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      作為stat蛋白的抑制劑的取代的2-羥基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸類似物的制作方法

      文檔序號(hào):1238780閱讀:326來(lái)源:國(guó)知局
      作為stat蛋白的抑制劑的取代的2-羥基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸類似物的制作方法
      【專利摘要】在一方面中,本發(fā)明涉及用作STAT蛋白活性抑制劑的取代的取代的2-羥基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸類似物、其衍生物及其相關(guān)的化合物;制備該化合物的合成方法;包含化合物的藥物組合物;以及使用化合物和組合物治療與STAT蛋白活性功能異常相關(guān)的失控的細(xì)胞增殖的病癥。本摘要旨在用作在特定領(lǐng)域中檢索目的搜索工具,而不旨在限制本發(fā)明。
      【專利說(shuō)明】作為STAT蛋白的抑制劑的取代的2-羥基-4- (2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸類似物
      [0001]相關(guān)申請(qǐng)案
      [0002]該申請(qǐng)要求2010年8月2日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/369,796以及2010年12月10日提交的61/422,046的權(quán)益,兩者均以引用方式全部并入。
      [0003]關(guān)于政府贊助研究的聲明
      [0004]本發(fā)明由國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute)提供的授予號(hào)CA106439和CA128865政府資助下進(jìn)行。美國(guó)政府對(duì)該發(fā)明擁有部分權(quán)力。
      [0005]發(fā)明背景
      [0006]最初發(fā)現(xiàn)STAT蛋白作為介導(dǎo)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子應(yīng)答的潛在細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子(Darnell, J.E., Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51, 391-403 ; Darnel 1.J.E.(2005) Nat.Med.11,595-596)。家族的多個(gè)成員,STATU STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a 和 STAT5b 以及STAT6介導(dǎo)多種生理效應(yīng),包括生長(zhǎng)和分化、生存、發(fā)育和炎癥。STAT是含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白。一旦配體結(jié)合至細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子受體,STAT被生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞質(zhì)Janus激酶(Jak)或者Src族激酶在關(guān)鍵Tyr殘基(對(duì)于STAT3的Tyr705)上被磷酸化。兩磷酸化和激活的STAT單體通過(guò)相互pTyr-SH2結(jié)構(gòu)域相互作用二聚化,移位至核,并且結(jié)合靶基因的特異性DNA應(yīng)答元件,從而降低基因轉(zhuǎn)錄(Darnell, J.E.,Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51,391-403 ; Darnel 1.J.E.(2005) Nat.Med.11,595-596)。與常見 STAT 發(fā)信號(hào)相反,許多人實(shí)體和血液腫瘤具有異常STAT3活性(Turkson, J.Expert Opin.Ther.Targets2004, 8, 409 - 422 ;Darnel I, J.Ε., Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51, 391-403 ;Darnell.J.E.(2005)Nat .Med.11,595-596)。與常見STAT發(fā)信號(hào)相反,許多人實(shí)體和血液腫瘤具有異常 STAT3 活性(3 和 Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11,595-596 ;Bowman, T.,等人(2000)癌基因 19,2474-2488 ;Buettner,等人(2002)Clin.Cancer Res.8,945-954 ;Yu, H.和 Jove.R.(2004)Nat.Rev.Cancer4, 97-105 ;Haura, E.B.,等人(2005)Nat.Clin.Pract.0ncol.2, 315-324).)。
