專利名稱：用于改善認知功能的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過使用突觸小泡蛋白2A(SV2A)抑制劑和乙酰基膽堿酯酶抑制劑(AChEI)的組合用于改善認知功能方法和組合物。具體的是，它涉及SV2A抑制劑和AChEI的組合在受試者中治療伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙中的用途，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，包括，不限于，患有或處于患有與年齡相關的認知缺損、輕度認知缺損(MCI)、遺忘MCI、與年齡相關的記憶缺損(AAMI)、與年齡相關的認知減退(ARCD)、癡呆、阿爾茨海默氏病(AD)、前驅(qū)AD、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和與癌癥治療相關的認知缺損風險中的受試者。
背景技術：
作為衰老的正常后果或作為中樞神經(jīng)障礙的后果，認知能力可以減退。大部分中老年人經(jīng)歷了超過在正常衰老中典型的認知能力的減退。認知功能的這類與年齡相關的喪失臨床表征為進行性的記憶、認知、推理和判斷的喪失。輕度認知缺損(MCI)、與年齡相關的記憶缺損(AAMI)、與年齡相關的認知減退(ARCD)或類似的臨床分組是與這類與年齡相關的認知功能喪失相關的病癥之一。根據(jù)某些估計，僅美國就有多于I, 600萬人患有AAMI (Barker等人，1995)，而MCI估計會影響到美國550-700萬65歲以上的人(Plassman 等人，2008)。例如癡呆、阿爾茨海默氏病(AD)、前驅(qū)AD、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和與癌癥治療相關的認知缺損的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙也與認知缺損相關。因此，存在對有效治療伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙和改善診斷為患有與年齡相關的認知缺損、MCI、遺忘MCI、AAMI, ARCD、癡呆、AD、前驅(qū)AD、PTSD、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、與癌癥治療相關的認知缺損和伴認知缺損的類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙或處于它們發(fā)展的風險中的患者的認知功能的需要。鹽酸他克林(“C0GNEX ”)，第一個FDA批準的用于阿爾茨海默氏病(“AD”)的藥物是AChEI (Cutler等人，1993)。臨床使用的AChEI的其它實例包括加蘭他敏(“REMINYL ”)或利斯的明(“EXELON ”)。但是，已顯示這些藥物在阿爾茨海默氏病患者的認知改善中獲得的成功有限，并顯示了限制使用的副作用特征。另一個AChEI，多奈哌齊(也稱為“ARICEPT ”)，顯示比他克林更有效。用多奈哌齊的阿爾茨海默氏病患者顯示輕度認知改善(Barner等人，1998 ;Rogers等人，1998),但是多奈哌齊的有用性卻由于它的中度功效和副作用而受到限制。多奈哌齊長期治療的功效也已經(jīng)逐漸受到質(zhì)疑(Maggini等人，2006;Petersen等人，2006)。因此，存在對更有效治療AD患者中涉及認知功能的障礙、具體的是認知缺損的障礙的需要。
發(fā)明概述依照本發(fā)明的第一個方面，提供了用于在患有伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙或處于患有其風險中的受試者中治療或改善認知功能的方法，該方法包括將治療有效量的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與治療有效量的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型組合施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明的某些實施方案中，本發(fā)明的方法預防或減緩在所述受試者中伴認知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明的方法減輕、改善或減緩在所述受試者中與伴認知缺損的CNS障礙相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在本發(fā)明的一個實施方案中，SV2A抑制劑和/或AChEI以亞治療劑量施用，所述亞治療劑量是相對于SV2A抑制劑和AChEI在另一個不存在的情況下施用時是治療有效的劑量的亞治療劑量。 在本發(fā)明的某些實施方案中，伴認知缺損的CNS障礙是與年齡相關的認知缺損，例如輕度認知缺損(MCI)、與年齡相關記憶缺損(AAMI)、與年齡相關的認知減退(ARCD)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述MCI是遺忘MCI。在本發(fā)明的某些實施方案中，伴認知缺損的CNS障礙是癡呆、阿爾茨海默氏病(AD)、前驅(qū)AD、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、或與癌癥治療相關的認知缺損。在一個實施方案中，患有這類CNS障礙或這類認知缺損的受試者是人患者。適用于本發(fā)明的方法和組合物的所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，包括公開于以下中的那些例如，美國(U.S.)專利申請12/580，464、國際專利申請PCT/US2009/005647、美國專利申請61/105，847、美國專利申請61/152,631和美國專利申請61/175，536。但是，任何SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型都可用于本發(fā)明的方法和組合物。在其它實施方案中，所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7,244，747 ；5，334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號；和英國專利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 號中提及的 SV2A抑制劑或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實施方案中，所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實施方案中，所述SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。適用于本發(fā)明的方法和組合物的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，包括公開于以下中的那些例如，國際專利申請W02010/057088 ；W02009/008769 ；W02008/097546 ；W02008/074896 ；W02008/073452 ；W02007/127474 ；W02007/107846 ；W02006/097588 ；W02006/071274 ；W02006/070394 ；W02006/060082 ；W02006/040688 ；W02005/092009 ；W02005/079789 ；W02005/074535 ；W02005/072713 ；W02005/042475 ；W02005/039580 ；W02005/027975 ；W02004/084884 ；W02004/080393 ；W02004/052348 ；W02004/037234 ；W02004/034963 ；W02004/032929 ；W02003/101458 ；W02003/091220 ；W02003/082820 ；W02003/082794 ；W02003/020289 ；W02002/074293 ；W02002/032412 ；W02001/085145 ；W02001/078728 ；W02001/066114 ；W02001/066096 ；W02001/021590 ；W02001/000215 ；W02000/033840 ；W02000/030446 ；W02000/023057 ；W02000/015205 ；W02000/009483 ；W02000/007600 ；W02000/002549 ；W01999/047131；W01999/008672 ；W01999/007359 ；W01998/039000 ；W01998/030243 ；W01997/138993 ；W01997/119059 ；W01997/038993 ；W01997/029750 ；W01997/021681 ；W01997/013754 ；W01997/008146 ；W01996/040682 ；W01994/029255 ；W01994/020476 ；W01994/019356 ；W01993/116690 ；W01993/113100 ；W01993/007140 ；W01993/003041 ；W01993/003034 ；W01992/019238 ；W01992/017475 ；W01991/003467 ；和 TO1988/008708 ;美國專利第7，846，930 ；7, 732，162 ；7, 635，709 ；7, 378，425 ；6, 495，700 ；6, 479，523 ；6, 372，760 ；6，245，911 ；6, 140，321 ；5, 985，864 ；5, 965，571 ；5, 965，569 ；5, 750，542 ；5, 744，476 ；5，693，668 ；5, 668，117 ；5, 663，448 ；5, 622，976 ；5, 603，176 ；5, 602，176 ；5, 574，046 ；5，455，245 ；5, 391，553 ；5, 389，629 ；5, 364，864 ；5, 338，548 ；5, 302，593 ；5, 300，517 ；5，288，758 ；5, 246，947 ；5, 231，093 ；5, 187，165 ；5, 166，181 ；5, 106，856 ；5, 102，891 ；5，100，901 ；4, 950，658 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 914，102 ；4, 895，841 ；4，895，841 ；4, 816，456 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；和 2，701，225 號;日本專利申請第4-216704和4-187674號，加拿大專利第2，180，703號，歐洲專利申請公開文本第 298202 ;236684 ;409676 ;411534 ;468187 ;477903 ;481429 ;487071 ;611769 ;703901 ； 1050303 ；2018874 ;和 2260839 號；美國公開文本第 20010036949 ；20020119963 ；20030078252 ；2003069289 ；20040082644 ；20050245504 ；20050124642 ；20060052428 ；20070275959 ；20080103105 ；20080261950 ；20090124659 ；20100152108 ；20100227852 ；和20100311697號。但是，任何AChEI或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型都可用于本發(fā)明的方法和組合物。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以以如公開于以下中的劑量施用例如，美國專利申請12/580,464，國際專利申請PCT/US2009/005647，美國專利申請61/105，847，美國專利申請61/152，631，和美國專利申請61/175，536。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時以約O. OOlmg/kg至5mg/kg的每日劑量施用。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時以約O. I至5mg/kg、或約I至2mg/kg、或約O. I至O. 2mg/kg、或約 O. 01 至 2. 5mg/kg、或約 O. I 至 2. 5mg/kg、或約 O. 4 至 2. 5mg/kg、或約 O. 6 至 I. 8mg/kg、或約 O. 04 至 2. 5mg/kg、或約 O. 06 至 I. 8mg/kg、或約 O. 01 至 lmg/kg、或約 O. 001 至 lmg/ kg、或約O. 5mg/kg至5mg/kg、或約O. 05mg/kg至O. 5mg/kg的每日劑量施用。在某些實施方案中，使用亞治療量的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。這類亞治療量可以是，例如，小于5mg/kg、小于2. 5mg/kg、小于2mg/kg、小于I. 5mg/kg、小于lmg/kg、小于 O. 5mg/kg、小于 O. lmg/kg、小于 O. 05mg/kg、小于 O. 01mg/kg、小于 O. 005mg/kg、或小于O. OOlmg/kg的每日劑量，每12或24小時施用。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時以約0. I至IOmg的每日劑量施用。在某些實施方案中，施用所述亞治療量的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在某些實施方案中，施用的所述AChEI的亞治療量是小于約10mg、小于約5mg、小于約2mg、小于約lmg、小于約O. 5mg的每日劑量。在本發(fā)明的其它實施方案中，所述SV2A抑制劑和所述AChEI，或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型被同時、或依次、或以單一制劑或以包裝在一起的分開的制劑施用。在其它實施方案中，所述SV2A抑制劑和所述AChEI，或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型通過不同途徑施用。如本文使用的“組合”包括通過任何這些制劑或施用途徑的施用。在本發(fā)明的某些實施方案中，組合治療(聯(lián)合治療)在受試者中具有更長或改善的治療作用，所述治療作用比通過在不存在SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型的情況下施用AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型獲得的治療作用長至少約I. 5X (倍)、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或5. 5倍、或6. O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或 8.5倍、或9. O倍、或9. 5倍、或10倍、或大于約10倍。在本發(fā)明的其它實施方案中，組合治療在受試者中具有更長或改善的治療作用，所述治療作用比通過在不存在AChEI或其藥學上可接受的鹽，水合物、溶劑化物或多晶型的情況下施用SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型獲得的治療作用長至少約I. 5倍、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或5. 5倍、或6. O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或8. 5倍、或9. O倍、或
