療。鑒于西藥降脂藥物(如胰島素增敏劑二甲雙胍、羅格列酮；降血脂藥物貝特類和他汀類)會引起較多不良反應(yīng)，如胃腸道不適、橫紋肌溶解、肝腎功能異常等，選擇中藥降脂則成為目前的常見方法。中醫(yī)學中對非酒精性脂肪性肝病可涉及中醫(yī)“脅痛”、“濕阻”、“痰癥”、“黃疸”、“積聚”等病證。其病機多是由于飲食不節(jié)、或情志失調(diào)，或久病體虛以及食積、氣滯致使?jié)駸醿?nèi)蘊，肝失疏泄，脾失健運，氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)。病位雖在肝，但與脾、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。治療上則強調(diào)以調(diào)整患者飲食結(jié)構(gòu)、飲食習慣和適當鍛煉為先。事實證明，中醫(yī)藥防治非酒精性脂肪性肝往往發(fā)揮的是綜合效果，中藥多來自于天然，肝損副作用極少，富含眾多活性成分，如辨證遣方準確，就能夠從多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)節(jié)機體，使生理反應(yīng)趨于平衡。正是這無可比擬的優(yōu)越性，使中藥成為防治脂肪肝、抗肝損傷和肝纖維化以及保護肝細胞的新希望。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，該藥物可多環(huán)節(jié)、多靶點調(diào)節(jié)機體，使生理反應(yīng)趨于平衡，且療效確切。本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下所述一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，該藥物由有效成分和醫(yī)學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料藥制成生山楂20-30份，何首烏10-20份，決明子10-20份，丹參10-30份，虎杖10-20份， 白術(shù)10-15份，澤瀉10-15份，柴胡10-15份。本發(fā)明所述的藥物，其中所述的有效成份最好由以下重量份的原料藥制成生山楂30份、何首烏20份、決明子20份、丹參30份、虎杖15份、白術(shù)12份、澤瀉 10份、柴胡10份。本發(fā)明所述的藥物，其中所述的有效成分可采用本領(lǐng)域常用水提取方法制備得到，本發(fā)明人推薦的方法如下所述按配比取所述的原料藥，第一次加8 12倍量水浸泡20分鐘，煎煮1-2小時，倒出藥液；第二次加6 10倍量水，煎煮45分鐘，倒出藥液；合并兩次藥液，濾過，濾液減壓回收濃縮至50°C下相對密度為1. 10-1. 15，放冷至室溫，緩慢加入95%乙醇使乙醇在藥液中的體積百分比為75%，濾過，取上清液，靜置20- 小時，濾液回收乙醇并濃縮至50°C下相對密度為1. 15-1. 20，減壓回收成稠浸膏，于60°C真空烤箱中干燥成干浸膏即可。本發(fā)明所述的藥物可以是常見的口服制劑，如片劑、膠囊劑或顆粒劑。該組方由生山楂、何首烏、決明子、白術(shù)、柴胡、丹參、虎杖、澤瀉8味中藥組成。方中生山楂酸甘微溫，消食降脂，軟堅散瘀，為君藥；何首烏甘澀微溫，養(yǎng)肝補腎，潤腸通便，決明子甘苦咸微寒，清肝泄熱，潤腸通便，兩藥共為臣藥；白術(shù)苦甘溫，健脾益氣，燥濕化痰，柴胡性味辛苦微寒，疏肝解郁，退熱止痛，丹參苦微寒，活血祛瘀，虎杖苦寒，清熱利濕，活血祛瘀，共為佐藥；澤瀉甘淡寒，利濕泄熱，為使藥。諸藥合用，具有消食散瘀，健脾化痰，疏肝活血，清熱利濕作用，使肝疏氣行，脾健濕祛，熱清痰化，瘀去絡(luò)暢，則肝臟脂肪得以祛除，故脂肪肝自愈，用于形體肥胖、神疲乏力、胸脅疼痛、食欲減退和尿黃等非酒精性脂肪肝的治療。


圖1 6為各組實驗大鼠肝細胞脂肪變以及肝小葉炎癥光學顯微照片，其中，圖1 是正常組，圖2是模型組，圖3是治療組1，圖4是治療組2，圖5是治療組3，圖6是非諾貝特組。
具體實施例方式例1(片劑)1、原料藥山楂20g，何首烏15g，決明子15g，丹參20g，虎杖15g，白術(shù)15g，澤瀉 15g，柴胡 12g。2、輔料乳糖0. 75g，干淀粉0. 75g，硬脂酸鎂0. Igo3、制備方法(1)有效成分的制備按配比取所述的原料藥，第一次加10倍量水浸泡20分鐘，煎煮1-2小時，倒出藥液；第二次加8倍量水，煎煮45分鐘，倒出藥液；合并兩次藥液，濾過，濾液減壓回收濃縮至 50°C下相對密度為1. 10-1. 15，放冷至室溫，緩慢加入95%乙醇使乙醇在藥液中的體積百分比為75%，濾過，取上清液，靜置20-24小時，濾液回收乙醇并濃縮至50°C下相對密度為 1. 15-1. 20，減壓回收成稠浸膏，于60°C真空烤箱中干燥成干浸膏即可。(2)片劑的制備將步驟⑴所制得的干浸膏打粉，加入輔料，混合均勻，用適量80%乙醇濕潤，過 14目篩制粒，于70-80°C干燥，用14目篩整粒，加入0.5%硬脂酸鎂混勻，壓片，分裝，外包裝，即片劑成品。例2 (膠囊劑)1、原料藥山楂20g，何首烏10g，決明子10g，丹參10g，虎杖10g，白術(shù)10g，澤瀉 10g，柴胡 log。2、輔料淀粉 0. 5g，乳糖 0. 5g。3、制備方法(1)有效成分的制備
