專利名稱：2-(1h-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物的制備和用途的制作方法
2- (1H-1 ’ 2, 3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物的制備和用途技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類新型酪氨酸激酶抑制劑的制備方法和在制備治療腫瘤藥物中的用途。
背景技術(shù)：
據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查顯示，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國無論是城市還是農(nóng)村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐漸上升，隨之惡性腫瘤的治療已經(jīng)成為熱議話題。在各種癌癥中，乳腺癌是女性最常見的腫瘤相關(guān)性死亡原因之一，也是導(dǎo)致女性死亡的第二位腫瘤殺手。
在多種抗腫瘤藥物中，酪氨酸激酶抑制劑是發(fā)展比較迅速的抗腫瘤藥物之一。人類表皮生長因子受體(EGFR)是一類具有酪氨酸激酶活性的受體家族，研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因在乳腺癌患者中擴增，其過度活化與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著重要關(guān)聯(lián)。針對EGFR受體的靶向藥物，逐漸成為治療乳腺癌的熱點。藥物通過與EGFR結(jié)合形成輕微可逆的無活性結(jié)構(gòu)，抑制兩個受體的酪氨酸激酶磷酸化(雙靶點酪氨酸激酶抑制作用)，從而阻斷了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，從而抑制細(xì)胞分化、增值、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
當(dāng)前已經(jīng)有赫塞丁、拉帕替尼、卡培他濱、多西他賽、吉非替尼等數(shù)個小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)上市。與傳統(tǒng)藥物相比，這類藥物能夠有更好的選擇性，副作用小。但是這些藥物也相應(yīng)都存在一些缺點，如赫塞丁易引起心臟不良反應(yīng)，多西他賽有毒副作用、患者發(fā)生敗血癥的危險增加，拉帕替尼的水溶性較差，口服利用度低等。
因此，在治療乳腺癌方面還需開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎，活性強，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制劑。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型的酪氨酸激酶抑制劑2- (1H-1，2，3-三氮唑_4_基)苯胺類化合物其制備方法及其應(yīng)用。
在本發(fā)明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各種光學(xué)異構(gòu)體，各種晶型，藥學(xué)上可接受的無機或 有機鹽，水合物或溶劑合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作為主要活性成分的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，具有通式⑴:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，其中R1選自:3-氣-4- (3-氣節(jié)氧基)苯基，R2選自2-(甲基諷基)乙氣基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，其中R1選自:3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基，R2選自4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲基
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，其中R1選自:2-(3-氟芐基)-2H-吲唑-5-基，R2選自2-(甲基砜基)乙氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(1Η-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，其中R1選自:苯并(1，3) 二氧環(huán)戊烷-5-基，R2選自2-(甲基砜基)乙氨基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物的鹽，其特征在于，所述的化合物的鹽為化合物的甲磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽或鹽酸鹽。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備酪氨酸激酶抑制劑，或者用于制備抑制酪氨酸激酶活性的藥物或用于制備治療、預(yù)防以及緩解與酪氨酸激酶活性過高相關(guān)的疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的與酪氨酸激酶活性過高相關(guān)的疾病選自腫瘤。
10.一種體外非治療性的抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟:將所述的腫瘤細(xì)胞與權(quán)利要求1所述的化合物或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的接觸，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物的制備和用途，具體地，提供了2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺類化合物，具有下列通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，該類化合物是很好的酪氨酸酶抑制劑，能夠很好的抑制乳腺癌細(xì)胞BT474、SUM225、SKBR-3、SUM190的存活和生長。Het選自呋喃環(huán)，吡咯環(huán)，噻唑環(huán)，苯環(huán)，三氮唑環(huán)和噻吩環(huán)；R1選自下列結(jié)構(gòu)單元R2可以選自下列結(jié)構(gòu)單元。
文檔編號A61K31/496GK103159748SQ20111042723
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者陳悅, 饒子和, 楊誠, 白翠改, 張偉, 潘成文, 孟凡菲, 王頌 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院