9.5倍、或10倍、或大于約10倍。依照本發(fā)明的另一個方面，提供了在治療受試者伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法中增加AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的治療指數(shù)的方法，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，所述方法包括將SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型組合施用于所述受試者。在某些實施方案中，AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的治療指數(shù)的增加大于AChEI當在不存在SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的情況下施用時的治療指數(shù)、或者大于AChEI的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型當在不存在SV2A抑制劑或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的情況下施用時的治療指數(shù)的至少約I. 5倍，或2. O倍，或2. 5倍，或3. O倍，或3. 5倍，或4. O倍，或4. 5倍，或5. O倍，或5. 5倍，或6. O倍，或6. 5倍，或7. O倍，或7. 5倍，或8. O倍，或8. 5倍，或9. O倍，或9. 5倍，或10倍，或大于約10倍。依照本發(fā)明的另一個方面，提供了在治療受試者伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法中增加SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的治療指數(shù)的方法，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，所述方法包括將SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型組合施用于所述受試者。在某些實施方案中，SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的治療指數(shù)增加大于SV2A抑制劑、水合物、溶劑化物或多晶型當在不存在AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的情況下施用時的治療指數(shù)、或者大于SV2A抑制劑的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型當在不存在AChEI或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的情況下施用時的治療指數(shù)的至少約I. 5倍，或2. O倍，或2. 5倍，或3. O倍，或3. 5倍，或4. O倍，或4. 5倍，或5. O倍，或5. 5倍，或6. O倍，或6. 5倍，或7. O倍，或7. 5倍，或8. O倍，或8. 5倍，或9. O倍，或9. 5倍，或10倍，或大于約10倍。依照本發(fā)明的另一個方面，提供了用于在患有伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、或處于患有所述障礙風險中的受試者中治療或改善認知功能的藥物組合物，所述組合物包含SV2A抑制劑和AChEI或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在某些實施方案中，所述組合物是固體形式。在某些實施方案中，所述組合物是液體形式。在某些實施方案中，所述組合物是水溶液形式。在某些實施方案中，所述組合物是懸浮液形式。在某些實施方案中，所述組合物是持續(xù)釋放形式、或受控釋放形式、或延遲釋放形式，或延長釋放形式。在某些實施方案中，所述組合物是單位劑型。在其它實施方案中，所述組合物的兩種成分是包裝在一起的分開遞送形式。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述組合物包含左乙拉西坦或其衍生物或類似物或 藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和多奈哌齊或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在本發(fā)明的某些實施方案中，在所述組合物中的所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以O. 07-350mg，或50-250mg，或3-50mg的量存在。在某些實施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以小于350mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于lOOmg、小于50mg、小于10mg、小于5mg、小于lmg、小于O. 5mg、小于O. lmg、或小于O. 07mg的量存在。在本發(fā)明的某些實施方案中，AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以O. Img至IOmg的量存在。在某些實施方案中，AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以小于10mg、小于5mg、小于2mg、小于lmg、或小于O. 5mg的量存在。附圖簡述圖I描述在八臂放射臂迷宮(RAM)測試中施用左乙拉西坦對10只老齡受損大鼠(Al)空間記憶保留的效果。使用六種處理條件媒介物對照、左乙拉西坦(I. 25mg/kg/日)、左乙拉西坦(2. 5mg/kg/日)、左乙拉西坦(5mg/kg/日)、左乙拉西坦(10mg/kg/日)和左乙拉西坦(20mg/kg/日)。在所用的RAM任務中，小組臂(5個可利用的臂和3個隔斷的臂)的呈現(xiàn)(presentation)與八-臂得到-轉(zhuǎn)移(win-shift)任務(8個可利用的臂)的完成之間存在I小時延遲。在每日試驗之前30-40分鐘，使用一次藥物/對照品治療對大鼠進行預治療。在保留階段期間大鼠形成的錯誤數(shù)用作空間記憶保留的量度。將錯誤定義為當大鼠進入已經(jīng)在試驗的延遲部分前從中取回食物的臂時或大鼠在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂時的情況。配對t檢驗用于比較左乙拉西坦與媒介物對照不同劑量之間的錯誤數(shù)。圖2描述在八臂放射臂迷宮(RAM)測試中僅僅施用多奈哌齊和施用多奈哌齊和左乙拉西坦組合對8只老齡-受損大鼠(Al)的空間記憶保留的效果。使用四種處理條件媒介物對照、僅多奈哌齊(lmg/kg/日)、多奈哌齊(2mg/kg/日),以及多奈哌齊(lmg/kg/日)和左乙拉西坦(2. 5mg/kg/日)的組合。在所用的RAM任務中，小組臂(5個可利用的臂和3個隔斷的臂)的呈現(xiàn)與八-臂得到-轉(zhuǎn)移任務(8個可利用的臂)的完成之間存在2小時延遲。在每日試驗之前30-40分鐘，使用一次藥物/對照品治療對大鼠進行預治療。在保留階段期間大鼠形成的錯誤數(shù)用作空間記憶保留的量度。將錯誤定義為當大鼠進入已經(jīng)在試驗的延遲部分前從中取回食物的臂時或大鼠在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂時的情況。配對t檢驗用于比較藥物治療與媒介物對照不同劑量之間的錯誤數(shù)。相對于媒介物對照治療，多奈哌齊(lmg/kg/日)和左乙拉西坦(2. 5mg/kg/日)的組合顯著改善記憶表現(xiàn)(t(7)=2. 16, p = 0. 034) ο圖3描述對于左乙拉西坦治療的人試驗的實驗設計。圖4A描述在受試者正確識別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療的aMCI受試者和用安慰劑治療的年齡匹配對照受試者的左側(cè)CA3中的平均活動。圖4B描述在受試者正確識別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療或左乙拉西坦治療(一天兩次125mg持續(xù)兩周)的aMCI受試者的左側(cè)CA3中的平均活動。
圖4C是圖4A和4B中所示數(shù)據(jù)的表。圖5A描述在受試者正確識別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療的年齡匹配對照受試者和用安慰劑治療的aMCI受試者的左側(cè)內(nèi)嗅皮層中的平均活動。圖5B描述在受試者正確識別為“類似”的誘餌刺激呈現(xiàn)期間用安慰劑治療或左乙拉西坦治療(一天兩次125mg持續(xù)兩周)的相同aMCI受試者的左側(cè)內(nèi)嗅皮層中的平均活動。圖5C是圖5A和5B中所不數(shù)據(jù)的表。圖6A描述了在實施例2中所述的外顯3選項強迫選擇任務中對受試者所示圖像序列的實例。圖6B顯示類似(“誘餌”)圖像的樣品對。圖7顯示在實施例2中所述的外顯3選項強迫選擇任務的表現(xiàn)上，aMCI (安慰劑)受試者和年齡匹配對照(安慰劑)受試者之間的不同。每個柱表示當呈現(xiàn)誘餌圖像時受試者反應(舊的、類似的或新的)的比率。圖8顯示在實施例2中所述的外顯3選項強迫選擇任務的表現(xiàn)上，用安慰劑治療或用左乙拉西坦治療(一天兩次125mg持續(xù)兩周)的相同aMCI受試者之間的不同。每個柱表示當呈現(xiàn)誘餌圖像時受試者反應(舊的、類似的或新的)的比率。圖9是圖7和8中所示數(shù)據(jù)的表。圖IOA顯示在Buschke選擇聯(lián)想測試-延遲回憶的表現(xiàn)上，年齡匹配對照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。圖IOB是圖IOA中所示數(shù)據(jù)的表。圖IlA顯示在Benton視覺保留測試的表現(xiàn)上，對照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。圖IlB是圖IlA中所示數(shù)據(jù)的表。

圖12A顯示在口頭配對相關測試-識別的表現(xiàn)上，對照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。圖12B是圖12A中所示數(shù)據(jù)的表。圖13A顯示在口頭配對相關測試-延時回憶的表現(xiàn)上，對照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。
圖13B是圖13A中所示數(shù)據(jù)的表。圖14A是顯示用于實施例2中所示的人左乙拉西坦試驗的受試者選擇過程的表。圖14B是顯示用于實施例2中所示的人左乙拉西坦試驗的所選受試者特征的表。發(fā)明詳述除非本文另有定義，否則本申請中使用的科學和技術術語應具有本領域技術人員通常所理解的含義。一般而言，本文所述的用于與細胞和組織培養(yǎng)物、分子生物學、細胞和癌癥生物學、神經(jīng)生物學、神經(jīng)化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學和蛋白質(zhì)和核酸化學的技術和與之關聯(lián)的命名法是本領域眾所周知和常用的。除非另外指明，否則本發(fā)明的方法和技術根據(jù)本領域眾所周知的常規(guī)方法和如本說明書上下文中引述和討論的各種一般和更具體的參考文獻中所述進行。例如，參見“Principles of Neural Science”，McGraw-Hi11 Medical, New York, N. Y. (2000)；Motulsky, “Intuitive Biostatistics，，，Oxford University Press, Inc. (1995) ；Lodish等人，“Molecular Cell Biology,第 4 版”,W. H. Freeman&Co. , New York(2000) !Griffiths等人，“ Introduction to Genetic Analysis,第 7 版”，W. H. Freeman & Co.，N. Y. (1999)；Gilbert 等人,“Developmental Biology,第 6版”,Sinauer Associates, Inc. , Sunderland,MA(2000)。根據(jù)本領域的常規(guī)應用使用本文所用的化學術語，以“The McGraw-Hi 11Dictionary of Chemical Terms，，，Parker S. , Ed. , McGraw-Hill, San Francisco,C. A. (1985)中為典型。特別將本申請中涉及的所有上述和任意其它公開文獻、專利和公布的專利申請引入本文參考。如果出現(xiàn)矛盾的情況，則以本說明書包括其具體定義為準。在本說明書上下文中，措詞“包含”或變化形式例如“包括”或“含有”將被理解為 意指包含所述整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組，但不排除任何其它整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組。除非上下文中另有明確指明，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)形式。術語“包括”用于指“包括但不限于”?！鞍ā焙汀鞍ǖ幌抻凇笨苫Q使用。本文所用的術語“活性劑”表示化學化合物(例如有機或無機化合物、化合物混合物)、生物大分子(例如核酸、抗體包括其部分和人源化、嵌合和人抗體和單克隆抗體、蛋白質(zhì)或其部分、例如肽、脂質(zhì)、碳水化合物)或由生物材料、例如細菌、植物、真菌或動物(特別是哺乳動物)細胞或組織制備的提取物。活性劑包括，例如就結(jié)構(gòu)而言已知和就結(jié)構(gòu)而言未知的活性劑。這種活性劑的SV2A抑制活性或AChEI活性使它們適合于作為本發(fā)明方法和組合物中的“治療劑”?！盎颊摺?、“受試者”或“個體”可互換使用并且意指人或非人動物。這些術語包括哺乳動物，例如人、靈長類、家畜類動物(包括牛、豬等)、陪伴動物(例如犬、貓等)和嚙齒動物(例如小鼠和大鼠)。“認知功能”或“認知狀態(tài)”意指相應地涉及學習和/或記憶的任何高級智力腦過程或腦狀態(tài)，包括但不限于注意、信息采集、信息加工、工作記憶、短期記憶、長期記憶、順應性記憶、逆行性記憶、記憶恢復、辨別學習、決策制定、抑制響應控制、注意設定-移位、延遲強化學習、逆向?qū)W習、自發(fā)行為的瞬時整合和對某環(huán)境和自我護理表示關注。
在人中，可測定認知功能,例如、但不限于臨床總體印象的變化量表(clinicalglob al impression of change scale) (CIBIC-plus scale);簡短精神狀態(tài)檢查(theMini Mental State Exam) (MMSE);神經(jīng)精神調(diào)查(the Neuropsychiatric Inventory)(NPI);臨床癡呆等級量表(the Clinical Dementia Rating Scale) (CDR);劍橋心理測試自動成套測試(the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)(CANTAB);老年醫(yī)學的桑多臨床評價(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric)(SCAG)，Buschke 選擇聯(lián)想測試(the Buschke Selective Reminding Test) (Buschke和 Fuld, 1974) ; 口頭配對相關分測試(the Verbal Paired Associates subtest);邏輯記憶分測試(the Logic al Memory subtest);修訂的韋克斯勒記憶量表(the WechslerMemory Scale-Revised) (WMS-R)的視覺復現(xiàn)分測試(the Visual Reproduction subtest)(ffechsler, 1997) ;Benton 視覺保留測試(the Benton Visual Retention Test),或外顯 3選項強迫選擇任務(the explicit 3-alternative forced choice task)。參見 Folstein等人，J Psychiatric Res 12 :189-98, (1975) ；Robbins 等人，Dementia 5 :266-81,(1994) ；Rey, L ' examen clinique en psychologie, (1964) ;Kluger 等人，J GeriatrPsychiatry Neurol 12:168-79, (1999) ;Marquis 等人，2002 以及 Masur 等人，1994。在動物模型系統(tǒng)中，可按照本領域已知的各種常規(guī)方式測定認知功能，包括使用其中動物使用空間信息的莫里斯水迷宮(MWM)、巴恩斯環(huán)形迷宮、高架放射臂迷宮、T形迷宮或任何其它迷宮。本領域已知的其它試驗也可用于評價認知功能，例如新目標識別和氣味識別任務。還可使用成像技術測定認知功能，例如正電子發(fā)射斷層攝影術(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射計算體層攝影(SPECT)或任何其它能夠測定腦功能的成像技術。在動物中，還可使用電生理技術測定認知功能?！按龠M”認知功能意指影響受損的認知功能，使得它更接近類似于正常、未受損的受試者的功能?？蓪⒄J知功能促進至任何可檢測的程度，但在人中，優(yōu)選將其促進至足以允許受損受試者以與正常未受損的受試者相同的熟練水平(level of proficiency)進行每日正常生活的活動。在某些情況下，“促進”在受與年齡相關認知影響的受試者中的認知功能意指影響受損的認知功能，使得它更接近類似于老齡匹配的正常、未受損的受試者的功能或年輕成年受試者的功能。可將該受試者的認知功能促進至任何可檢測的程度，但在人中，優(yōu)選將其促進至足以允許受損受試者以與老齡匹配的正常未受損受試者或年輕成年受試者相同的熟練水平進行每日正常生活的活動?！氨Ｗo”認知功能意指影響正?；蚴軗p認知功能，使得它不減退或不降至低于在首次呈現(xiàn)或診斷時在受試者中觀察到的水平或延遲這種減退?！案纳啤闭J知功能包括促進受試者認知功能和/或保護其認知功能。“認知缺損”意指在受試者中的認知功能并不象在正常、未受損受試者中所預期的一樣強。在某些情況下，認知功能與在正常、未受損受試者中所預期的認知功能相比減少約5%、約10%、約30%、或更多。在某些情況下，在受與年齡相關認知缺損影響的受試者中的“認知缺損”意指在受試者中的認知功能并不象在老齡匹配的正常、未受損受試者中所預期的或年輕成年受試者(即，在認知測定中對于給定年齡具有平均得分的受試者)中所預期的功能一樣強。 “與 年齡相關的認知缺損”意指在老齡受試者中的認知缺損，其中它們的認知功能并不像在年齡匹配的正常的受試者中所預期的或在年輕成年受試者中所預期的一樣強。在某些情況下，認知功能與在年齡匹配的正常受試者中所預期的認知功能相比減少約5%、約10%、約30%、或更多。在某些情況下，認知功能是如在年齡匹配的正常受試者中所預期的，但與在年輕成年受試者中所預期的認知功能相比減少約5 %、約10 %、約30 %、約50 %、或更多。與年齡相關受損的認知功能可能與輕度認知缺損(MCI)(包括遺忘MCI和非遺忘MCI)、與年齡相關的記憶損傷(AAMI)和與年齡相關的認知減退(ARCD)相關。與AD相關的或涉及AD或在AD中的“認知缺損”意指在受試者中的認知功能并不像在使用常規(guī)方法和標準未診斷出AD的受試者中所預期的一樣強?！拜p度認知缺損”或“MCI”意指特征在于未伴隨其它認知異常和相對正常功能的能力的單獨的記憶缺陷的病癥。MCI的臨床表征的一組標準指定了如下特征(I)記憶抱怨(如患者、填報人或醫(yī)師報道的)；(2)正常日常生活活動(ADLs) ；(3)正?？傮w認知功能；(4)年齡記憶異常(定義為低于指定年齡平均值多于I. 5標準偏差的得分)；和
