專利名稱：晶態(tài)5-氨基水楊酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備具有特別高的振實密度和/或體積密度的晶態(tài)5-氨基水楊酸的方法。另外，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的晶態(tài)5-氨基水楊酸的藥物組合物和某些劑型，以及本發(fā)明的5-氨基水楊酸在某些劑型的制備上以及各個疾病的治療和預(yù)防上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨基水楊酸長期以來一直作為藥物的活性成分。因此，4-氨基水楊酸(對氨基水楊酸，PAS ;IUPAC:5_氨基-2-羥基酸)自1940年以來已經(jīng)作為抗生素用在治療結(jié)核病上，且作為一種藥物治療炎癥性腸疾病(IBD),如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病(Crohn’ s disease)。潰瘍性結(jié)腸炎是大腸的反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥，其病因不明，伴隨著黏膜和黏膜下層的充血、腫脹和潰瘍。觀察以不可預(yù)見的惡化和緩解為特征的偶發(fā)或不斷改善的過程?？肆_恩病(局限性腸炎)也是一種來源不明的慢性炎癥，但它可以影響小腸的任何部分，主要位于小腸和/或大腸。通常情況下，在腸壁的所有受到影響的層里的區(qū)段遭受損害，經(jīng)常會形成瘺和膿腫。5-氨基水楊酸(5-ASA，美沙拉嗪)用于弱到中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎的治療。其藥理作用是基于對腸黏膜的局部影響。5-ASA給藥的劑量為每天大于3克來實現(xiàn)藥理的保護作用。高劑量的配方中采用各種劑型的5-氨基水楊酸，以便具有高生物利用度:這些劑型包括具有微丸和藥片的栓齊U、灌腸劑、及香囊劑。具有高的體積密度的5-氨基水楊酸是特別適合于制備片劑形式的高劑量配方。WO-A-01/96280這篇文獻描述了在特別低的溫度下通過電化學(xué)工藝制備5_氨基水楊酸，其優(yōu)點是可以用于生產(chǎn)。在電化學(xué)工序(電化學(xué)還原)之后，分離轉(zhuǎn)換后的粗產(chǎn)物，在純化步驟之后，得到與有關(guān)化學(xué)品質(zhì)相關(guān)的藥典規(guī)格一致的純結(jié)晶產(chǎn)物。根據(jù)各個的蓋侖制劑(galenic formulation)的要求,在不同結(jié)晶條件下粗產(chǎn)物隨后通過結(jié)晶被轉(zhuǎn)換成
純產(chǎn)品。從現(xiàn)有技術(shù)中已知的是，特別地，除了沉淀時間，溫度和濃度對晶體尺寸的形成有很大影響。因此，不同的結(jié)晶條件會導(dǎo)致不同的顆粒尺寸分布以及會制備出具有不同密度的材料。例如，在低晶化溫度下得到大部分更細的晶體，而在較高晶化溫度下得到較粗的晶體。在較高的溫度下，根據(jù)在結(jié)晶過程中物質(zhì)的行為規(guī)則，大晶體生長，而小結(jié)晶溶解。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(參見圖1和圖2)，這是在光學(xué)顯微鏡下可檢測到的。在5-氨基水楊酸結(jié)晶的晶化中，在不同的溫度條件下基本形成不同的晶粒尺寸分布的針狀晶體。
例如，在較低的溫度下獲得期望的細晶體，而在高溫下獲得粗結(jié)晶。通過向水溶液中加入疏質(zhì)子或質(zhì)子的極性的水混溶劑重量為0到100%，可以影響結(jié)晶，基于ASA的水溶液。可以采用丙酮、乙醇、甲醇或異丙醇作為溶劑。應(yīng)用的溫度范圍是從25°C至150°C。針狀(needle-shaped)晶體一般具有低的體積密度和振實密度，因為針狀體因為它們的結(jié)構(gòu)變得纏結(jié)在一起并且和在一種理想的方式中不能被包裹，如圖3和圖4所示，圖3和圖4顯示了具有不同晶粒尺寸分布的針狀晶體百分比的例子。該針狀結(jié)構(gòu)也導(dǎo)致差的流動特性，這會不利于蓋侖工藝。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種晶態(tài)5-ASA的制備工藝，當(dāng)用作在相應(yīng)的劑量劑型中作為活性成分時，該晶態(tài)5-ASA滿足高劑量的要求且滿足具有高的生物利用度如振實密度和/或體積密度方面的要求。與5-氨基水楊酸的晶化相結(jié)合，具有驚人的發(fā)現(xiàn)，通過影響晶體縱橫比的粉碎步驟，從具有粗大晶體結(jié)構(gòu)的5-氨基水楊酸中可以獲得具有非常高振實密度和/或體積密度的晶體。此不可預(yù)見的效果是通過調(diào)節(jié)結(jié)晶化溫度對基體的濃度和析出時間來實現(xiàn)的，例如，以水作為溶劑，在一個合適的起始質(zhì)量(參見圖9)的完全結(jié)晶期間或之后，在一種懸浮狀態(tài)，結(jié)合技術(shù)粉碎步驟。