按配比取所述的原料藥，第一次加12倍量水浸泡20分鐘，煎煮l_2h，倒出藥液；第二次加10倍量水，煎煮45min，倒出藥液；合并兩次藥液，濾過，濾液減壓回收濃縮至50°C下相對密度為1. 10-1. 15，放冷至室溫，緩慢加入95%乙醇使乙醇在藥液中的體積百分比為75%，濾過，取上清液，靜置20-24h，濾液回收乙醇并濃縮至50°C下相對密度為 1. 15-1. 20，減壓回收成稠浸膏，于60°C真空烤箱中干燥成干浸膏即可。(2)膠囊劑的制備將步驟⑴所制得的干浸膏打粉，加入輔料，混合均勻，用適量80%乙醇濕潤，過 20目篩制粒，于70-80°C干燥，用20目篩整粒，再裝入0-1號膠囊，分裝，外包裝，即膠囊劑成品。例3(顆粒劑)1、原料藥山楂30g，何首烏20g，決明子20g，丹參30g，虎杖20g，白術(shù)20g，澤瀉 20g，柴胡 15g。2、輔料淀粉2g，糊精0. 5g，糖粉0. 5g。3、制備方法(1)有效成分的制備按配比取所述的原料藥，第一次加8倍量水浸泡20分鐘，煎煮1-2小時，倒出藥液；第二次加6倍量水，煎煮45分鐘，倒出藥液；合并兩次藥液，濾過，濾液減壓回收濃縮至 50°C下相對密度為1. 10-1. 15，放冷至室溫，緩慢加入95%乙醇使乙醇在藥液中的體積百分比為75%，濾過，取上清液，靜置20-24小時，濾液回收乙醇并濃縮至50°C下相對密度為 1. 15-1. 20，減壓回收成稠浸膏，于60°C真空烤箱中干燥成干浸膏即可。(2)顆粒劑的制備將步驟⑴所制得的干浸膏打粉，加入輔料，混合均勻，用適量80%乙醇濕潤，過 14目篩制粒，于70-80°C干燥，用14目篩整粒，分裝，外包裝，即顆粒劑成品例4治療非酒精性脂肪肝的藥效學實驗(效果實驗)(一 )材料和方法1.實驗動物健康雄性SD大鼠，65只，清潔級，體重180g 200g，由廣東省醫(yī)學實驗動物中心提供，許可證號SCXK (粵)2003-0002。2.藥物及制備2. 1治療組1的供試藥物取實施例1所得到的有效成份，加入以蒸餾水溶解，配成有效成份濃度為3g/mL的藥液，置4°C冰箱保存?zhèn)溆?。治療組2的供試藥物取實施例2所得到的有效成份，加入以蒸餾水溶解，配成有效成份濃度為3g/mL的藥液，置4°C冰箱保存?zhèn)溆?。治療組3的供試藥物取實施例3所得到的有效成份，加入以蒸餾水溶解，配成有效成份濃度為3g/mL的藥液，置4°C冰箱保存?zhèn)溆谩?. 2非諾貝特膠囊購自廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，由法國利博福尼制藥公司生產(chǎn)，批號87823。3.主要試劑膽固醇，由廣州威佳科技有限公司提供，產(chǎn)品批號060105。膽酸鈉，由廣州威佳科技有限公司提供，產(chǎn)品批號011108。吐溫80，由廣州威佳科技有限公司提供，批號 20060313。甘油三酯測定試劑盒，上海科欣生物技術(shù)研究所提供，產(chǎn)品批號20070605。膽固醇測定試劑盒，上?？菩郎锛夹g(shù)研究所提供，產(chǎn)品批號20060316。AST測試盒上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供，批號20060816。ALT測試盒上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供， 批號:20060624o4.儀器4752型紫外光柵分光光度計(上海第三分析儀器廠)，TLI-C臺式冷凍離心機(北京四環(huán)科學儀器廠)，GSY-8電熱恒溫水浴鍋(北京醫(yī)療設(shè)備廠意成公司產(chǎn)品)，BP211D電子天平(德國Sartarius生產(chǎn))，IOmL勻漿器(廣州威佳科技有限公司提供)。5.實驗方法5. 1模型建立將65只雄性SD大鼠先以1周攝食基礎(chǔ)飼料。正常組(空白組)10只繼續(xù)喂養(yǎng)基礎(chǔ)飼料，造模組55只動物均給予基礎(chǔ)飼料的同時給予脂肪乳劑20%豬油+1%膽固醇+5% 膽酸鈉+5%吐溫80。使用時灌胃，每次lml/100g體重，每天1次，于造模12周后，隨機抽取造模組5只，取肝組織做病理檢測。5. 2分組和藥物治療鑒定造模成功后，將造模組隨機分為5組，每組10只，分別為模型組、治療組1、治療組2、治療組3和非諾貝特組。在給予脂肪乳劑的同時，治療組1、治療組2、治療組3供試藥物均按15g/(kg*d)(換算后相當于臨床用藥劑量)灌胃給藥；非諾貝特陽性對照組按 47mg/(kg ·(!)