(5)不存在癡呆指示(如根據(jù)DSM-IV指導原則定義)。Petersen等人，Srch. Neurol. 56 303-308(1999) ;Petersen, “Mild cognitive impairment Aging to Alzheimer 1 sDisease.，，Oxford University Press, N. Y. (2003)。MCI診斷通常要求客觀評價認知缺損，可通過使用充分確立的神經(jīng)心理學測驗獲取，包括簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)、劍橋心理測試自動成套測試(CANTAB)和個體測試例如Rey聽覺言語學習測試(AVLT)、修訂的韋克斯勒記憶量表的邏輯記憶分測試(WMS-R)和紐約大學(NYU)段落回憶測試(Paragraph Recall Test)。參見Folstein等人，JPsychiatric Res 12 189-98 (1975) ;Robbins 等人，Dementia 5:266-81(1994) ;Kluger 等人，J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168-79(1999)?！芭c年齡相關的記憶缺陷(AAMI) ”意指因老齡化導致的記憶減退。如果他或她至少為50歲且滿足如下全部標準，則可將患者視為具有AAMI a)患者注意到記憶表現(xiàn)減退；b)與年輕成年人相比患者在記憶標準試驗時表現(xiàn)更差；c)除正常老齡化以外的記憶減退的所有其它明顯原因被排除(換句話說，記憶減退不能歸因于其它原因，例如近期心臟病發(fā)作或頭部損傷、抑郁癥、對藥物的不良反應、阿爾茨海默氏病等)?！芭c年齡相關的認知減退(ARCD) ”意指人老齡化正常結(jié)果的記憶和認知能力減退(例如Craik&Salthouse，1992)。這種情況實際上在所有哺乳動物種類中也是真實的。與年齡相關的記憶缺陷意指相對于其年輕時代而言具有客觀記憶減退，但認知功能相對于其同齡人而言是正常的的老年人(Crook等人，1986)。年齡一致性記憶減退是強調(diào)這些是正常發(fā)育改變的較輕的惡化標記(Crook, 1993 ;Larrabee, 1996)、是非病理生理性的(Smith等人，1991)和罕有發(fā)展成明顯的癡呆(Youngjohn & Crook，1993)。DSM-IV(1994)已經(jīng)整理成ARCD診斷分類。阿爾茨海默氏病(AD)表征為在其早期階段中的記憶缺陷。遲發(fā)癥狀包括受損的判斷、定向障礙、意識錯亂、行為變化、說話困難和運動缺陷。組織學上，AD表征為β-淀粉樣斑塊和纏結(jié)的tau蛋白。血管性癡呆由中風引起。癥狀與AD的那些癥狀重疊，但是并沒有多見于記憶缺損。癡呆伴列維小體(Dementia with Lewy bodies)表征為在腦中神經(jīng)元內(nèi)形成的α -突觸核蛋白的異常沉著物。認知缺損可能類似于AD，包括記憶和判斷以及行為變化的缺損。額顳癡呆表征為在額皮層和/或前顳葉和皮克小體中神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)元喪失、淺表海綿狀變性。癥狀包括性格和行為的變化，其包括社會技能和語言表達/理解力的減退?！皠?chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD) ”意指表征為對突變事件立即或延遲反應的焦慮障礙、表征為再次經(jīng)歷創(chuàng)傷、心理麻痹或避免與創(chuàng)傷相關的刺激和增加的覺醒。再次經(jīng)歷現(xiàn)象包括對創(chuàng)傷提醒有侵入性記憶、幻覺重現(xiàn)、夢魘和心理或生理困擾的反應。這類反應產(chǎn)生焦慮，并可對患者的生活質(zhì)量及身體和情感健康具有慢性和急性的顯著影響。PTSD也與受損的認知表現(xiàn)相關，并且患PTSD的老年個體相對于對照患者認知表現(xiàn)有更大的減退。
“精神分裂癥”意指慢性虛弱障礙，表征為精神病理學譜，包括例如異常或歪曲的心理表征(例如，幻覺、妄想)的陽性癥狀，表征為動機和適當?shù)挠幸鈩幼鳒p少(例如，興趣缺失、情感冷淡、無動機)和認知缺損的陰性癥狀。盡管建議將腦的異常作為在精神分裂癥中精神病理學的全譜基礎，但目前可利用的抗精神病藥大多對治療患者認知缺損無效?！凹∥s性側(cè)索硬化”也稱為ALS，意指表征為運動神經(jīng)元(該神經(jīng)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制隨意肌運動)變性的進行性、致死性、神經(jīng)變性疾病。ALS也表征為在內(nèi)嗅皮層和海馬中神經(jīng)元變性、記憶缺陷以及在例如皮層的不同腦區(qū)中神經(jīng)元興奮性過高?！芭c癌癥治療相關的認知缺損”意指在用例如化學治療和福射的癌癥治療治療的受試者中發(fā)展的認知缺損。癌癥治療對腦的的細胞毒性和其它不良副作用導致如記憶、學習和注意力的這類功能的認知缺損?！爸委煛辈“Y或患者意指采取措施以得到有益的或所需的結(jié)果，包括臨床結(jié)果。有益的或所需的臨床結(jié)果包括，但是不限于，預防或減緩疾病或障礙的發(fā)展，或減輕、改善或減緩與伴認知缺損的CNS障礙(例如與年齡相關的認知缺損、輕度認知缺損(MCI)、遺忘MCI、癡呆、阿爾茨海默氏病(AD)、前驅(qū)AD、PTSD、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或與癌癥治療相關的認知缺損)相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。治療與年齡相關的認知缺損還包括減緩與年齡相關的認知缺損(包括，但不限于MCI、ARCD和AAMI)轉(zhuǎn)化為癡呆(例如，AD)?！爸委熣J知缺損”意指采取措施以改善在患認知缺損的受試者中的認知功能，以使一個或多個認知測試中受試者的表現(xiàn)改善至任何可檢測的程度，或預防進一步減退。優(yōu)選地，在治療認知缺損之后，受試者的認知功能更接近類似于正常、未受損的受試者的功能。治療在人中的認知缺損可將認知功能改善至任何可檢測的程度，但是優(yōu)選改善至足以允許受損受試者以與正常未受損的受試者相同的熟練水平進行每日正常生活的活動。在某些情況下，“治療認知缺損”意指采取措施以改善在患認知缺損的受試者中的認知功能，以使一個或多個認知測試中受試者的表現(xiàn)改善至任何可檢測的程度，或預防進一步減退。優(yōu)選地，在治療認知缺損之后，受試者的認知功能更接近類似于正常、未受損的受試者的功能。在某些情況下，在受到與年齡相關的認知缺損影響的受試者中“治療認知缺損”意指采取措施以改善該受試者中的認知功能，以使在治療認知缺損之后受試者的認知功能更接近類似于年齡匹配的正常、未受損受試者的功能，或年輕成年受試者的功能。物質(zhì)、化合物或活性劑對受試者的“施用(Administering) ”或“施用(administration) ”可使用本領域技術人員已知的各種方法進行。例如，可通過靜脈內(nèi)、動脈、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、眼部、舌下、口服(通過攝入(ingestion))、鼻內(nèi)(通過吸入)、脊柱內(nèi)、腦內(nèi)和透皮(通過吸收，例如通過皮膚輸送管)施用化合物或活性劑。還可通過可再加入或可生物降解的聚合物裝置或其它裝置例如貼劑和泵或制劑適當導入化合物或活性劑，這提供延長、減緩或受控的化合物或活性劑釋放。施用還可進行例如一次、多次和/或在一個或多個延長期限內(nèi)進行。在一些方面中，施用包括直接施用，包括自身施用；和間接施用，包括為藥物開處方行為。例如，作為本文使用的，指導患者自身施用或由另一個人施用藥物和/或給患者提供藥物處方的臨床醫(yī)師對患者施用藥物。物質(zhì)、化合物或活性劑對受試者的適合的施用方法還取決于例如受試者年齡，無論該受試者在施用時是活動的還是不活動的，無論受試者在施用時是否是認識受損的；缺 損程度和化合物或活性劑的化學和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、穩(wěn)定性和毒性)。在某些實施方案中，通過口服(例如通過攝入)或靜脈內(nèi)(例如，通過注射)對受試者施用化合物或活性劑。在某些實施方案中，口服施用的化合物或活性劑是延長釋放或減緩釋放制劑的形式或使用用于這種減緩或延長釋放的裝置施用。如本文使用的，SV2A抑制劑和AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或晶型物的“組合”或“一起”施用，包括同時施用和/或在不同時間施用，例如依次施用。它也包括以單一制劑或以包裝在一起的分開的制劑施用。如本文使用的術語“同時施用”，指將SV2A抑制劑和AChEI，或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以不多于約15分鐘，和在某些實施方案中不多于約10分鐘的時間間隔施用。當同時施用藥物時，可將SV2A抑制劑和AChEI，或它們的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型包含在相同劑量中(例如，包含SV2A抑制劑和AChEI的單位劑型)或分離的劑量(discretedosages)中(例如，將SV2A抑制劑或其鹽、水合物、溶劑化物或多晶型包含在一個劑型中，而將AChEI或其鹽、水合物、溶劑化物或多晶型包含在另一個劑型中)。如本文使用的術語“依次施用”，指將SV2A抑制劑和AChEI，或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型以多于約15分鐘，和在某些實施方案中多于約I小時，或至多12小時的時間間隔施用?？蓪V2A抑制劑或AChEI首先施用。用于依次施用的SV2A抑制劑和AChEI，或它們的鹽、水合物、溶劑或多晶型可包含在分離的劑型中，任選地包含在相同的容器或包裝中。藥物或活性劑的“治療有效量”是在對受試者施用時具有指定治療效果(例如改善受試者認知功能)的藥物或活性劑用量，所述受試者例如為患有伴認知缺損的CNS障礙的患者。完全的治療效果不一定通過施用一次劑量出現(xiàn)且可能在施用一系列劑量之后出現(xiàn)。因此，可以以一次或多次施用來施用治療有效量。受試者所需的精確有效量將取決于例如受試者體型、健康狀況和年齡、認知缺損的性質(zhì)和程度以及為施用和施用方式選擇的治療劑或治療劑組合。本領域技術人員易于通過常規(guī)實驗確定用于指定情況的有效量?！皝喼委熈俊币庵副景l(fā)明的活性劑或化合物施用的量小于治療量，S卩，小于當所述活性劑或化合物單獨施用時(即，單獨和在不存在其它治療劑或化合物的情況下)以治療涉及認知功能障礙的障礙通常使用的量。
本文將“類似物”用于意指功能上類似于另一個化學實體，但是并沒有共有相同化學結(jié)構(gòu)的化合物。例如，類似物十分類似于基礎或母體化合物，以至于盡管結(jié)構(gòu)上稍有不同，它也可在治療應用中替代基礎化合物。本文將“衍生物”用于意指化合物的化學修飾?；衔锏幕瘜W修飾可包括，例如，用烷基、?；虬被〈鷼?。許多其它修飾也是可能的。術語“前藥”是本領域公認的，并意欲包括在生理條件下轉(zhuǎn)化為SV2A抑制劑或AChEI的化合物或活性劑。用于制備前藥的常見方法是選擇在生理條件下被水解或代謝的部分以提供所需的化合物或活性劑。在其它實施方案中，將該前藥通過宿主動物的酶活性轉(zhuǎn)化為SV2A的抑制劑或AChEI。本文將“藥學上可接受的鹽”用于意指是本發(fā)明活性劑和化合物的治療活性、非毒 性堿和酸鹽形式的根據(jù)本發(fā)明的活性劑或化合物。本發(fā)明方法的說明本發(fā)明方法包括SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合施用。所述SV2A抑制劑或所述AChEI和它們的藥學上可接受的鹽的活性劑或化合物還包括那些活性劑、化合物和鹽的水合物、溶劑化物、多晶型和前藥。評價認知缺損的方法動物模型用作發(fā)展和評價伴認知缺損的CNS障礙的治療的重要資源。在動物模型中表征認知缺損的特征通常擴展至人中的認知缺損。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。用于CNS障礙的動物模型中認知缺損的程度和用于所述CNS障礙治療方法的功效可用多種認知試驗進行測試并證實。放射臂迷宮(RAM)行為任務是認知測定(具體的是測試空間記憶)的一個實例(Chappell 等人.Neuropharmacology 37 :481-487,1998)。RAM 設備由例如 8 個等距隔開的臂組成。迷宮臂從中心平臺每個面伸出。食槽位于每個臂末端。食物用作獎賞。放置隔斷以阻止進入任何臂中。也可提供環(huán)繞該設備的很多特別的迷宮線索。在熟習和訓練階段之后，在對照或受試化合物治療的條件下可在RAM中測試受試者的空間記憶。作為該測試的一部分，在試驗之前將受試者用媒介物對照或一系列劑量之一的受試化合物進行預治療。在每個試驗開始時，將八臂迷宮的一小組臂隔斷。在該試驗的最初“信息階段”期間，允許受試者在允許進入的未隔斷的臂上得到食物。隨后在信息階段和接下來的“保留測試”之間的延遲期(例如，60秒延遲、15分鐘延遲，I小時延遲、2小時延遲、6小時延遲、24小時延遲、或更長)將受試者從該迷宮移除，在此期間移除該迷宮上的屏障，因此允許進入所有八個臂。在延遲期之后，在該試驗的保留測試階段期間將受試者放回中心平臺上(移除先前隔斷臂的屏障)并允許得到剩下的食物獎賞。隔斷臂的特性和配置在試驗中變化。跟蹤受試者在保留測試階段形成的“錯誤”數(shù)。如果受試者進入已經(jīng)在試驗的延遲部分前從中取回食物的臂，或如果它在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂，那么錯誤就在試驗中出現(xiàn)。錯誤數(shù)越少表明空間記憶越好。在各種受試化合物治療方案下，可將由受試者形成的錯誤數(shù)隨后用于比較受試化合物在治療伴認知缺損的CNS障礙中的功效?？捎糜谠u價受試化合物對CNS障礙模型動物的認知缺損效果的另一個認知測試是莫里斯水迷宮。水迷宮是環(huán)繞著相對于迷宮的一組新奇圖案的水池。用于水迷宮的訓練方案可基于已顯示是海馬-依賴性的改良水迷宮任務(de Hoz等人，Eur. J. Neurosci.,22 :745-54,2005 ;Steele 和 Morris，Hippocampus 9 :118-36,1999) 訓練受試者找到隱藏在水池表面下在水中的逃避平臺的位置。在訓練試驗期間，將受試者從該水池周界周圍的隨機起點放入迷宮(水池)中。起點在每次試驗中都有所變化。如果受試者在規(guī)定的時間內(nèi)未找到逃避平臺的位置，那么試驗者就將受試者引導至并放在平臺上以“教導”它們找到平臺的位置。在最后一次訓練試驗后的延遲期之后，不存在逃避平臺的保留測試用于評價空間記憶。如通過例如由小鼠做出的在該位置花費的時間或穿過該位置的次數(shù)所測量的，受試者對(現(xiàn)在不存在的)逃避平臺位置優(yōu)選的水平表明空間記憶較好，即，認知缺損的治療。然后可將在不同治療條件下對逃避平臺位置的優(yōu)選用于比較受試化合物在治療伴認知缺損的CNS障礙中的功效。有用于評價在人中的認知功能的本領域已知的多種測試，例如但不限于，臨床總體印象的變化量表(CIBIC-plus scale);簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE);神經(jīng)精神調(diào)查(NPI)；臨床癡呆等級量表(CDR);劍橋心理測試自動成套測試(CANTAB);老年醫(yī)學的桑多臨床評價(SCAG), Buschke選擇聯(lián)想測試(Buschke和Fuld, 1974) ； 口頭配對相關分測試；邏輯記憶分測試；修訂的韋克斯勒記憶量表的視覺復現(xiàn)分測試(WMS-R) (ffechsler, 1997)；或 Benton 視覺保留測試。參見 Folstein 等人，J Psychiatric Res 12:189-98, (1975)； Robbins 等人，Dementia 5 :266-81, (1994) ；Rey, V examen clinique en psychologie,(1964) ;Kluger 等人，J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79，(1999) ;Marquis 等人，2002以及Masur等人，1994。在人中認知測試的另一個實例是外顯3選項強迫選擇任務。在該測試中，向受試者呈現(xiàn)常見物體的彩色照片，該照片由以下3種類型的圖像對的混合物組成類似對、相同對和無關襯托(foils)。類似物體對的第二個稱為“誘餌”。這些圖像對是完全隨機的，并作為系列圖像單獨呈現(xiàn)。受試者被指示做出關于所看到的物體是否是新的、舊的或類似的判斷。對呈現(xiàn)誘餌刺激物的“類似”反應表明受試者記憶提取成功。相比之下，稱誘餌刺激物為“舊的”或“新的”則表明正確的記憶提取未出現(xiàn)。除了評價認知表現(xiàn)外，還可將與年齡相關的認知缺損和癡呆的發(fā)展以及與年齡相關的認知缺損向癡呆的轉(zhuǎn)化通過評價替代物在受試者腦中的變化來監(jiān)測。替代物變化包括但不限于，局部腦容量的變化、穿通通路退化和通過靜息態(tài)fMRI (R-fMRI)和氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(FDG-PET)所見的腦功能變化。局部腦容量適用于監(jiān)測與年齡相關的認知缺損和癡呆的發(fā)展的實例包括海馬體積的減少和內(nèi)嗅皮層的體積或厚度的減少。這些體積可在受試者中通過例如MRI來測量。Aisen等人，Alzheimer’ s & Dementia 6 239-246(2010)。已經(jīng)顯示穿通通路退化與年齡和降低的認知功能相關。例如，穿通通路越退化的老年成人在海馬-依賴性記憶測試中傾向于表現(xiàn)越差?？赏ㄟ^超高分辨率彌散張量成像(DTI)監(jiān)測在受試者中穿通通路退化。Yassa等人，PNAS 107 :12687-12691(2010)。靜息態(tài)fMRI (R-fMRI)涉及在靜息期間成像腦，并記錄在跨越功能上相關區(qū)域的暫時相關的fMRI信號中大振幅自發(fā)的低頻率(< 0. IHz)波動。將基于種子(Seed-based)的功能連接性、獨立成分分析和/或信號的頻域分析用于揭示在腦區(qū)之間的功能連接性，具體的是其連接性隨年齡以及認知缺損和/或癡呆的程度增加或減少的那些區(qū)域。FDG-PET使用FDG的攝取作為在腦中局部代謝活性的測量值。在例如后扣帶皮層、顳頂皮層和前額葉聯(lián)絡皮層的區(qū)域中FDG攝取的減退已經(jīng)顯示涉及認知減退和癡呆的程度。Aisen等人,Alzheimer’s& Dementia 6 :239-246 (2010), Herholz 等人，NeuroImage 17 :302-316 (2002)。