正如圖9中所示，從一個器皿進入一個容器可以實現(xiàn)粉碎，或為了節(jié)省額外的器皿，可以進行循環(huán)粉碎操作。晶化溫度的調(diào)節(jié)主要有利于晶體的縱向生長。根據(jù)本發(fā)明，濕法研磨步驟以這樣的方式調(diào)節(jié)縱橫比，從一個特別粗的顆粒尺寸分布實現(xiàn)高的體積密度和/或振實密度。為了這個目的，需要調(diào)整所需要的結(jié)晶參數(shù)和由此得到的粗起始的材料以使研磨具有所需的效果。因此，本發(fā)明涉及:1、一種制備具有高的體積 密度和/或振實密度的晶態(tài)5-氨基水楊酸(5-ASA)的方法，其包括以下步驟:( i)在溫度為25°C到150°C之間，并且在pH值為3.0到5.0之間，從水溶液中結(jié)晶5-ASA以形成5-ASA的懸浮液，該水溶液中加入或不加入濃度范圍為O到100%之間的質(zhì)子或疏質(zhì)子極性的水溶性溶劑；(ii)濕法研磨均化器中的懸浮液。2、如第I條所述的方法，其特征在于，所述結(jié)晶化過程是在溫度為60°C至120°C下進行。3、如第I條所述的方法，其特征在于，所述結(jié)晶化過程是在溫度為75°C至115°C下進行。4、如第I條所述的方法，其特征在于，所述結(jié)晶化過程是在溫度為90°C至110°C下進行。5、如第1-4條任意一條所述的方法，其特征在于，在所述結(jié)晶化期間的pH值為3.5至 4.5。6、如第1-5條任意一條所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。7、如第1-6條任意一條所述的方法，其特征在于，在所述濕式研磨期間，所述懸浮液的溫度小于50°C。8、如第1-7條任意一條所述的方法，其特征在于，所述濕法研磨是通過一臺Supraton或Ytron磨機在對應(yīng)I 10巴的反壓力的流速下實現(xiàn)的。
9、如第I條所述的方法，其特征在于，所述濕法研磨是在對應(yīng)6 9巴的反壓力的流速下執(zhí)行的。10、如第1-9任意一條所述的方法,其特征在于,進一步包括步驟(iii):冷卻所述
懸浮液。11、如第1-10任意一條所述的方法，其特征在于，進一步包括步驟(iv):從母液中分離5-ASA晶體。12、如第11條所述的方法，其特征在于，所述分離是通過離心過濾實現(xiàn)的。13、如第1-12任意一條所述的方法，其特征在于，進一步包括步驟(V):干燥5-ASA晶體。14、根據(jù)第1-13任意一條所述的方法獲得的5-氨基水楊酸(5-ASA)。15、根據(jù)第14條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為300克/升 700克/升。16、根據(jù)第14條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的振實密度為500克/升 900克/升。17、根據(jù)第14條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的晶粒尺寸分布為X (IO)=I微米 30微米，X (50) =15微米 60微米，X (90)=35微米 220微米。18、根據(jù)第14條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為300克/升 700克/升，振實密度為510克/升 900克/升，且晶粒尺寸分布為X (IO)=I微米-30微米，X (50)=15微米-60微米，X (90) =35微米-220微米。19、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為300克/升 400克/升。20、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的振實密度為510克/升 700克/升。21、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的晶粒尺寸分布為X (10)=3微米-20微米，X (50)=15微米-45微米，X (90)=50微米-100微米，優(yōu)選地，晶粒尺寸分布為X (10)=3微米-5微米，X (50) =35微米-40微米，X (90) =90微米-100微米。22、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為300克/升 400克/升，振實密度為510克/升 700克/升，且晶粒尺寸分布為X (10)=3微米-20微米，X (50)=15微米-45微米，X (90) =50微米-100微米，優(yōu)選地，晶粒尺寸分布為X (10)=3微米-5微米，X (50) =35微米-40微米，X (90)=90微米-100微米。23、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為400克/升 500克/升。