      [0007]構(gòu)成性STAT3活性介導(dǎo)調(diào)節(jié)異常的生長(zhǎng)和生存、血管生成,以及抑制腫瘤的宿主的免疫監(jiān)視,使得構(gòu)成性活性STAT3稱為致癌作用和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵分子介體。
      [0008]遺傳和其他分子證據(jù)揭示STAT3的持久Tyr磷酸化由異常上游Tyr激酶介導(dǎo)以及顯示構(gòu)成性活性和二聚化的STAT3對(duì)腫瘤維持和進(jìn)展的癌癥細(xì)胞需求。因此,在許多概念驗(yàn)證(proof-of-concept)研究中(Turkson, J.;等人 Mol.Cancer Ther.2004, 3, 261 -269 ;Turkson, J.;等人 J.Biol.Chem.2001,276,45443 - 45455 ;Siddiquee, K.;等人Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.2007, 104, 7391 - 7396.;Turkson, J.;等人 Mol.CancerTher.2004,3,1533 - 1542 ;以及 Turkson, J.;等人 J.Biol.Chem.2005,280,32979 -32988),
      [0009]對(duì)STAT3激活的抑制或者二聚的破壞誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞死亡和腫瘤退化。尚未定義異常STAT3如何調(diào)節(jié)在惡性細(xì)胞中腫瘤特異性需求。尚無(wú)研究明確惡性細(xì)胞如何調(diào)節(jié)異常STAT3以及在開始表型改變之前該調(diào)節(jié)如何改變STAT3抑制,盡管已知這些事件有助于嘗試調(diào)控用于控制人癌癥的異常STAT3。因此,小分子STAT3抑制劑提供用于探查STAT3的細(xì)胞處理的分子動(dòng)力學(xué)的工具,從而理解STAT3作為導(dǎo)致致癌作用和惡性進(jìn)展的事件的發(fā)信號(hào)中間體和分子介體的作用。
      [0010]通過(guò)包括磷酸酶、SOCS, PIAS和蛋白酶體降解的大量不同細(xì)胞溶質(zhì)和核調(diào)節(jié)劑使在正常細(xì)胞中類似Stat3發(fā)信號(hào)的Stat5發(fā)信號(hào)瞬間激活以及失活^類似Stat3,Stat5因其在人癌癥和腫瘤發(fā)生中畸變作用而臭名昭著,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在包括乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血癌、皮膚癌、頭頸部癌癥的許多癌癥中的構(gòu)成性激活作用(MUller,J.,等人ChemBioChem2008,9,723-727)。在癌癥細(xì)胞中,Stat5被常規(guī)地構(gòu)成性磷酸化,其導(dǎo)致Stat5靶基因的畸形表達(dá),這導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。具有恒定激活的Stat5的癌癥細(xì)胞過(guò)度表達(dá)諸如Bcl-xL、Myc和MCL-1的抗細(xì)胞凋亡蛋白,這使得其顯著抵抗天然細(xì)胞凋亡細(xì)胞和施用的化療劑8。令人感興趣的是,已經(jīng)鑒定Stat5作為急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL;GouiIleux-Gruart, V.,等人 Leukemia 和 Lymphomal997, 28, 83-88 ;Gouilleux-Gruart, V.,等人 Bloodl996, 87,1692-1697 ;Weber_Nordt,R.M.,等人Bloodl996, 88,809-816)的發(fā)展和進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。而且,已經(jīng)顯示上游Stat5激活劑的抑制劑(例如JAK和FLT3)表現(xiàn)出有前景的抗癌性質(zhì)(Pardanani,A.,等人 Leukemia2011, 25,218-225 ;Quint0s_Cardama,A.,等人 Nature Reviews DrugDiscovery2011, 10,127-140)。
      [0011]盡管與鑒定STAT蛋白活性抑制劑相關(guān)的藥物發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展,但仍缺乏作為STAT3和STAT5的有力、有效以及選擇性激活劑以及也對(duì)治療與STAT3、STAT5或兩種蛋白的功能異常相關(guān)的癌癥和其他疾病以及涉及STAT3和STAT5之一或兩者的疾病的化合物。通過(guò)本發(fā)明滿足這些需求和其他需求。
      發(fā)明概要