與年齡相關的認知缺損使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明提供了用于治療與年齡相關的認知缺損或其風險的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包括預防或減緩與年齡相關的認知缺損的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與年齡相關的認知缺損相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在某些實施方案中，與年齡相關的認知缺損的治療包括減緩與年齡相關的認知缺損(包括，但不限于MCI、ARCD和AAMI)轉(zhuǎn)化為癡呆(例如，AD)。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療在例如MCI、ARCD和AAMI的病癥中的與年齡相關的認知缺損或用于處于患有所述疾病風險中的患者。如本文所述的用于所述方法的組合物的劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的。在某些實施方案中，待通過本發(fā)明的方法和組合物治療的受試者顯示與年齡相關 的認知缺損或處于患有這類缺損的風險中。在某些實施方案中，所述與年齡相關的認知缺損包括但不限于，與年齡相關的記憶損傷(AAMI)、輕度認知缺損(MCI)和與年齡相關的認知減退(ARCD)。動物模型用作發(fā)展和評價這類與年齡相關的認知缺損的治療的重要資源。在動物模型中表征與年齡相關的認知缺損的特征通常擴展至人中的與年齡相關的認知缺損。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。與年齡相關的認知缺損的多種動物模型為本領域已知。例如，大量的行為特征已鑒定了在遠交系老齡Long-Evans大鼠中認知損害的自然發(fā)生形式(Charles RiverLaboratories ;Gallagher 等人,Behav. Neurosci. 107 :618-626, (1993))。在用莫里斯水迷宮(MWM)進行的行為評價中，大鼠學習和記憶由該迷宮周圍的空間線索配置引導的逃避平臺的位置。使用動物在搜尋所述逃避平臺的位置中空間偏好的測量值，在探查試驗中測試表現(xiàn)的認知基礎。在該研究群體中老齡大鼠游至可見的平臺并無困難，但是當將該平臺偽裝，需要利用空間信息時，就檢測到了年齡依賴性缺損。在遠交Long-Evans系中的個別老齡大鼠的表現(xiàn)有很大不同。例如，部分那些大鼠與年輕成年大鼠有同樣表現(xiàn)。但是，約40-50 %超出了年輕大鼠表現(xiàn)的范圍。在老齡大鼠中的這種可變性反映了可靠的個體差異。因此，在老齡群體中某些動物是認知受損的，并稱為老齡受損(Al)，而其它動物是未受損的，并稱為老齡未受損(AU) ο參見，例如，Colombo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 94 14195-14199，(1997) ；Gallagher 和 Burwell, Neurobiol. Aging 10:691-708，(1989)；Gallagher 等人.Behav. Neurosci. 107 :618-626, (1993) ；Rapp 和 Gallagher, Proc. Natl.Acad. Sci. 93 :9926-9930, (1996) ；Nicolle 等人，Neuroscience 74:741-756，(1996)；Nicolle 等人，J. Neurosci. 19 :9604-9610, (1999);國際專利公開文本W(wǎng)02007/019312 和國際專利公開文本W(wǎng)O 2004/048551。與年齡相關的認知缺損的這類動物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療與年齡相關的認知缺損中的有效性。本發(fā)明的方法和組合物在治療與年齡相關的認知缺損中的的功效可使用多種認知測試，包括如上所討論的莫里斯水迷宮和放射臂迷宮進行評價。癡呆使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明還提供了用于治療癡呆的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包括預防或減緩癡呆的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與癡呆相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在某些實施方案中，待治療的癥狀是認知缺損。在某些實施方案中，所述癡呆是阿爾茨海默氏病(AD)、血管癡呆、癡呆伴列維小體或額顳癡呆。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療癡呆。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的。動物模型用作發(fā)展和評價癡呆的治療的重要資源。在動物模型中表征癡呆的特征通常擴展至人中的癡呆。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。癡呆的各種動物模型為本領域已知，例如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg和APP+PS1轉(zhuǎn)基因小鼠。Sankaranarayanan,Curr. Top. Medicinal Chem. 6 :609-627,2006 ；Kobayashi等人 Genes Brain Behav. 4 :173-196. 2005 ；Ashe 和 Zahns, Neuron. 66 :631-45, 2010。癡呆的這類動物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療癡呆中的有效性。
本發(fā)明的方法和組合物在治療癡呆或與癡呆相關的認知缺損中的功效可使用如上所討論的本領域已知的多種認知測試，在癡呆的動物模型以及患癡呆的人受試者中進行評價。創(chuàng)傷后精神緊張性障礙使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明還提供了用于治療創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包括預防或減緩PTSD的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與PTSD相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在某些實施方案中，待治療的癥狀是認知缺損。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療PTSD。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的?；糚TSD的患者(和暴露于較小程度創(chuàng)傷、未患PTSD的患者)有更小的海馬體積(Woon 等人，Prog. Neuro-Psychopharm. & Biological Psych. 34,1181-1188 ；ffang 等人，Arch. Gen. Psychiatry 67 =296-303,2010)。PTSD 也是與受損認知表現(xiàn)相關的?；?PTSD 的老年個體相對于對照患者，認知表現(xiàn)有更大減退(Yehuda等人，Bio. Psych. 60 :714-721,2006)并具有發(fā)展癡呆的更大可能性(Yaffe等人，Arch. Gen. Psych. 678 =608-613,2010)。動物模型用作發(fā)展和評價PTSD的治療的重要資源。在動物模型中表征PTSD的特征通常擴展至人中的PTSD。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。PTSD的各種動物模型為本領域已知。PTSD的一個大鼠模型是時間依賴性致敏作用(time-dependent sensitization)(TDS)模型。TDS涉及使動物暴露于強烈應激事件，之后進行先前應激的處境提醒。下列是TDS的實例。將大鼠置于制動器中，然后置于泳池中并使其游泳一段時間，例如，20分鐘。隨后，立即將每個大鼠暴露于氣態(tài)麻醉劑中直到意識喪失，并最終干燥。使動物不受打擾持續(xù)許多天，例如，一周。然后將大鼠暴露于包括初始應激源的“再次應激”期，例如，在泳池中游泳期(Liberzon 等人，Psychoneuroendocrinology 22 :443-453,1997 ；Harvery 等人，Psychopharmacology 175 =494-502,2004)。TDS引起大鼠增強的聽覺驚恐反應(ASR)，其可與夸張的聽覺驚恐(為PTSD的顯著癥狀)相比(Khan和Liberzon, Psychopharmacology172 =225-229,2004)。PTSD的這類動物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療PTSD中的有效性。
本發(fā)明的方法和組合物在治療PTSD或與PTSD相關的認知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領域已知的多種認知測試,在PTSD的動物模型以及患PTSD的人受試者中進行評價。精神分裂癥使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明又提供了用于治療精神分裂癥的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包括預防或減緩精神分裂癥的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與精神分裂癥相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在某些實施方案中，待治療的癥狀是認知缺損。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療精神分裂癥。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的。認知缺損也與精神分裂癥相關。它們先于精神病的發(fā)作，并且在未受影響的親屬(relatives)中存在。與精神分裂癥相關的認知缺損構(gòu)成功能后果的良好預報器，并 且是該障礙的核心特征。精神分裂癥中的認知特征反映在額皮層和海馬回路中的功能障礙。患精神分裂癥的患者也存在例如海馬體積減少、神經(jīng)元尺寸減少和功能障礙性活動過強的海馬病狀。也已在精神分裂癥的患者中記錄到這些腦區(qū)中興奮和抑制的失衡，其暗示藥物祀向抑制的機制可能是有療效的。參見，例如，Guidotti等人，Psychopharmacology180 :191-205,2005 ；Zierhut, Psych.Res. Neuroimag. 183 :187-194，2010 ；ffood 等人，NeuroImage 52 :62-63,2010 ；Vinkers 等人，Expert Opin. Investig. Drugs 19 1217-1233,2009 ;Young 等人，Pharmacol. Ther. 122 :150-202，2009。動物模型用作發(fā)展和評價精神分裂癥的治療的重要資源。在動物模型中表征精神分裂癥的特征通常擴展至人中的精神分裂癥。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。精神分裂癥的各種動物模型為本領域已知。精神分裂癥的一個動物模型是用蛋氨酸長久治療。蛋氨酸治療的小鼠顯示在額皮層和海馬中缺乏GAD67的表達，類似于在精神分裂癥患者死后腦中所報道的情況。它們也顯示驚恐和社交缺陷的前沖動抑制(Tremonlizzo等人，PNAS，99 :17095-17100，2002)。精神分裂癥的另一個動物模型為在大鼠中用甲基氧化偶氮甲醇乙酸鹽(MAM)治療。在妊娠第17天向懷孕雌性大鼠施用MAM(20mg/kg，腹膜內(nèi))。MAM-治療概括了在后代中精神分裂癥-樣表型的病理發(fā)展過程，包括解剖學變化、行為缺陷和改變的神經(jīng)元信息處理。更具體的是，MAM治療的大鼠顯示小白蛋白-陽性GABA能中間神經(jīng)元在前額皮層和海馬部分中密度降低。在行為測試中，MAM治療的大鼠顯示減小的潛伏抑制。潛伏抑制是一種行為現(xiàn)象，其中減少了對刺激物的學習，對于該刺激物存在具有任何結(jié)果的先前暴露。忽視先前良性刺激和減少與這類刺激相關的信息的傾向被認為防止了感覺超負荷。潛伏抑制低表明精神病。潛伏抑制可在大鼠中以下列方式測試。將大鼠分成兩組。將一組在多次試驗中預暴露于一個聲調(diào)下。另一組不呈現(xiàn)聲調(diào)。然后將兩組暴露于聽覺恐懼條件反射程序中，其中相同的聲調(diào)與傷害性刺激，例如電擊足同時呈現(xiàn)。隨后，向兩組呈現(xiàn)該聲調(diào)，并在聲調(diào)呈現(xiàn)期間監(jiān)測大鼠運動行為的變化。在恐懼條件反射之后，大鼠通過極力減少運動行為對聲調(diào)呈現(xiàn)做出反應。但是，在條件反射期之前已暴露于該聲調(diào)中的組顯示強烈的潛伏抑制響應聲調(diào)呈現(xiàn)的運動行為抑制減少了。MAM治療的大鼠，相比之下顯示受損潛伏抑制。也就是，在恐懼條件反射程序之前暴露于該聲調(diào)，在抑制恐懼條件反射中并不具有顯著作用。(參見Lodge等人，J. Neurosci. ,29 :2344-2354,2009)。精神分裂癥的這類動物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療精神分裂癥中的有效性。本發(fā)明的方法和組合物在治療精神分裂癥或與精神分裂癥相關的認知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領域已知的多種認知測試，在精神分裂癥的動物模型以及患精神分裂癥的人受試者中進行評價。肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽本發(fā)明又提供了用于治療ALS的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包括預防或減緩ALS的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與ALS相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。在某些實施方案中，待治療的癥狀是認知缺損。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療ALS。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的。 除了運動神經(jīng)元變性外，ALS表征為在內(nèi)嗅皮層和海馬中神經(jīng)元變性、記憶缺陷以及在例如皮層的不同腦區(qū)中神經(jīng)元興奮性過高。 本發(fā)明的方法和組合物在治療ALS或與ALS相關的認知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領域已知的多種認知測試，在ALS的動物模型以及患ALS的人受試者中進行評價。與癌癥治療相關的認知缺損使用與AChEI或其藥學上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明又提供了用于治療與癌癥治療相關的認知缺損的方法和組合物。在某些實施方案中，治療包含預防或減緩與癌癥治療相關的認知缺損的發(fā)展。在某些實施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與癌癥治療相關的認知缺損相關的一個或多個癥狀的發(fā)展。該方法和組合物可在臨床應用中用于人患者以治療與癌癥治療相關的認知缺損。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應用中是安全的和有效的。用于癌癥治療(包括化學治療、輻射，或其組合)的治療可引起患者在如記憶、學習和注意力的這類功能中的認知缺損。對癌癥治療的腦的細胞毒性和其它不良副作用以這種形式的認知缺損為基礎，該認知缺損可持續(xù)十年。(Dietrich等人，Oncologist 13:1285-95,2008 ；Soussain 等人，Lancet 374 :1639-51,2009)。癌癥治療之后的認知缺損反映了正常認知所必需的額皮層和海馬回路功能障礙。在動物模型中，暴露于化學治療或輻射對認知特異性依賴于這些腦系統(tǒng)特別是海馬的測試表現(xiàn)有不利的影響(Kim 等人，J. Radiat. Res. 49 :517-526, 2008 ;Yang 等人，Neurobiol.Learning and Mem. 93 =487-494,2010)。因此，靶向這些皮層和海馬系統(tǒng)的藥物在接受癌癥治療患者中可以是神經(jīng)保護的，并且在治療認知缺損的癥狀中是有效的，可持續(xù)超過用作癌癥治療的干預。動物模型用作發(fā)展和評價與癌癥治療相關的認知缺損的治療的重要資源。在動物模型中表征與癌癥治療相關的認知缺損的特征通常擴展至人中的與癌癥治療相關的認知缺損。因此，在這類動物模型中的功效期望預測在人中的功效。與癌癥治療相關的認知缺損的各種動物模型為本領域已知。與癌癥治療相關的認知缺損的動物模型的實例包括用例如環(huán)磷酰胺(CYP)的抗腫瘤劑或用輻射，例如，6°Co Y射線治療動物。(Kim等人，J. Radiat. Res. 49 :517-526，2008 ;Yang 等人，Neurobiol. Learning and Mem. 93 :487-494,2010)。然后可用認知測試來測試與癌癥治療相關的認知缺損的動物模型的認知功能，以測試本發(fā)明的方法和組合物在治療與癌癥治療相關的認知缺損中的有效性。本發(fā)明的方法和組合物在治療與癌癥治療相關的認知缺損以及患與癌癥治療相關的認知缺損的人受試者中的功效，使用了如上所討論的本領域已知的多種認知測試。SV2A 抑制劑“突觸小泡蛋白-2(SV2) ”是突觸小泡蛋白家族，其由三個成員組成，命名為SV2A、SV2B和SV2C。SV2A是最廣泛分布的家族成員，其遍在腦內(nèi)表達。這些蛋白質(zhì)是結(jié)合膜蛋白質(zhì)類并且與轉(zhuǎn)運糖、檸檬酸和異生物質(zhì)的細菌和真菌轉(zhuǎn)運蛋白的12個跨膜家族具有低水平同源性(20-30% ) (Bajj alieh 等人，Scienc e. 257 :1271-1273. (1992))。SV2 家族蛋白存在于腦和內(nèi)分泌細胞中并且進一步存在于所有突觸和內(nèi)分泌小泡中。據(jù)報道SV2蛋白在正常突觸功能中起作用并且在將小泡轉(zhuǎn)化成Ca (2+)-和突觸結(jié)合蛋白-響應狀態(tài)的已接觸抗原的小泡成熟步驟中起作用(Sudhof等人，2009)。在功能上，據(jù)報道SV2蛋白加強突觸電流和通過維持易于釋放的小泡群(pool)的大小增加遞質(zhì)釋放的可能性(Custer等人，2006)。