(換算后相當于臨床用藥劑量)灌胃給藥；模型組給予等體積的生理鹽水。正常組每天也給予等體積生理鹽水灌胃1次，連續(xù)治療用藥4周。6.標本采取于治療第4周末，最后一次灌胃給藥1 后，以2%戊巴比妥納腹腔內(nèi)注射麻醉后， 迅速摘取大鼠眼球取血，3000rpm離心lOmin，分離血清，于4°C冷藏待測。大鼠脫頸椎處死， 剖開腹腔，取肝臟稱重，計算肝指數(shù)(肝指數(shù)=肝臟質(zhì)量/體質(zhì)量X100% )。取大鼠肝右葉300mg，冷生理鹽水沖洗，濾凈后于冰生理鹽水中制成10%肝勻漿，4000rpm離心lOmin， 提取上清液待測。另取肝臟部分組織迅速投入10%甲醛溶液固定，以待肝組織病理學觀察。7.指標測定檢測時將冷藏的血清及組織勻漿上清液置于37°C恒溫水浴箱中，取適量樣本，嚴格按照試劑盒要求進行操作。7. 1血清ALT、AST活性及TG、TC含量的測定ALT活性的測定采用賴氏法，AST活性的測定采用比色法，采用酶法對血清TG、TC 含量進行測定。7. 2肝內(nèi)TG、TC含量的測定采用酶法對肝內(nèi)TG、TC含量進行測定。8.統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)用均數(shù)士標準差(即 士s)表示，采用單因素方差分析和Newman-Keuls檢驗；等級資料比較采用Ridit分析。顯著性差異水平以P < 0. 05為標準。(二)結(jié)果
1.實驗動物死亡及肝臟肉眼觀察情況本實驗造模后未見動物死亡。實驗結(jié)束后打開動物腹腔，觀察實驗動物肝臟，發(fā)現(xiàn)正常組大鼠外觀呈紅褐色，外形正常，被膜光滑，質(zhì)地軟；模型組大鼠肝臟外觀色泛黃， 體積增大，重量顯著增加，質(zhì)軟，切面油膩，呈奶黃色，包膜緊張；治療組1、治療組2和治療組3大鼠肝臟色澤較暗，表面光滑，質(zhì)地柔軟，無明顯腫大，切面無明顯油膩；非諾貝特對照組大鼠肝臟色澤較暗，邊緣鈍圓，表面光滑，質(zhì)地柔軟，有輕微腫大，切面無明顯油膩。2.中藥復方對血清中ALT、AST活性及TG、TC含量的影響(見表1)表1中藥復方對血清中ALT、AST活性及TG、TC含量的影響(χ ±s)
權(quán)利要求
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，該藥物由有效成分和醫(yī)學上可接受的輔料組成， 其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料藥制成生山楂20-30份，何首烏10-20份，決明子10-20份，丹參10-30份，虎杖10-20份，白術(shù)10-20份，澤瀉10-20份，柴胡10-15份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，其特征在于，所述的有效成份由以下重量份的原料藥制成生山楂30份、何首烏20份、決明子20份、丹參30份、虎杖15份、白術(shù)15份、澤瀉15 份、柴胡10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，其特征在于，該藥物為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制得按配比取所述的原料藥，第一次加8 12倍量水浸泡20分鐘，煎煮1-2小時，倒出藥液；第二次加6 10倍量水，煎煮45分鐘，倒出藥液；合并兩次藥液，濾過，濾液減壓回收濃縮至50°C下相對密度為1. 10-1. 15，放冷至室溫，緩慢加入95%乙醇使乙醇在藥液中的體積百分比為75%，濾過，取上清液，靜置20- 小時，濾液回收乙醇并濃縮至50°C下相對密度為1. 15-1. 20，減壓回收成稠浸膏，于60°C真空烤箱中干燥成干浸膏即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及以植物為原料的中成藥，具體涉及一種治療非酒精性脂肪肝的藥物，該藥物由有效成分和醫(yī)學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料藥制成生山楂25-35份，何首烏10-30份，決明子10-30份，丹參10-30份，虎杖10-20份，白術(shù)10-20份，澤瀉10-20份，柴胡10-15份。本發(fā)明所述的藥物具有消食散瘀，健脾化痰，疏肝活血，清熱利濕等作用，可用于形體肥胖、神疲乏力、胸脅疼痛、食欲減退和尿黃等非酒精性脂肪肝的治療。
文檔編號A61K36/884GK102488798SQ20111041660
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者袁冬生 申請人:廣州中醫(yī)藥大學