24、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的振實密度為600克/ 升 800克/升。25、根據(jù)第18條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，5-氨基水楊酸(5-ASA)的體積密度為400克/升 500克/升，振實密度為600克/升 800克/升，且晶粒尺寸分布為X (10)=5微米-25微米，X (50)=25微米-50微米，X (90) =50微米-200微米，優(yōu)選地，晶粒尺寸分布為X (10)=73微米-10微米，X (50)=25微米-35微米，X (90)=80微米-90微米。26、一種具有微丸和藥片的栓劑、灌腸劑、及香囊劑，所述微丸和藥片包括如第14至第21任意一條所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)。27、如第14至第26任意一條所述的5_氨基水楊酸(5-ASA)在制備一種劑型中的應(yīng)用，所述劑型選自具有微丸和藥片的栓劑、灌腸劑、及香囊劑(sachets)。28、一種包括第14至第26任意一條所述的5_氨基水楊酸(5-ASA)的藥物組合物。29、如第14至第26其中一條或者多條所述的5_氨基水楊酸在疾病的治療和預(yù)防中的應(yīng)用，所述疾病選自克羅恩疾病(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)核病的一種或幾種。


圖1顯示出了在小于40°C的溫度下獲得的5-氨基水楊酸的晶體的光學(xué)顯微鏡照片。圖2顯示出了在大于40°C的溫度下獲得的相同的化合物的晶體的光學(xué)顯微鏡照片。圖3和圖4顯示出了兩種不同尺寸的針狀晶體百分比的顆粒尺寸分布的實施例，該針狀晶體是通過不同的結(jié)晶溫度控制根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)得到的，根據(jù)下表I具有不同的晶粒尺寸分布。表1:不同的物理特 性 的晶態(tài)5-氨基水楊酸的實施例
權(quán)利要求
1.5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，其具有從300克/升到700克/升的體積密度和X (10)的晶粒尺寸分布為I微米到30微米，X (50)的晶粒尺寸分布為15微米到60微米，X (90)的晶粒尺寸分布為35微米到220微米。
2.如權(quán)利要求1所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)，其特征在于，其振實密度為510克/升到900克/升。
3.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的晶態(tài)5-氨基水楊酸(5-ASA)的方法，其包括以下步驟: (i )在溫度為25°C到150°C之間，并且在pH值為3.0到5.0之間，從水溶液中結(jié)晶5-ASA以形成5-ASA的懸浮液，該水溶液中加入或不加入濃度范圍為O到100%之間的質(zhì)子或疏質(zhì)子極性的水溶性溶劑； (ii )在均化器中濕法研磨所述懸浮液。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述結(jié)晶化過程是在溫度為60°C至120°C下進行。
5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，進一步包括步驟(iii):冷卻所述懸浮液。
6.如權(quán)利要求3至5任意一項所述的方法，其特征在于，進一步包括步驟(iv):從母液中分離5-ASA晶體。
7.如權(quán)利要求3至6任意一項所述的方法，其特征在于，進一步包括步驟(V):干燥5-ASA晶體。
8.一種具有微丸和藥片的栓劑、灌腸劑、及香囊劑，所述微丸和藥片包括如權(quán)利要求1或2所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)。
9.如權(quán)利要求1或2所述 的5-氨基水楊酸(5-ASA)在制備一種劑型中的應(yīng)用,所述劑型選自具有微丸和藥片的栓劑、灌腸劑、及香囊劑。
10.一種包括權(quán)利要求1或2所述的5-氨基水楊酸(5-ASA)的藥物組合物。
11.如權(quán)利要求1或2所述的5-氨基水楊酸在疾病的治療和預(yù)防中的應(yīng)用，所述疾病選自克羅恩疾病、潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)核病中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有特別高的振實密度和/或體積密度的晶態(tài)5-氨基水楊酸的制備方法。
文檔編號A61K31/606GK103153944SQ201180043656
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者斯蒂芬·蓋布, 亞歷山大·哈登, 阿諾·艾格羅 申請人:法莫再爾公司