“SV2A抑制劑”意指結(jié)合SV2A和通過減少突觸前小泡釋放而降低突觸功能的任何的活性劑、物質(zhì)或化合物(例如，參見Noyer等人1995 ；Fuks等人2003 ；Lynch等人2004 ；Gillard 等人 2006 ；Custer 等人，2006 ；Smedt 等人，2007 ；Yang 等人，2007 ；和 WO2001/62726的實施例8，特別將所有這些文獻引入本文參考)。盡管物質(zhì)或化合物或活性劑不結(jié)合SV2A，只要所述物質(zhì)或化合物或活性劑產(chǎn)生或影響另一種化合物或活性劑結(jié)合SV2A或通過減少突觸前小泡釋放降低突觸功能的能力，那么所述物質(zhì)或化合物或活性劑是SV2A抑制劑。本文所用的SV2A抑制劑包括其抑制劑的藥學可接受的鹽。它們也包括這些抑制劑的水合物、多晶型，前藥、鹽和溶劑化物。適用于本發(fā)明的方法和組合物的所述SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型，包括例如，美國(U.S.)專利申請12/580，464、國際專利申請PCT/US2009/005647、美國專利申請61/105，847、美國專利申請61/152，631和美國專利申請61/175, 536公開的那些。但是，任何SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型都可用于本發(fā)明的方法和組合物。在某些實施方案中，所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ；美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號中提及的SV2A抑制劑或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。其它SV2A抑制劑也可用于本發(fā)明。申請人也意指制備上文引用的文件中找到的這些化合物的方法。其它合成方法也可使用。這些方法為本領域的技術人員熟知。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型或前藥。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其鹽、溶劑化物、水合物、多晶型或前藥。左乙拉西坦意指化合物(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-I-基)丁酸胺的國際理論和應用化學聯(lián)合會(the International Union of Pure and AppliedChemistry) (IUPAC)命。左乙拉西坦為廣泛使用的抗癲癇藥。左乙拉西坦與CNS中特異位點突觸小泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合(參見，例如，Noyer等人.1995 ；Fuks等人.2003 ；Lynch等人.2004 ；Gillard等人.2006)并進一步顯示通過抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放直接抑制突觸活性和神經(jīng)傳遞(Yang等人，2007)。用于本發(fā)明方法和組合物的SV2A抑制劑包括如下i)國際專利申請 WO 2001/062726 式I的化合物或其藥學可接受的鹽，·
R3a R4a
秋⑴
R2^ I A R1入X其中X 是-CA1NR5R6 或-CA1OR7 或-CA1-R8 或 CN ；A1和A2獨立地是氧、硫或_NR9 ；R1是氫、烷基、芳基或-CH2-Rla,其中Rla是芳基、雜環(huán)、鹵素、羥基、氨基、硝基或氰基;R2、R3和R4相同或不同且各自獨立地是氫、鹵素、羥基、硫氫基、氨基、硝基、硝基氧基、氰基、疊氮基、羧基、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷基、烯基、炔基、酯、醚、芳基、雜環(huán)或氧基衍生物、硫代衍生物、氨基衍生物、?；苌?、磺酰基衍生物或亞磺?；苌铮籖2\ R3a和R4a相同或不同且各自獨立地是氫、鹵素、烷基、烯基、炔基或芳基；R5、R6、R7和R9相同或不同且各自獨立地是氫、羥基、烷基、芳基、雜環(huán)或氧基衍生物；且R8是氣、輕基、硫氣基(疏基)、齒素、燒基、芳基、雜環(huán)或硫代衍生物；條件是R2、R3、R4、R2a、R3a和R4a中至少一個不是氫，且當化合物是所有可能異構(gòu)體的混合物，X是-CONR5R6, A2是氧，R1是氧、甲基、乙基或丙基時，卩比略燒環(huán)上的取代不是一 _、二 -或三-甲基或一-乙基；且當R1、R2、R4、R2a> R3a和R4a各自是氫，A2是氧，X是CONR5R6時，R3不是羧基、酯、酰氨基、取代的氧代-吡咯烷、羥基、氧基衍生物、氨基、氨基衍生物、甲基、萘基、任選被氧基衍生物或在對位被鹵素原子取代的苯基。在如下舉出的定義中，除非另作陳述，否則Rn和R12相同或不同且各自獨立地是酰氣基、燒基、稀基、塊基、酸基、酷、釀、芳基、芳燒基、雜環(huán)或氧基衍生物、硫代衍生物、酸基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亞磺?；苌铮涓髯匀芜x被任意適合的基團取代，所述基團包括、但不限于一個或多個部分，所述部分選自低級烷基或如下對烷基取代基所述的其他基團。本文所用的術語"氧基衍生物"定義為包括-O-R11基團，其中R11如上述所定義，除了"氧基衍生物"。非限制性實例是烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、?；趸?、氧基酯、氧基酰氨基、烷基磺?；趸⑼榛鶃喕酋；趸⒎蓟酋；趸⒎蓟鶃喕酋；趸?、芳基氧基、芳烷氧基或雜環(huán)氧基、例如戊基氧基、烯丙基氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐基氧基、2-萘基氧基、2-吡啶基氧基、亞甲二氧基、碳酸酯。本文所用的術語"硫代衍生物"定義為包括-S-R11基團，其中Rn如上述所定義，除了"硫代衍生物"。非限制性實例是燒硫基、稀硫基、塊硫基和芳硫基。本文所用的術語"氨基衍生物"定義為包括-NHR11或-NR11R12基團，其中R11和R12如上述所定義。非限制性實例是一-或二 -烷基_、烯基_、炔基-和芳基氨基或混合氨基。本文所用的術語"?；苌?表示衍生自羧酸的基團且由此定義為包括式R11-CO-的基團，其中，R11如上述所定義且還可以是氫。非限制性實例是甲?；⒁阴；⒈；?、異丁?；⑽祯；⒃鹿瘐；?、庚二酰基、環(huán)己烷羰基、巴豆?；⒏获R?；?、丙烯酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、糠酰基、煙酰基、4-羧基丁?；?、草?；⒁也蒗；?、半胱氨?；⒉莅??；?。本文所用的術語"磺?；苌?定義為包括式-SO2-R11的基團，其中R11如上述所定義，除了"磺酰基衍生物"。非限制性實例是烷基磺?；?、烯基磺?；?、炔基磺?；头蓟酋；?。本文所用的術語"亞磺?；苌?定義為包括式-SO-R11的基團，其中R11如上述所定義，除了"亞磺?；苌?。非限制性實例是烷基亞磺?；?、烯基亞磺?；?、炔基亞磺酰基和芳基亞磺?；?。本文所用的術語"烷基"定義為包括飽和一價烴基，其具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或其組合并且就非環(huán)烷基而言包含1-20個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子且就環(huán)烷基而言包含3-6個碳原子(在這兩種優(yōu)選的情況中，除非另有指定，否則是"低級烷基")。烷基部分可以任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自齒素、羥基、硫氫基、氨基、硝基、氰基、硫氰酸根(thiocyanato)、?；Ⅴ；趸⒒酋；苌?、亞磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、環(huán)烷基、磺酸、磺酰胺、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、雜環(huán)、乙烯基、C1-5-烷氧基、C6-10-芳基氧基和C6-10-芳基。優(yōu)選的燒基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔_ 丁基和2, 2, 2- 二甲基乙基，其各自任選被至少一個取代基取代，所述取代基選自齒素、羥基、硫氫基、氨基、硝基和氰1基，例如二氣甲基、二氣甲基、2, 2, 2- 二氣乙基、I，1_ 二甲基_2，2_ 二漠乙基、I, I-二甲基-2, 2, 2_ 二氣乙基。本文所用的術語"烯基"定義為包括支鏈和無支鏈不飽和烴基，其具有至少一個雙鍵例如乙烯基(=乙烯基)、1-甲基-I-乙烯基、2，2-二甲基-I-乙烯基、I-丙烯基、
2-丙稀基(=稀丙基)、I-丁稀基、2_ 丁稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、I-甲基_4_戍稀基、
3-甲基-I-戊烯基、I-己烯基、2-己烯基等且任選被至少一個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硫氫基、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)，例如一-和二-鹵代乙烯基，其中鹵素是氟、氯或溴。本文所用的術語"炔基"定義為包括一價支鏈或無支鏈烴基，其包含至少一個碳-碳三鍵，例如乙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)等且任選被至少一個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硫氫基、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)，例如鹵代乙炔基。
當作為橋連基團時，烷基、烯基和炔基分別表示直鏈-或支鏈C1-12、優(yōu)選C1-4-亞烷基或C2-12-、優(yōu)選C2-4-亞烯基或-亞炔基部分。除非另做陳述，否則其中支鏈衍生物通常被前綴例如"正"、"仲"、"異"等修飾的基團(例如"正-丙基"、"仲-丁基")是正-形式。本文所用的術語"芳基"定義為包括由1-3個環(huán)組成并且包含6-30個碳原子的芳香烴通過除去一個氫衍生的有機基團，例如苯基和萘基，其各自任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自齒素、羥基、硫氫基、氨基、硝基、氰基、?；?、酰基氧基、磺?；?、亞磺酰基、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、磺酸、磺酰胺、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、烷硫基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳基氧基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基。芳基優(yōu)選為包含6-10個碳原子的單環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，其各自任選被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自齒素、硝基、氨基、疊氮基、C1-6-烷氧基、Cl-6-烷硫基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基和苯基。
本文所用的術語"鹵素"包括Cl、Br、F、I的原子。本文所用的術語"羥基"表示式-OH的基團。本文所用的術語"硫氫基"表示式-SH的基團。本文所用的術語"氰基"表示式-CN的基團。本文所用的術語"硝基"表示式-N02的基團。本文所用的術語"硝基氧基"表示式-ONO2的基團。本文所用的術語"氨基"表示式-NH2的基團。本文所用的術語"疊氮基"表示式-N3的基團。本文所用的術語"羧基"表示式-COOH的基團。本文所用的術語"磺酸"表示式-SO3H的基團。本文所用的術語"磺酰胺"表示式-SO2NH2的基團。本文所用的術語"酯"定義為包括式-COO-R11的基團，其中R11如上述所定義，除了氧基衍生物、硫代衍生物或氨基衍生物。術語"醚"定義為包括選自C1-50-直鏈或支鏈烷基或C2-50-直鏈或支鏈烯基或炔基或其組合的基團，其被一個或多個氧原子間隔。術語"酰氨基"定義為包括式-CONH2或-CONHR11或-CONR11Ri2的基團，其中R11和R12如上述所定義。本文所用的術語"雜環(huán)"定義為包括如上述所定義的芳族或非芳族環(huán)烷基、烯基或炔基部分，具有至少一個間隔碳環(huán)結(jié)構(gòu)的O、S和/或N原子，且任選碳環(huán)結(jié)構(gòu)的碳原子之一可以被羰基替代。芳族雜環(huán)的非限制性實例是吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、噴哚基、噴嗪基、嘌呤基、異吲哚基、咔唑基、噻唑基、I，2，4-噻二唑基、噻吩并(2，3-b)呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧雜環(huán)庚三烯基(benzoxepinyl)、異卩惡唑基、卩惡唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并卩惡唑基、口曾啉基、酞嗪基、喹喔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮苯基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、異苯并二氫吡喃基、二氫吲哚基、咕噸基、次黃嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基，其任選被烷基取代或如上述對烷基所述被取代。芳族雜環(huán)的非限制性實例是四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、I-氧雜螺(4. 5)癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、糖部分(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，其也可以被取代)或可以任選被任意適合的基團取代的相同部分，所述適合的基團包括、但不限于一個或多個部分，所述部分選自低級烷基或其他如上述對烷基所述的基團。術語"雜環(huán)"還包括雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)、螺基團，其中任意上述雜環(huán)與一個或兩個環(huán)稠合，所述環(huán)獨立地選自芳基環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)戊烯環(huán)或另一種單環(huán)雜環(huán)或其中單環(huán)雜環(huán)基通過亞烷基橋連，例如奎寧環(huán)基、7-氮雜雙環(huán)(2. 2. I)庚烷基、7-氧雜雙環(huán)(2. 2. I)庚烷基、8-氮雜雙環(huán)(3. 2. I)辛烷基。在上述定義中，應理解當取代基、例如R2、R3> R4、R2a、R3a> R4a、R5、R6、R7> R8通過雜原子或羰基與分子的其余部分連接時，直鏈-或支鏈C1-12-、優(yōu)選C1-4-亞烷基或C2-12、優(yōu)選C2-4-亞烯基或-亞炔基橋可以任選插于雜原子或羰基與分子其余部分連接點之間?！?br> 優(yōu)選的X實例是-COO R7或-CONR5R6,其中R5、R6和R7優(yōu)選為氫、Cl_4_烷基、苯基
或烷基苯基。優(yōu)選X是羧基或-CONR5R6,其中R5和R6優(yōu)選為氫、Cl_4_烷基、苯基或烷基苯基、尤其是-CONH2。優(yōu)選A1和A2各自是氧。優(yōu)選R1基團是氫、烷基，尤其是C1-12烷基，特別是低級烷基或芳基，尤其是苯基。R1的優(yōu)選實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-或叔_ 丁基、2, 2, 2_二甲基乙基，其各自任選通過亞甲基橋連接或被至少一個鹵素原子取代的相同部分，例如三氟甲基、二氣甲基、2，2, 2- 二氣乙基、I，I- _■甲基-2, 2_ _■漠乙基、1,1- _■甲基-2,2,2- 二氣乙基。尤其優(yōu)選R1為乙基。優(yōu)選R2和R2a基團獨立地是氫、鹵素或烷基、尤其是低級烷基。R2和R2a的優(yōu)選實例獨立地是氫、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔-丁基、2，2，2_三甲基乙基或被至少一個鹵素原子取代的相同部分，例如三氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2_ 二氣乙基、I，I- _■甲基-2, 2- _■漠乙基、1,1- _■甲基-2,2,2- 二氣乙基。尤其是R2和R2a至少一個且最優(yōu)選兩個是氫。優(yōu)選R3a、R4和R4a基團獨立地是氫、烷基，尤其是甲基或乙基或芳基，尤其是苯基或芳烷基，尤其是芐基。優(yōu)選R3a、R4和R4a的實例獨立地是氫、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔-丁基、2，2，2_三甲基乙基或被至少一個鹵素原子取代的相同基團，例如三氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2_ 二氣乙基、I，I- _■甲基-2, 2- _■漠乙基、1,1- _■甲基-2,2,2- 二氣乙基。尤其是R4和R4a至少一個且最優(yōu)選兩個是氫。R3a特別是氫或烷基，尤其是低級烷基且最優(yōu)選是氫。優(yōu)選R3是氫、C1-12-燒基、尤其是C1-6-燒基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、齒素、氰基、硫氰酸根或烷氧基且直接或通過硫代、亞磺酰基、磺?；?