      [0012]依照本發(fā)明的目的,`如本文所實(shí)施和廣泛描述,在一方面中,本發(fā)明涉及用作STAT的抑制劑的化合物。在進(jìn)一步的方面中,制備或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的所公開方法的公開的化合物和產(chǎn)物是STAT活性的調(diào)節(jié)劑、制備其的方法、包含其的藥物組合物以及使用其治療與STAT活性功能異常相關(guān)病癥的方法。在又進(jìn)一步的方面中,本發(fā)明涉及結(jié)合STAT蛋白以及負(fù)調(diào)節(jié)STAT活性的化合物。在一方面中,公開的化合物可表現(xiàn)出亞型選擇性。在進(jìn)一步的方面中,公開的化合物表現(xiàn)出對(duì)STAT蛋白家族的STAT3成員的選擇性。在又進(jìn)一步的方面中,公開的化合物表現(xiàn)出對(duì)STAT蛋白家族的STAT5成員的選擇性。
      [0013]也公開包含治療有效量的公開的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
      [0014]公開在哺乳動(dòng)物中治療與STAT活性功能異常相關(guān)的病癥的方法,包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的步驟。
      [0015]也公開在哺乳動(dòng)物中用于抑制STAT活性的方法,包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物。
      [0016]也公開在至少一種細(xì)胞中抑制STAT活性的方法,包括使至少一種細(xì)胞接觸有效量的至少一種公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的步驟。
      [0017]也公開該公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的用途。在進(jìn)一步的方面中,本發(fā)明涉及包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物的藥物組合物。
      [0018]也公開包含至少一種公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物以及以下一種或幾種的試劑盒:(a)抑制降低STAT3活性的至少一種試劑;(b)已知增加STAT3活性的至少一種試劑;(c)抑制治療失控的細(xì)胞增殖的疾病的至少一種試劑;(d)已知治療牛皮癬的至少一種試劑;(e)已知治療肺動(dòng)脈高壓的至少一種試劑;或者(f)治療與STAT3功能異常相關(guān)的病癥的說(shuō)明書。
      [0019]也公開包含至少一種公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型物以及以下一種或多種的試劑盒:(a)已知降低STAT5活性的至少一種試劑;(b)已知增加STAT5活性的至少一種試劑;(c)已知治療失控的細(xì)胞增殖的疾病的至少一種試劑;或者(d)治療與STAT5功能異常相關(guān)的病癥的說(shuō)明書。
      [0020]也公開制備藥物的方法,包括合并至少一種公開的化合物或至少一種公開的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。在進(jìn)一步的方面中,本發(fā)明涉及公開的化合物在制備用于治療與STAT活性功能異常相關(guān)的病癥的藥物的用途。在又進(jìn)一步的方面中,STAT活性功能異常是STAT3活性功能異常。在再進(jìn)一步的方面中,STAT活性功能異常是STAT5活性功能異常。在又進(jìn)一步的 方面中,本發(fā)明涉及公開的化合物在制備用于治療失控的細(xì)胞增殖的病癥的藥物的用途。
      [0021]盡管本發(fā)明的方面可以特定法律分類來(lái)描述和要求,例如系統(tǒng)法律分類,但這僅為了方便,并且本領(lǐng)域技術(shù)人員理解,本發(fā)明的各方面可以任意法律分類來(lái)描述和要求。除非另有明確說(shuō)明,并不旨在將本文所示出的任意方法或方面理解為需要以特定順序進(jìn)行其步驟。相應(yīng)地,在方法權(quán)利要求實(shí)際上未引用其步驟進(jìn)行的順序或者未在權(quán)利要求或說(shuō)明書中明確陳述該步驟限于特定順序處,不應(yīng)以任何方式推測(cè)順序。這保留釋義用任意可能未經(jīng)表達(dá)的基礎(chǔ),包括關(guān)于在說(shuō)明書中描述的步驟或操作流程、源于文法結(jié)構(gòu)或標(biāo)點(diǎn)符號(hào)的簡(jiǎn)單釋義或者各方面的數(shù)量或類型的安排的邏輯事項(xiàng)。
      [0022]附圖簡(jiǎn)述
      [0023]并入和構(gòu)成該說(shuō)明書的部分的附圖圖示多方面,并且連同描述共同用于解釋本發(fā)明的原則。
      [0024]圖1示出版(panel) A和B,抑制Stat3激活和轉(zhuǎn)錄活性的各種代表性模式以及對(duì)Stat3依賴性事件、腫瘤過(guò)程和腫瘤生長(zhǎng)的后續(xù)作用。
