專利名稱：治療認知功能衰退和/或損傷的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神減損的藥物組合物，特別是治療帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病的藥物組合物。
背景技術：
已知攜帶苯基、苯基烷基或噻吩基和2位二烷基氨基烷基側鏈的1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物顯示抗驚厥、運動原抑制、止痛效果，增強環(huán)己烯巴比妥誘發(fā)的麻醉(英國專利No.2 065 122)。這類化合物的杰出代表之一是(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷，已知也稱德倫環(huán)烷，為游離堿及其藥學上可接受的酸加成鹽的形式，特別是富馬酸鹽。這類化合物公開在匈牙利專利No.212 547中。
德倫環(huán)烷對焦慮和抑郁的動物模型顯示顯著的效果。在Vogel舔舐-沖突模型中，德倫環(huán)烷在大鼠口服1和10mg/kg之后是有效的。在社會交往模型中(File S.E.，J.Neurosci.Methods，2，219-238(1980))，德倫環(huán)烷在低達0.7mg/kg腹膜內處置后增加社會交往的次數。在光-暗模型中(Crawley J.N.，Pharmacol.Biochem.and Behaviour，15，695-699(1981))，德倫環(huán)烷在3mg/kg單一皮下給藥后顯示抗焦慮活性。在被視為強迫觀念與行為障礙的實驗模型的大理石埋藏試驗中(Broekkamp C.L.等人，Eur.J.Pharmacol.126，223-229(1986))，德倫環(huán)烷在10和30mg/kg劑量口服給藥后顯示顯著的活性。
在抬高的正向迷宮中，單獨的德倫環(huán)烷是完全無活性的，不過，被拮抗的CCK激動劑誘發(fā)焦慮(Gacsalyi等人，Drug Dev.Res.40，333-348(1997))。
如上所總結的抗焦慮效果還伴有抗抑郁效果。在被視為抑郁的實驗模型的學習性無助中(Grial等人，Biol.Psychiatry，23，237-242(1988))，發(fā)現德倫環(huán)烷在1和10mg/kg劑量腹膜內給藥后是有效的。
關于受體情況，德倫環(huán)烷基本上與中樞5-HT2C和5-HT2A受體結合。這種獨特的受體情況可能解釋了如上所總結的抗焦慮以及抗抑郁效果(Gacsalyi等人，Drug Dev.Res.40，333-348(1997))。
本發(fā)明涉及治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾的藥物組合物。
根據文獻的記載，基本上已知存在兩種類型的記憶功能。第一種類型已知也稱短期記憶，所學習的信息僅貯存幾分鐘至幾小時。第二種類型已知也稱長期記憶，信息可以保存數小時至數年(Baddley和Warington，J.Verb.Learn.Verb.Behav.9，176-179(1970)；Wright等人，Science 229，287-289(1985))。
信息從短期記憶轉移至長期記憶的過程被稱為記憶鞏固。
從短期或長期記憶中回憶或表現信息的過程被稱為記憶留存。完全的記憶缺失是罕見的，不過，伴有各種水平記憶減損的疾病持續(xù)增加。目前，大約一千八百萬患者患有阿爾茨海默氏病，僅就這種疾病而言，該數字將在今后25年內加倍(Fletcher，Mol.Med.Today，3/10 p.429-434(1997))。
發(fā)明的實質本發(fā)明的目的是開發(fā)一種新的藥物組合物，對治療伴有各種程度記憶功能障礙的疾病或病癥而言是有效的。
上述目的借助本發(fā)明得以實現。
本發(fā)明基于這樣的認知，通式I二環(huán)庚烷衍生物
(其中R代表氫或甲基)能夠有效地用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
在上述適應癥中，通式I化合物能夠有利地用于治療或預防帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病，特別是中風繼發(fā)的精神殘疾、其他CNS病變繼發(fā)的精神殘疾、阿爾茨海默氏病、癡呆，特別是老年人的老年性癡呆等。
按照本發(fā)明，提供了藥物組合物的制備方法，該組合物包含通式I二環(huán)庚烷衍生物(其中R代表氫或甲基)或其藥學上可接受的酸加成鹽，該方法包含將按已知方式制備的活性成分與藥物載體和/或稀釋劑混合，制成藥物組合物的形式，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
發(fā)明的細節(jié)在本發(fā)明的上下文中，通式I涵蓋其所有旋光異構體和混合物。
作為通式I化合物，優(yōu)選地可以使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”涉及與藥學上可接受的無機酸(例如鹵化氫，例如鹽酸或溴化氫；硫酸、硝酸或磷酸等)或有機酸(例如酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、乳酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等)所生成的鹽。按照特別優(yōu)選的本發(fā)明實施方式，使用富馬酸鹽。
按照最優(yōu)選的本發(fā)明實施方式，使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽。
按照本發(fā)明的進一方面，提供了治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾的藥物組合物，該組合物包含通式I化合物(其中R代表氫或甲基)或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分，以及適合的惰性固體或液體藥物載體和/或助劑。
通式I化合物的每日劑量依賴于給定情況的環(huán)境(例如患者的體重、年齡與狀況、所治療的疾病、損傷的嚴重性等)。通式I化合物的每日劑量一般是0.01-10mg/kg，優(yōu)選0.1-1.0mg/kg。
根據本發(fā)明的藥物組合物可以借助本身已知的藥學工業(yè)方法加以制備。