、羰基或氧基羰基和任選的C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接；C2-6-烯基或-炔基，尤其是C2-3-烯基或-炔基，其各自任選被一個或多個齒素取代；疊氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基，四唑基，吡咯烷基，吡啶基，I-氧代(1-oxido)吡啶基，硫嗎啉基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，呋喃基，噁唑基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或哌嗪基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基和苯基且直接或通過羰基或C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基烯基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自齒素、C1-6-烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、疊氮基、苯基和硝基且各自直接或通過硫代、亞磺?；?、磺酰基、羰基或氧基羰基和任選附加的C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接。此外，優(yōu)選R3是C1-6-烷基，任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、硫氰1酸根、置氣基、燒氧基、燒硫基、苯基橫酸基；硝基氧基；C2_3_稀基或-塊基,其各自任選被一個或多個鹵素或乙?；〈?；四唑基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或噻吩基；或苯基或苯基烷基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6-烷氧基、氨基、疊氮基、苯基和硝基且各自直接或通過磺?；趸腿芜x附加的C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接。 優(yōu)選的R3基團的其他實例是氫、鹵素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔-丁基、2，2，2_三甲基乙基或被至少一個鹵素原子取代的相同基團，例如三氟甲基、三氯甲基、2, 2, 2_ 二氣乙基、I，I- _■甲基-2, 2- _■漠乙基、1,1- _■甲基-2,2,2- 二氣乙基。R3尤其是C1-4-烷基，其任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、硫氰酸根或疊氮基；C2-5-烯基或-炔基，其各自任選被一個或多個鹵素取代；噻吩基；或苯基，其任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自齒素、C1-6-烷基、C1-6齒代烷基或置氣基。優(yōu)選的R3的其他實例是C1-6烷基和C2-6鹵代烯基。優(yōu)選R5和R6獨立地是氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔_ 丁基、2, 2, 2-二甲基乙基、尤其是氫或甲基。尤其是R5和R6至少一個且最優(yōu)選兩個是氫。優(yōu)選R7是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔-丁基、2，2，2-三甲基乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、芐基或被至少一個鹵素原子取代的相同基團，例如三氟甲基、氯苯基。優(yōu)選R7是氫、甲基或乙基，尤其是氫。優(yōu)選R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔-丁基、2，2，2-三甲基乙基、苯基、芐基或被至少一個鹵素原子取代的相同基團，例如三氟甲基、氯芐基。優(yōu)選R8是氫或甲基。尤其優(yōu)選這些優(yōu)選的化合物基團的一個或多個組合。一組具體的式I化合物(化合物1A)包含這樣的化合物，其中A2 是氧；X 是-CONR5R6 或-COOR7 或-CO-R8 或 CN ；R1是氧或燒基、芳基、齒素、輕基、氣基、硝基、氛基；R2、R3、R4相同或不同且各自獨立地是氫或鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、?；?、?；趸?、磺?；苌?、亞磺?；苌铩被苌?、羧基、酯、醚、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷氧擬基、硫代衍生物、燒基、燒氧基、氧基酷、氧基酸氣基、芳基、氧基衍生物、雜環(huán)、乙稀基，R3還可以表示C2-5烯基、C2-5炔基或疊氮基，其各自任選被一個或多個鹵素、氰基、硫氰酸根、疊氮基、環(huán)丙基、?；?或苯基取代；或苯基磺?；趸渲腥我獾谋交糠挚梢员灰粋€或多個齒素、燒基、齒代燒基、燒氧基、硝基、氣基和/或苯基取代；最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。R2a、R3a 和 R4a 是氫;R5、R6、R7相同或不同且各自獨立地是氫、羥基、烷基、芳基、雜環(huán)或氧基衍生物；且R8是氣、輕基、硫氣基、齒素、燒基、芳基、雜環(huán)、燒硫基或硫代衍生物。在這些化合物IA中，R1優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；最優(yōu)選甲基、乙基或正-丙基。R2和R4優(yōu)選獨立地為氣或齒素或甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基；最優(yōu)選各自是氫。
R3優(yōu)選是C1-5烷基、C2-5烯基、C2-C5炔基、環(huán)丙基、疊氮基，其各自任選被一個或多個齒素、氰1基、硫氰1酸根、置氣基、燒硫基、環(huán)丙基、酸基和/或苯基取代；苯基；苯基橫?；槐交酋；趸?、四唑、噻唑、噻吩基、呋喃基、吡咯、吡啶，其中任意苯基部分可以被一個或多個齒素、燒基、齒代燒基、燒氧基、硝基、氣基和/或苯基取代；最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。X 優(yōu)選是-COOH 或-COOMe 或-COOEt 或-CONH2 ;最優(yōu)選-CONH2。另一特定組的式I化合物(化合物1B)包含這樣的化合物，其中X 是-CA1NH2、-CA1NHCH3 或-CA1N (CH3) 2 ；R1是燒基或苯基；R3是烷基、烯基、炔基、氰基、硫氰酸根、醚、羧基、酰氨基、芳基、雜環(huán)；或R3是CH2Rltl,其中Rki是氫、環(huán)烷基、氧基酯，氧基烷基磺?；?、氧基芳基磺?；?、氨基燒基橫酸基、氣基芳基橫酸基、硝基氧基、氰1基、硫氰1酸根，置氣基、燒硫基、芳硫基、燒基亞磺?；?、烷基磺?；㈦s環(huán)、芳基氧基、烷氧基或三氟乙基；R3a是氫、烷基或芳基(尤其是條件是當R3a是氫時，R3不是甲基)；或R3R3a形成環(huán)烷基；且R2、R2a、R4 和 R4a 各自是氫。在式I化合物中，R1優(yōu)選是燒基，尤其是C1-12-,更具體地說是Cl_6_燒基且最優(yōu)選乙基；R2、R2\ R3a 和 R4a 優(yōu)選為氫；R3優(yōu)選自氫；C1-12_烷基、尤其是Cl_6_烷基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、齒素、氰基、硫氰酸根或烷氧基且各自直接或通過硫代、亞磺?；⒒酋；?、羰基或氧基羰基和任選的C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接；C2-6-烯基或-炔基，尤其是C2-3-烯基或-炔基，其各自任選被一個或多個齒素取代；疊氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基，四唑基，吡咯烷基，吡啶基，I-氧代吡啶基，硫嗎啉基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，呋喃基，噁唑基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基或哌嗪基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基和苯基且直接或通過羰基或C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基烯基，其各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-6-烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、氨基、疊氮基、苯基和硝基且各自直接或通過氧基、磺?；⒒酋；趸?、羰基或氧基羰基和任選的C1-4-亞烷基橋(特別是亞甲基)與環(huán)連接；R3a基團優(yōu)選是氫或C1-4-烷基；R4和R4a優(yōu)選獨立地為氫、C1-4-烷基、苯基或芐基。另一組的式I化合物(化合物1C)包含這樣的外消旋形式的化合物，其中當X是-CONR5R6, R1是氧、甲基、乙基或丙基時，卩比略燒環(huán)上的取代不是一 _、二-或二 _甲基或
一 _乙基。另一組的式I化合物(化合物1D)包含這樣的外消旋形式的化合物，其中當X是-CONR5R6, R1是氫或各自未被取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基或-炔基或環(huán)烷基時，環(huán)上·的取代不采用各自未被取代的烷基、烯基或炔基。另一特定組的式I化合物(化合物IE)包含這樣的化合物，其中X 是-CA1NH2 ；R1 是H;R3是疊氮基甲基、碘甲基、任選被1-5個鹵素原子取代的乙基、任選被1-5個鹵素原子取代的正-丙基、任選被I或2個甲基和/或1-3個鹵素原子取代的乙烯基、任選被C1-4-燒基、苯基或齒素取代的乙炔基(acetylene)；R3a是氫或鹵素，優(yōu)選氟；R2、R2a、R4 和 R4a 各自是氫；其為其外消旋體或富含對映體的形式，優(yōu)選純對映體。另一特定組的式I化合物(化合物1F)包含這樣的化合物，其中X 是-CA1NH2 ；R1 是 H ;R3是C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2_6_炔基，其任選被疊氮基、氧基硝基、1_6個鹵素原子取代；R3a是氫或鹵素、優(yōu)選氟；R2、R2\ R4和R4a各自是氫；其為其外消旋體或富含對映體的形式，優(yōu)選純對映體。在所有上述舉出的范圍中，當R1所連接的碳原子是不對稱時，它優(yōu)選是"S"-構(gòu)型形式。在一些實施方案中，用于本發(fā)明方法和組合物的化合物選自(2S)_2_ [4-(溴甲基)_2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-4-(碘甲基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- (2-氧代_4_苯基-I-吡咯烷基)丁酰胺；(2S)-2-[4-(碘甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(氯甲基)-2-氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；4-甲基苯磺酸{1-[(1S)-1_(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲酯；(2S)-2-[(4R)-4-(疊氮基甲基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺；2-[4_(2，2_ 二溴乙烯基)-2-氧代-I-卩比咯燒基]丁酰胺；硝酸{1-[(1S)-1_(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲酯(2S)-2-[2-氧代-4-(1H-四唑-I-基甲基)-1_吡咯烷基]丁酰胺；2- (2-氧代-4-乙烯基-I-吡咯烷基)丁酰胺；
2-{2-氧代-4-[(苯基磺?；?甲基]-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-4-(2, 2_ 二溴乙烯基)-2_氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[(4S)-4-(2, 2_ 二溴乙烯基)-2_氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(硫氰酸根甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2-[2-氧代-4-(l，3-噻唑_2_基)_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [2-氧代-4- (2_噻吩基)-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(3-甲氧基苯基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺； (2S) -2- [4- (4_疊氮基苯基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [2-氧代_4_ (3_噻吩基)-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [4- (3_疊氮基苯基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [2-氧代_4_ (3_噻吩基)-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [ (4S) _2_氧代_4_乙烯基吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-乙烯基吡咯烷基]丁酰胺；2- [4- (2-溴苯基)-2-氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；2- [2-氧代-4- (3-吡啶基)-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-(4-[l,l/ -聯(lián)苯基]_4_基_2_氧代-I-吡咯烷基)丁酰胺；(2S)-2-{4-[(甲硫基(sulfanyl))甲基]_2_氧代_1_吡咯烷基} 丁酰胺；2-[4-(碘甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-4-(碘甲基)-2-氧代-I-吡咯烷基]戊酰胺；(2S)-2-[(4R)-4-(碘甲基)-2-氧代吡咯烷基]丙酰胺；2- (2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)丙酰胺；2- (2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)丁酰胺；2- (2-氧代-4-戊基-I-吡咯烷基)丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-4-(碘甲基)-2_氧代吡咯烷基]-N-甲基丁酰胺；(2S) -2- (4-新戊基-2-氧代_1_吡咯烷基)丁酰胺；(2S) -2- (4-乙基-2-氧代-I-吡咯烷基)丁酰胺；2-[4_(2，2_ 二氟乙烯基)-2-氧代-I-批咯燒基]丁酰胺；2_[4_ (2, 2_ 二氟乙基)-2-氧代-I-批咯燒基]丁酰胺；(2S) -2- [ (4S) _2_氧代_4_丙基吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [ (4R) _2_氧代_4_丙基吡咯烷基]丁酰胺；2- {4- [ (Z) -2-氟乙烯基]~2~氧代_1_卩比咯燒基} 丁酰胺；2-[4-(2-甲基-I-丙烯基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2- (4- 丁基-2-氧代-I-吡咯烷基)丁酰胺；2-[4-(環(huán)丙基甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2- (4-異丁基-2-氧代-I-吡咯烷基)丁酰胺；2- [4- (4-氯苯基)-2-氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2- [4- (3-氯苯基)-2-氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；2-{2-氧代-4-[2-(三氟甲基)苯基]_1_吡咯烷基} 丁酰胺；
2- [4- (2-氟苯基)-2-氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；2-[4-(3-甲基苯基)-2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[2-氧代-4-(2-苯基乙基)-1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [4- (3-溴苯基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；2_ {4_[3, 5_雙(二氟甲基)苯基]-2-氧代_1_卩比咯燒基} 丁酰胺；2-[4-(3，4_ 二氯苯基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2-[4-(2，4_ 二氯苯基)-2-氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺； 2- [4- (2-呋喃基)-2-氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；