      [0025]圖2示出代表性化合物(版A)的結(jié)構(gòu)以及結(jié)合STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域的指定化合物的計(jì)算模型(版B)。版B的左側(cè)示出具有突出的親水性殘基和疏水性殘基以及使用指定化合物覆蓋的SH2結(jié)構(gòu)域的溶劑可及表面的單體Stat3。版B的右側(cè)示出通過(guò)指定化合物接近SH2結(jié)構(gòu)域表面的三種溶劑可及子袋(sub-pocket),將五氟苯磺酰胺組分投影至由Lys591、Gly594、Ile634和Arg595組成的第三子袋內(nèi)。
      [0026]圖3示出代表性化合物的代表性計(jì)算模型。該圖在左側(cè)示出化合物以及在右側(cè)示出在SH2結(jié)構(gòu)域中化合物的低能G0LD20對(duì)接構(gòu)象。突出疏水性和親水性。
      [0027]圖4示出指定測(cè)試化合物的代表性數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)示出Stat3激活和細(xì)胞內(nèi)分布的調(diào)控。(a和b)在(a)使用0-20 μ M測(cè)試化合物預(yù)先處理或者(b)使用0_20 μ M測(cè)試化合物處理的指定腫瘤細(xì)胞中制備的等量總蛋白的核提取物中Stat3DNA-結(jié)合活性的EMSA分析;以及(c和d)由未經(jīng)處理(O)或者經(jīng)在(c)指定時(shí)間下10 μ M或者((1)2411下15—的測(cè)試化合物處理的MDA-MB-231細(xì)胞制備的等量總蛋白的細(xì)胞溶質(zhì)(Cyto)4S (Nuc)或線粒體(Mito)餾分的免疫印跡分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、組蛋白去乙?;窱 (HDACl)或者β-肌動(dòng)蛋白。Stat3的位置:標(biāo)記凝膠中DNA復(fù)合物或蛋白;對(duì)照泳道(O)表示經(jīng)0.05%DMS0處理的核提取物或者經(jīng)0.05%DMS0處理的細(xì)胞制備的核提取物、全細(xì)胞裂解物或者核、細(xì)胞溶質(zhì)或膜餾分。數(shù)據(jù)代表3-4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。
      [0028]圖5示出代表性公開的化合物的作用的代表性數(shù)據(jù),其中化合物ID對(duì)應(yīng)如在EMSA分析中測(cè)定的表1,STAT3:STAT3結(jié)合中給出的化合物ID。
      [0029]圖6示出代表性公開的化合物的作用的代表性數(shù)據(jù),其中化合物ID對(duì)應(yīng)表1,在STAT3調(diào)節(jié)的基因中給出的化合物ID。該圖示出由未經(jīng)處理(DMS0,對(duì)照)或者經(jīng)45ο (15 μ M)、45e (125 或 150 μ Μ)、27h (100 或 125 μ Μ)、27kg (150 μ Μ)以及 27nh (150 μ Μ)處理24小時(shí)的MDA-468人乳腺癌和多種骨髓瘤JJN3細(xì)胞制備以及進(jìn)行(A,B)pY705Stat3、Stat3 ; (C,D) c-Myc、Bcl-Xp Mcl-1以及存活蛋白(Survivin)的免疫印跡分析的全細(xì)胞裂解物的SDS-Page和蛋白質(zhì)印跡分析。示出凝膠中蛋白的位置。
      [0030]圖7示出公開的化合物的代表性數(shù)據(jù),其中化合物ID對(duì)應(yīng)表1,細(xì)胞凋亡中所給出的化合物ID。該圖示出在經(jīng)媒介物對(duì)照或者指定濃度的45ο處理24小時(shí)的JJN3細(xì)胞系中細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的結(jié)果。通過(guò)排除膜聯(lián)蛋白V和PI染色來(lái)測(cè)定可變細(xì)胞%。
      [0031]圖8示出在有以及沒有STAT3siRNA的存在下指定測(cè)試化合物對(duì)STAT3介導(dǎo)的細(xì)胞功能的作用的代表性數(shù)據(jù)。評(píng)估測(cè)試化合物對(duì)FAK、樁蛋白、E-鈣粘著蛋白、KLF8、EPSTI1和NFIB誘導(dǎo)以及sICAM、G-CSF和MIF/GIF產(chǎn)生的作用。(版A和B)由經(jīng)(a和b⑴)0-15 μ M測(cè)試化合物下24h或者(b(ii))使用對(duì)照㈠或者Stat3siRNA(+)轉(zhuǎn)染處理的MDA-MB-231細(xì)胞制備的全細(xì)胞裂解物的免疫印跡分析以及探查FAK、磷酸基-FAK、樁蛋白、磷酸基-樁蛋白、E-鈣粘著蛋白、KLF8、EPSTIl或β-肌動(dòng)蛋白;(c)經(jīng)或者未經(jīng)15 μ M測(cè)試化合物處理的MDA-MB-231細(xì)胞的(c)全細(xì)胞(WC)、核(Nuc)或細(xì)胞溶質(zhì)(Cyto)裂解物的免疫印跡分析。數(shù)據(jù)代表3-4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。值,均值土S.D.,η=9.*ρ〈0.05以及**ρ-〈0.01。