關于口服給藥，可以使用片劑、錠劑、腸溶片劑或錠劑或者硬或軟明膠膠囊劑。這類組合物的活性成分含量可以是10-100mg每劑量單元。上述藥物組合物可以含有載體(優(yōu)選硅酸)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或明膠)、滑動劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或月桂基硫酸鈉)?？诜畱乙汉?或酏劑可以這樣制備，將活性成分與味道改良劑、染劑、乳化劑和稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油等)混合。
片劑可以借助干法或濕法造粒加以制備。在錠劑的制備過程中，錠劑核芯包有適合的包衣層。膠囊劑是這樣制備的，將混合物填充在硬與軟明膠膠囊內。
按照本發(fā)明的進一方面，提供了通式I化合物(其中R代表氫或甲基)的用途，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
按照本發(fā)明的更進一步的特征，提供了治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾的方法，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學活性量的通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的進一步細節(jié)見于下列實施例中，保護范圍不限于所述實施例。
實施例1通式I化合物治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾的功效的測定采用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽(德倫環(huán)烷)作為供試物。
方法使用體重200-220g的雄性Wistar大鼠。動物是從Charles RiverCo獲得的。將它們供養(yǎng)在正常12-12小時光-暗循環(huán)的房間內(光照始于06:00)，相對濕度為60±10％。
實驗是在五通道“步進”型被動逃避學習儀器中進行的。設備由兩個相鄰的20×20×16cm有機玻璃盒組成。其中一個由規(guī)則的透明有機玻璃制成，另一個由黑色的不透明有機玻璃制成。兩個盒子由7.5×8cm通路連接，裝有受計算機控制的截斷門。大鼠穿過該門是由紅外光電池檢測的，光電池分兩行平行排列在通路開口處。當動物穿過時，門自動關閉。暗室裝有不銹鋼網格地板，通過它可以向動物施加足部電擊。將10W燈泡安裝在照明室通路上方。
實驗連續(xù)進行兩天，分兩個部分，彼此間隔24小時。
第1天(獲取)，動物獲取關于處境的信息(暗室中的網格地板電擊)，第2天(留存)，它們回憶所獲取的信息，以避免懲罰(“如果我進入暗室，我將被懲罰，因此我停留在光亮處”)。
第1天(獲取)將個體編號的動物放置在設備的照明室內。30秒后，打開截斷門，使大鼠能夠自由通過至暗室(被視為安全的)。步進潛伏期是自動確定的(步進潛伏期是從開門到動物進入暗室的時間跨距)。然后關門，計時器自動停止。在關門后3秒鐘通過網格地板向動物施加1.2mA足部電擊，持續(xù)2.5秒，絕對對照組中的大鼠除外(沒有電擊+載體處置)。在施加足部電擊后，供試動物立即離開暗室。絕對對照組的功能是顯示受電擊動物將記住不愉快的足部電擊，這是由與絕對對照相比增加了潛伏期所揭示的。這就是獲取的實質。
第2天(留存)24小時后，將動物再次放置在試驗儀器的照明室內，如獲取日所述測量步進潛伏期，但是在第二天不對任何組動物施加足部電擊。大鼠有最多180秒的時間間隔可用于進入暗室。如果動物在180秒試驗階段內沒有進入暗室，那么將它們從照明室中取出。
處置為了檢查對學習的影響，在第1天獲取之前30分鐘，向動物腹膜內注射1ml/kg(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽或載體(0.4％甲基纖維素)。在調查長期記憶對停留的影響時，在第2天測試停留之前30分鐘，向動物腹膜內注射1ml/kg。將數據用雙向ANOVA分析，然后用Duncan’s post hoc檢驗組間差異。
結果和討論已知(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽的抗焦慮效果是主要的CNS效果，已經驚人地發(fā)現它在第1天和/或第2天化合物給藥之后顯著增加進入被動逃避儀器暗室的步進潛伏期。


圖1顯示在絕對對照組中(沒有電擊，未受處置)，步進潛伏期在兩個實驗日是大約相等的(這意味著在第二天沒有什么回憶和逃避的)。
在受電擊、載體處置的對照組中，不可逃避的1.2mA足部電擊導致與絕對對照相比，第2天步進潛伏期顯著增加。實驗動物回憶起在暗處的煩惱經歷(足部電擊)，因此，它們在顯著更長的時間之后才進入暗室(潛伏期增加)。
在處置組中，該延長了的潛伏期在兩種類型處置之后得以進一步增加。第1天處置后，信息的獲取(很可能)顯著提高了，而第2天處置后記憶的留存提高了。
上述認識是如此驚人，因為抗焦慮化合物既不影響記憶(即，丁螺酮)，也不對其具有有害后果(即，地西泮，圖2)。
按照我們的結果，在第1天給藥的5mg/kg ip地西泮顯著破壞長期記憶留存，如圖2所示。
從治療觀點來看，(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽對學習和記憶的有利效果預示了該化合物可能適合于治療和/或預防伴有其中學習或記憶功能受損或者存在受損可能性的疾病的疾病或病癥。這類疾病有——如上所述，但不限于——阿爾茨海默氏病、科爾薩科夫氏綜合征、亨廷頓氏病和精神衰退，其原因是衰老過程或認知功能減損以及暴露于毒性物質。
實施例2借助本身已知的藥學工業(yè)方法制備具有下列組成的片劑。
組分量(mg/片)(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基 20-1，7，7-三甲基二環(huán)并[2.2.1]庚烷富馬酸鹽玉米淀粉 90聚乙烯吡咯烷酮 68硬脂酸鎂 2總重 180實施例3借助本身已知的藥學工業(yè)方法制備具有下列組成的明膠膠囊劑。
組分量(mg/片)(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基20-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽玉米淀粉212Aerosil5硬脂酸鎂3總重240