(2S) -2- [2-氧代-4- (3_苯基丙基)_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(3，5-二溴苯基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2-[4-(3，4_ 二氯苯基)-2-氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2- (2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)丁酰胺；2- [4- (3-氯苯基)-2-氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；2- (4-乙炔基-2-氧代-I-吡咯烷基)丁酰胺；2- [4- (2-氟苯基)-2-氧代_1_卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(環(huán)丙基甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基} 丁酰胺；(2S)-2-[(4S)-4_(2,2-二氟乙烯基)-2_氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[2_氧代-4-(3, 3, 3_ 二氟丙基)-I-卩比咯燒基]丁酰胺；2-[4-(3-甲基苯基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[4-(環(huán)丙基甲基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-[(4R)-4_(2,2-二氟乙烯基)-2_氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[2-氧代-4_(1H-吡咯_1_基)_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- (4-烯丙基_2_氧代_1_吡咯烷基)丁酰胺；(2S) -2- [4- (2_碘丙基)_2_氧代_1_吡咯烷基} 丁酰胺；(2S) -2- (4-烯丙基_2_氧代_1_卩比咯燒基)丁酰胺；(2S) -2- [2-氧代_4_ (2_氧代丙基)_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S) -2- [4- (2-溴-IH-吡咯_1_基)_2_氧代_1_吡咯烷基]丁酰胺；(2S)-2-(4-甲基-2-氧代_4_丙基_1_吡咯烷基)丁酰胺；(2R) _2-[4_ (2, 2_ 二氯乙烯基)_2_氧代-I-卩比咯燒基]丁酸胺；2-[4_(溴乙炔基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2_[ (4S)-4-(2, 2_ 二氟丙基)-2-氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S)-2-[4_(溴乙炔基)-2_氧代-I-吡咯烷基]丁酰胺；2- (2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)戊酰胺；3-環(huán)丙基-2- (2-氧代-4-丙基_1_吡咯烷基)丙酰胺；2-(2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)-3-(1，3_噻唑-4-基)丙酰胺；2- (2-氧代-4-丙基-I-吡咯烷基)~4~戊酰胺；(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-乙烯基吡咯烷基]丁酰胺；包括所有的異構(gòu)體形式和其混合物或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，用于本發(fā)明方法和組合物的化合物選自
(2S)-2-[(4S)-4_(2,2-二氟乙烯基)-2_氧代卩比咯燒基]丁酰胺；(2S) -2- [ (4S) _2_氧代_4_丙基吡咯烷基]丁酰胺；(2S) _2_[ (4R)-2-氧代-4-丙基卩比咯燒基]丁酰胺。iii)國際專利申請 WO 2002/094787 式I的化合物
權利要求
1.一種用于在受試者中治療伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，所述方法包括將治療有效量的突觸小泡蛋白2A(SV2A)抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、多晶型和治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。
2.權利要求I所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑和/或所述AChEI以亞治療劑量施用，所述亞治療劑量是相對于SV2A抑制劑和所述AChEI在不存在另一個的情況下施用時是治療有效的劑量的亞治療劑量。
3.權利要求I所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 TO2010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4，696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105, 847 ；61/152, 631 ;和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ;2006258704 號；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號中提及的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
4.權利要求I所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型。
5.權利要求I所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑每12或24小時以O.OOlmg/kg至5mg/kg的每日劑量施用。
6.權利要求5所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑每12或24小時以O.5mg/kg至5mg/kg的每日劑量施用。
7.權利要求5所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑每12或24小時以O.05mg/kg至O. 5mg/kg的每日劑量施用。
8.權利要求I所述的方法，其中所述AChEI選自在國際專利申請W02010/057088；W02009/008769 ；W02008/097546 ；W02008/074896 ；W02008/073452 ；W02007/127474 ；W02007/107846 ；W02006/097588 ；W02006/071274 ；W02006/070394 ；W02006/060082 ；W02006/040688 ；W02005/092009 ；W02005/079789 ；W02005/074535 ；W02005/072713 ；W02005/042475 ；W02005/039580 ；W02005/027975 ；W02004/084884 ；W02004/080393 ；W02004/052348 ；W02004/037234 ；W02004/034963 ；W02004/032929 ；W02003/101458 ；W02003/091220 ；W02003/082820 ；W02003/082794 ；W02003/020289 ；W02002/074293 ；W02002/032412 ；W02001/085145 ；W02001/078728 ；W02001/066114 ；W02001/066096 ；W02001/021590 ；W02001/000215 ；W02000/033840 ；W02000/030446 ；W02000/023057 ；W02000/015205 ；W02000/009483 ；W02000/007600 ；W02000/002549 ；W01999/047131 ；W01999/008672 ；W01999/007359 ；W01998/039000 ；W01998/030243 ；W01997/138993 ；W01997/119059 ；W01997/038993 ；W01997/029750 ；W01997/021681 ；W01997/013754 ；W01997/008146 ；W01996/040682 ；W01994/029255 ；W01994/020476 ；W01994/019356 ；W01993/116690 ；W01993/113100 ；W01993/007140 ；W01993/003041 ；W01993/003034 ；W01992/019238 ；W01992/017475 ；W01991/003467 ；和 TO1988/008708 ;美國專利第.7，846，930 -J, 732，162 -J, 635，709 -J, 378，425 ；6, 495，700 ；6, 479，523 ；6, 372，760 ；.6，245，911 ；6, 140，321 ；5, 985，864 ；5, 965，571 ；5, 965，569 ；5, 750，542 ；5, 744，476 ；.5，693，668 ；5, 668，117 ；5, 663，448 ；5, 622，976 ；5, 603，176 ；5, 602，176 ；5, 574，046 ；.5，455，245 ；5, 391，553 ；5, 389，629 ；5, 364，864 ；5, 338，548 ；5, 302，593 ；5, 300，517 ；.5，288，758 ；5, 246，947 ；5, 231，093 ；5, 187，165 ；5, 166，181 ；5, 106，856 ；5, 102，891 ；.5，100，901 ；4, 950，658 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 914，102 ；4, 895，841 ；.4，895，841 ；4, 816，456 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；和 2，701，225 號；日本專利申請第4-216704和4-187674號，加拿大專利第2，180，703號，歐洲專利申請公開文本第 298202 ;236684 ;409676 ;411534 ;468187 ;477903 ;481429 ;487071 ;611769 ;.703901 ； 1050303 ；2018874 ;和 2260839 號；美國公開文本第 20010036949 ；20020119963 ；.20030078252 ；2003069289 ；20040082644 ；20050245504 ；20050124642 ；20060052428 ；.20070275959 ；20080103105 ；20080261950 ；20090124659 ；20100152108 ；20100227852 ；和.20100311697號中提及的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
9.權利要求I所述的方法，其中所述AChEI為多奈哌齊、他克林、利斯的明、毒扁豆堿、加蘭他敏或美曲膦酯或其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
10.權利要求I所述的方法，其中將所述AChEI以O.Img至IOmg的每日劑量施用。
11.權利要求I所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑和所述AChEI同時施用。
12.權利要求11所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑和所述AChEI以單一制劑施用。
13.權利要求I所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑和所述AChEI依次地施用。
14.權利要求11或13所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑和AChEI以分開的制劑施用。
15.權利要求2所述的方法，其中將所述AChEI以小于10mg、小于5mg、小于2mg、小于lmg、小于O. 5mg或小于O. Img的每日劑量施用。
16.權利要求2所述的方法，其中將所述SV2A抑制劑每12或24小時以小于5mg/kg、小于 2. 5mg/kg、小于 2mg/kg、小于 I. 5mg/kg、小于 lmg/kg、小于 O. 5mg/kg、小于 O. lmg/kg、小于O. 05mg/kg、小于O. 01mg/kg、小于O. 005mg/kg或小于O. OOlmg/kg的每日劑量施用。
17.權利要求I至16中任何一項所述的方法，其中所述治療在所述受試者中具有更長的治療作用，所述治療作用比通過在不存在所述SV2A抑制劑的情況下施用所述AChEI獲得的治療作用長至少約I. 5倍、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或5. 5倍、或6. O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或8. 5倍、或9. O倍、或9. 5倍、或10倍、或大于約10倍。
18.權利要求I至16中任何一項所述的方法，其中所述治療在所述受試者中具有更長的治療作用，所述治療作用比通過在不存在所述AChEI的情況下施用所述SV2A抑制劑獲得的治療作用長至少約I. 5倍、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或5. 5倍、或6. O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或8. 5倍、或9. O倍、或9. 5倍、或10倍、或大于約10倍。
19.一種在治療受試者伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法中增加AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的治療指數(shù)的方法，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，所述方法包括將SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型組合施用于所述受試者。
20.權利要求19所述的方法，其中所述AChEI的所述治療指數(shù)的所述增加比當在不存在所述SV2A抑制劑的情況下施用所述AChEI時所述AChEI的所述治療指數(shù)大至少約I. 5倍、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或5. 5倍、或6.O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或8. 5倍、或9. O倍、或9. 5倍、或10倍、或大于約10倍。
21.權利要求19所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4，696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105, 847 ；61/152, 631 ;和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ;2006258704 號；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號中提及的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
22.權利要求19所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
23.權利要求19所述的方法，其中所述AChEI選自在國際專利申請W02010/057088；W02009/008769 ；W02008/097546 ；W02008/074896 ；W02008/073452 ；W02007/127474 ；W02007/107846 ；W02006/097588 ；W02006/071274 ；W02006/070394 ；W02006/060082 ；W02006/040688 ；W02005/092009 ；W02005/079789 ；W02005/074535 ；W02005/072713 ；W02005/042475 ；W02005/039580 ；W02005/027975 ；W02004/084884 ；W02004/080393 ；W02004/052348 ；W02004/037234 ；W02004/034963 ；W02004/032929 ；W02003/101458 ；W02003/091220 ；W02003/082820 ；W02003/082794 ；W02003/020289 ；W02002/074293 ；W02002/032412 ；W02001/085145 ；W02001/078728 ；W02001/066114 ；W02001/066096 ；W02001/021590 ；W02001/000215 ；W02000/033840 ；W02000/030446 ；W02000/023057 ；W02000/015205 ；W02000/009483 ；W02000/007600 ；W02000/002549 ；W01999/047131 ；W01999/008672 ；W01999/007359 ；W01998/039000 ；W01998/030243 ；W01997/138993 ；W01997/119059 ；W01997/038993 ；W01997/029750 ；W01997/021681 ；W01997/013754 ；W01997/008146 ；W01996/040682 ；W01994/029255 ；W01994/020476 ；W01994/019356 ；W01993/116690 ；W01993/113100 ；W01993/007140 ；W01993/003041 ；W01993/003034 ；W01992/019238 ；W01992/017475 ；W01991/003467 ；和 TO1988/008708 ;美國專利第7，846，930 ；7, 732，162 ；7, 635，709 ；7, 378，425 ；6, 495，700 ；6, 479，523 ；6, 372，760 ；6，245911 ；6, 140，321 ；5, 985，864 ；5, 965，571 ；5, 965，569 ；5, 750，542 ；5, 744，476 ；5，693，668 ；5, 668，117 ；5, 663，448 ；5, 622，976 ；5, 603，176 ；5, 602，176 ；5, 574，046 ；5，455，245 ；5, 391，553 ；5, 389，629 ；5, 364，864 ；5, 338，548 ；5, 302，593 ；5, 300，517 ；5，288，758 ；5, 246，947 ；5, 231，093 ；5, 187，165 ；5, 166，181 ；5, 106，856 ；5, 102，891 ；5，100，901 ；4, 950，658 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 914，102 ；4, 895，841 ；4，895，841 ；4, 816，456 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；和 2，701，225 號;日本專利申請第4-216704和4-187674號，加拿大專利第2，180，703號，歐洲專利申請公開文本第 298202 ;236684 ;409676 ;411534 ;468187 ;477903 ;481429 ;487071 ;611769 ;.703901 ； 1050303 ；2018874 ;和 2260839 號；美國公開文本第 20010036949 ；20020119963 ；.20030078252 ；2003069289 ；20040082644 ；20050245504 ；20050124642 ；20060052428 ；.20070275959 ；20080103105 ；20080261950 ；20090124659 ；20100152108 ；20100227852 ；和.20100311697號中提及的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
24.權利要求19所述的方法，其中所述AChEI為多奈哌齊、他克林、利斯的明、毒扁豆堿、加蘭他敏或美曲膦酯或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
25.—種在治療受試者伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法中增加其SV2A抑制劑的治療指數(shù)的方法，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，所述方法包括將SV2A抑制劑與AChEI組合施用于所述受試者。
26.權利要求25所述的方法，其中所述SV2A抑制劑的所述治療指數(shù)的所述增加比當在不存在所述AChEI的情況下施用所述SV2A抑制劑時所述SV2A抑制劑的所述治療指數(shù)大至少約I. 5倍、或2. O倍、或2. 5倍、或3. O倍、或3. 5倍、或4. O倍、或4. 5倍、或5. O倍、或.5.5倍、或6. O倍、或6. 5倍、或7. O倍、或7. 5倍、或8. O倍、或8. 5倍、或9. O倍、或9. 5倍、或10倍、或大于約10倍。
27.權利要求25所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 TO2010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；.4，696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105, 847 ；61/152, 631 ;和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ;2006258704 號；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號中提及的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
28.權利要求25所述的方法，其中所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
29.權利要求25所述的方法，其中所述AChEI選自在國際專利申請W02010/057088；W02009/008769 ；W02008/097546 ；W02008/074896 ；W02008/073452 ；W02007/127474 ；W02007/107846 ；W02006/097588 ；W02006/071274 ；W02006/070394 ；W02006/060082 ；W02006/040688 ；W02005/092009 ；W02005/079789 ；W02005/074535 ；W02005/072713 ；W02005/042475 ；W02005/039580 ；W02005/027975 ；W02004/084884 ；W02004/080393 ；W02004/052348 ；W02004/037234 ；W02004/034963 ；W02004/032929 ；W02003/101458 ；W02003/091220 ；W02003/082820 ；W02003/082794 ；W02003/020289 ；W02002/074293 ；W02002/032412 ；W02001/085145 ；W02001/078728 ；W02001/066114 ；W02001/066096 ；W02001/021590 ；W02001/000215 ；W02000/033840 ；W02000/030446 ；W02000/023057 ；W02000/015205 ；W02000/009483 ；W02000/007600 ；W02000/002549 ；W01999/047131 ；W01999/008672 ；W01999/007359 ；W01998/039000 ；W01998/030243 ；W01997/138993 ；W01997/119059 ；W01997/038993 ；W01997/029750 ；W01997/021681 ；W01997/013754 ；W01997/008146 ；W01996/040682 ；W01994/029255 ；W01994/020476 ；W01994/019356 ；W01993/116690 ；W01993/113100 ；W01993/007140 ；W01993/003041 ；W01993/003034 ；W01992/019238 ；W01992/017475 ；W01991/003467 ；和 TO1988/008708 ;美國專利第.7，846，930 ；7, 732，162 ；7, 635，709 ；7, 378，425 ；6, 495，700 ；6, 479，523 ；6, 372，760 ；.6，245，911 ；6, 140，321 ；5, 985，864 ；5, 965，571 ；5, 965，569 ；5, 750，542 ；5, 744，476 ；.5，693，668 ；5, 668，117 ；5, 663，448 ；5, 622，976 ；5, 603，176 ；5, 602，176 ；5, 574，046 ；.5，455，245 ；5, 391，553 ；5, 389，629 ；5, 364，864 ；5, 338，548 ；5, 302，593 ；5, 300，517 ；.5，288，758 ；5, 246，947 ；5, 231，093 ；5, 187，165 ；5, 166，181 ；5, 106，856 ；5, 102，891 ；.5，100，901 ；4, 950，658 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 914，102 ；4, 895，841 ；.4，895，841 ；4, 816，456 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；和 2，701，225 號；日本專利申請第4-216704和4-187674號，加拿大專利第2，180，703號，歐洲專利申請公開文本第 298202 ；236684 ；409676 ；411534 ；468187 ；477903 ；481429 ；487071 ；6 11769 ；.703901 ； 1050303 ；2018874 ;和 2260839 號；美國公開文本第 20010036949 ；20020119963 ；.20030078252 ；2003069289 ；20040082644 ；20050245504 ；20050124642 ；20060052428 ；.20070275959 ；20080103105 ；20080261950 ；20090124659 ；20100152108 ；20100227852 ；和.20100311697號中提及的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
30.權利要求25所述的方法，其中所述AChEI為多奈哌齊、他克林、利斯的明、毒扁豆堿、加蘭他敏或美曲膦酯或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
31.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙是與年齡相關的認知缺損。
32.權利要求31所述的方法，其中所述與年齡相關的認知缺損是輕度認知缺損。
33.權利要求32所述的方法，其中所述輕度認知缺損是遺忘輕度認知缺損。
34.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙是癡呆。
35.權利要求34所述的方法，其中所述癡呆是阿爾茨海默氏病。
36.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙是精神分裂癥。
37.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙是肌萎縮性側(cè)索硬化。
38.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙是創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
39.權利要求I、19和25中任何一項所述的方法，其中所述伴認知缺損的CNS障礙與癌癥治療相關。
40.一種包含SV2A抑制劑和AChEI或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、或多晶型的藥物組合物，所述SV2A抑制劑和AChEI或它們的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、或多晶型在包裝在一起的分開劑型中或在單位劑型中。
41.權利要求40所述的組合物，其中所述組合物是固體形式、液體形式、懸浮液形式、持續(xù)釋放形式、延遲釋放形式或延長釋放形式。
42.權利要求40所述的組合物，其中所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 TO2010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4，696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105, 847 ；61/152, 631 ;和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ;2006258704 號；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號中提及的SV2A抑制劑或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
43.權利要求40所述的組合物，其中所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦及其衍生物、類似物、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物及多晶型。
44.權利要求40所述的組合物，其中在所述組合物中的所述SV2A抑制劑以O. 07-350mg的量存在。
45.權利要求44所述的組合物，其中在所述組合物中的所述SV2A抑制劑以50_250mg的量存在。
46.權利要求44所述的組合物，其中在所述組合物中的所述SV2A抑制劑以3_50mg的量存在。
47.權利要求40所述的組合物，其中所述SV2A抑制劑以小于350mg、小于250mg、小于200mg、小于150mg、小于lOOmg、小于50mg、小于10mg、小于5mg、小于lmg、小于O. 5mg、小于O. Img或小于O. 07mg的量存在。
48.權利要求40所述的組合物，其中所述AChEI選自在國際專利申請W02010/057088；W02009/008769 ；W02008/097546 ；W02008/074896 ；W02008/073452 ；W02007/127474 ；W02007/107846 ；W02006/097588 ；W02006/071274 ；W02006/070394 ；W02006/060082 ；W02006/040688 ；W02005/092009 ；W02005/079789 ；W02005/074535 ；W02005/072713 ；W02005/042475 ；W02005/039580 ；W02005/027975 ；W02004/084884 ；W02004/080393 ；W02004/052348 ；W02004/037234 ；W02004/034963 ；W02004/032929 ；W02003/101458 ；W02003/091220 ；W02003/082820 ；W02003/082794 ；W02003/020289 ；W02002/074293 ；W02002/032412 ；W02001/085145 ；W02001/078728 ；W02001/066114 ；W02001/066096 ；W02001/021590 ；W02001/000215 ；W02000/033840 ；W02000/030446 ；W02000/023057 ；W02000/015205 ；W02000/009483 ；W02000/007600 ；W02000/002549 ；W01999/047131 ；W01999/008672 ；W01999/007359 ；W01998/039000 ；W01998/030243 ；W01997/138993 ；W01997/119059 ；W01997/038993 ；W01997/029750 ；W01997/021681 ；W01997/013754 ；W01997/008146 ；W01996/040682 ；W01994/029255 ；W01994/020476 ；W01994/019356 ；W01993/116690 ；W01993/113100 ；W01993/007140 ；W01993/003041 ；W01993/003034 ；W01992/019238 ；W01992/017475 ；W01991/003467 ；和 TO1988/008708 ;美國專利第7，846，930 ；7, 732，162 ；7, 635，709 ；7, 378，425 ；6, 495，700 ；6, 479，523 ；6, 372，760 ；6，245，911 ；6, 140，321 ；5, 985，864 ；5, 965，571 ；5, 965，569 ；5, 750，542 ；5, 744，476 ；5，693，668 ；5, 668，117 ；5, 663，448 ；5, 622，976 ；5, 603，176 ；5, 602，176 ；5, 574，046 ；5，455，245 ；5, 391，553 ；5, 389，629 ；5, 364，864 ；5, 338，548 ；5, 302，593 ；5, 300，517 ；5，288，758 ；5, 246，947 ；5, 231，093 ；5, 187，165 ；5, 166，181 ；5, 106，856 ；5, 102，891 ；·5，100，901 ；4, 950，658 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 948，807 ；4, 914，102 ；4, 895，841 ；·4，895，841 ；4, 816，456 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；4, 663，318 ；和 2，701，225 號;日本專利申請第4-216704和4-187674號，加拿大專利第2，180，703號，歐洲專利申請公開文本第 298202 ;236684 ;409676 ;411534 ;468187 ;477903 ;481429 ;487071 ;611769 ;·703901 ；1050303 ；2018874 ;和 2260839 號；美國公開文本第 20010036949 ；20020119963 ；·20030078252 ；2003069289 ；20040082644 ；20050245504 ；20050124642 ；20060052428 ；·20070275959 ；20080103105 ；20080261950 ；20090124659 ；20100152108 ；20100227852 ；和·20100311697號中提及的AChEI或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
49.權利要求40所述的組合物，其中所述AChEI為多奈哌齊、他克林、利斯的明、毒扁豆堿、加蘭他敏或美曲膦酯或其衍生物或類似物或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
50.權利要求40所述的組合物，其中所述AChEI以O.Img至IOmg的量存在。
51.根據(jù)權利要求40所述的組合物,其中所述AChEI以小于10mg、小于5mg、小于2mg、小于Img或小于O. 5mg的量存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使用突觸小泡蛋白2A(SV2A)抑制劑和乙?；憠A酯酶抑制劑(AChEI)或它們的藥學上可接受的鹽、其水合物、溶劑化物、多晶型的組合用于改善認知功能的方法和組合物。具體的是，它涉及SV2A抑制劑和AChEI的組合在治療受試者中伴認知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的用途，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙風險中，包括但不限于，患有或處于患有與年齡相關的認知缺損、輕度認知缺損(MCI)、癡呆、阿爾茨海默氏病(AD)、前驅(qū)AD、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，以及與癌癥治療相關的認知缺損風險中的受試者。
文檔編號A61K31/66GK102905532SQ201180014664
公開日2013年1月30日 申請日期2011年2月9日 優(yōu)先權日2010年2月9日
發(fā)明者M·加拉格爾, R·哈伯曼, M·T·高 申請人:約翰斯.霍普金斯大學