權利要求
1.藥物組合物的制備方法，該組合物包含通式I的二環(huán)庚烷衍生物 (其中R代表氫或甲基)或其藥學上可接受的酸加成鹽，該方法包含將按已知方式制備的活性成分與藥物載體和/或稀釋劑混合，制成藥物組合物的形式，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
2.根據權利要求1的方法，該方法包含制備用于治療或預防帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病的藥物組合物。
3.根據權利要求2的方法，該方法包含制備用于治療或預防中風繼發(fā)的精神殘疾、其他CNS病變繼發(fā)的精神殘疾、阿爾茨海默氏病、癡呆、特別是老年人的老年性癡呆的藥物組合物。
4.根據任意權利要求1-3的方法，該方法包含使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分。
5.根據權利要求3的方法，該方法包含使用(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽。
6.根據任意權利要求1-5的方法，該方法包含使用通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，每日劑量為0.01-10mg/kg。
7.根據權利要求6的方法，該方法包含使用通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，每日劑量為0.1-1.0mg/kg。
8.藥物組合物，該組合物用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾，包含通式I化合物(其中R代表氫或甲基)或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分，以及適合的惰性固體或液體藥物載體和/或助劑。
9.根據權利要求8的藥物組合物，用于治療或預防帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病。
10.根據權利要求8的藥物組合物，用于治療或預防中風繼發(fā)的精神殘疾、其他CNS病變繼發(fā)的精神殘疾、阿爾茨海默氏病、癡呆，特別是老年人的老年性癡呆。
11.根據任意權利要求8-10的藥物組合物，包含(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽作為活性成分。
12.根據權利要求11的藥物組合物，包含(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽。
13.通式I化合物(其中R代表氫或甲基)的用途，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
14.根據權利要求13的用途，用于治療或預防帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病。
15.根據權利要求13的用途，用于治療或預防中風繼發(fā)的精神殘疾、其他CNS病變繼發(fā)的精神殘疾、阿爾茨海默氏病、癡呆，特別是老年人的老年性癡呆。
16.根據權利要求13的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽的用途，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
17.根據權利要求13的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽的用途，用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。
18.治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾的方法，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽。
19.根據權利要求18的方法，用于治療或預防帕金森氏病、科爾薩科夫氏綜合征或亨廷頓氏病，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽。
20.根據權利要求18的方法，用于治療或預防中風繼發(fā)的精神殘疾、其他CNS病變繼發(fā)的精神殘疾、阿爾茨海默氏病、癡呆，特別是老年人的老年性癡呆，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學有效量的通式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽。
21.根據權利要求18的方法，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學有效量的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷或其藥學上可接受的酸加成鹽。
22.根據權利要求21的方法，該方法包含對需要這類治療的患者給以藥學有效量的(1R，2S，4R)-(-)-2-(2-二甲氨基乙氧基)-2-苯基-1，7，7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽。
23.根據任意權利要求18-22的方法，該方法包含按0.01-10mg/kg的每日劑量給以該活性成分。
24.根據任意權利要求23的方法，該方法包含按0.1-1.0mg/kg的每日劑量給以該活性成分。
全文摘要
通式(I)化合物(其中R代表氫或甲基)能夠用于治療或預防以認知功能衰退和/或損傷為特征的疾病或者伴有其他疾病的精神殘疾。作為通式I化合物，優(yōu)選地可以使用(1R，2S，4R)－(－)－2－(2－二甲氨基乙氧基)－2－苯基－1，7，7－三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷富馬酸鹽。
文檔編號A61K31/138GK1545410SQ02816372
公開日2004年11月10日 申請日期2002年7月18日 優(yōu)先權日2001年7月18日
發(fā)明者I·加斯利, G·勒維, I·納吉內哲諾斯, L·G·哈爾申, I 加斯利, 哈爾申, 謖芘鄧 申請人:埃吉斯藥物工廠