      [0032]圖9示出在有以及沒有STAT3siRNA的存在下指定測(cè)試化合物對(duì)STAT3介導(dǎo)的細(xì)胞功能的作用的數(shù)據(jù)。評(píng)估測(cè)試化合物對(duì)FAK、樁蛋白、E-鈣粘著蛋白、KLF8、EPSTIl和,0誘導(dǎo)和81041、6-05?以及祖?/6正產(chǎn)生的作用。(版A)由MDA-MB-231細(xì)胞制備的Stat3(上版)或者RelA (下版)的免疫復(fù)合體;或者(版B)經(jīng)對(duì)照(-)或Stat3siRNA (+)轉(zhuǎn)染的MDA-MB-231細(xì)胞的全細(xì)胞裂解物以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA、β -肌動(dòng)蛋白或HDACl ;以及(版C)在來(lái)自經(jīng)或者未經(jīng)10 μ M測(cè)試化合物處理48h的MDA-MB-231細(xì)胞的培養(yǎng)物的條件培養(yǎng)基中測(cè)定的GCSF、sICAM和MIF/GIF水平的繪圖。顯示在凝膠中蛋白的位置。數(shù)據(jù)代表3-4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。值,均值土S.D.,η=9.*ρ〈0.05以及**ρ-〈0.01。
      [0033]圖10示出在癌癥的活體模型中代表性公開的化合物的作用的代表性數(shù)據(jù)。該圖示出人乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌異種移植物的生長(zhǎng)以及指定測(cè)試化合物的作用以及體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的數(shù)據(jù)。(a、b和c)將具有人乳腺癌(MDA-MB-231) (a, b)或非小細(xì)胞肺癌(A549) (c)的小鼠通過(guò)每2或3天靜脈注射施用測(cè)試化合物I或3mg/kg或者媒介物(在PBS中0.05%DMS0) (a和c)或者灌胃3mg/kg或者媒介物(0.05%DMS0) (b)。將每2或3天測(cè)定的腫瘤尺寸轉(zhuǎn)化為腫瘤體積以及針對(duì)處理天數(shù)繪圖;以及(c^Pe)在(d)由單次給藥3mg/kg經(jīng)靜脈注射(i)或者灌胃(ii)之后收集小鼠15-360min的血漿樣品,以及(e)在最后一次給藥3mg/kg,靜脈注射或灌胃之后15min或24小時(shí)提取的腫瘤組織中測(cè)試化合物分析的示意圖。值,均值土S.D.,η=7-10.*ρ-〈0.05,**ρ-〈0.01,以及 _ρ-〈0.005。
      [0034]圖11不出在表面等離子體共振技術(shù)(surface plasmon resonance) (SPR)和突光偏振(FP)測(cè)試中分析的代表性公開的化合物的代表性數(shù)據(jù)。(a)增加測(cè)試化合物的濃度對(duì)全長(zhǎng)Stat3的結(jié)合的SPR分析;以及(b)在增加測(cè)試化合物的濃度下對(duì)固定量的純化的His-Stat3 (200nM)的5-羧基熒光素-GpYLPQTv-NH2探針的結(jié)合的FP測(cè)定。數(shù)據(jù)代表3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。
      [0035]圖12示出代表性公開的化合物對(duì)STAT3激活的誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活性、其他信號(hào)蛋白以及已知經(jīng)STAT3調(diào)節(jié)的基因的作用的代表性數(shù)據(jù)。(版A和B)由經(jīng)0-20μΜ ΒΡ-1-102處理24h的指定腫瘤細(xì)胞中制備的等同總蛋白的(版Α)核(Nuc)或細(xì)胞溶質(zhì)(Cyto)裂解物或者(版B)全細(xì)胞裂解物的免疫印跡分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、pShc、She、pjaks、Jak、pSrc、Src、pErkl/2、Erkl/2或β-肌動(dòng)蛋白。值為一式三份進(jìn)行的3個(gè)各獨(dú)立測(cè)定值的均值和S.D0 *ρ-<0.05以及#ρ-〈(λ 01。
      [0036]圖13示出代表性公開的化合物對(duì)STAT3激活的誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活性、其他信號(hào)蛋白以及已知經(jīng)STAT3調(diào)節(jié)的基因的作用的代表性數(shù)據(jù)。(版C)由經(jīng)或未經(jīng)ΒΡ-1-102處理24_h的經(jīng)Stat3-依賴性(pLucTKS3,TKS3)或Stat3_非依賴性(pLucSRE,SRE)熒光素酶報(bào)道基因瞬間轉(zhuǎn)染的MDA-MB-231、Panc-1或DU145細(xì)胞制備等量總蛋白的細(xì)胞溶質(zhì)提取物,然后使用發(fā)光計(jì)分析熒 光素酶活性;以及(版D)由經(jīng)或未經(jīng)15 μ M ΒΡ-1-102處理24h的腫瘤細(xì)胞系制備的全細(xì)胞裂解物的免疫印跡分析以及探查c-Myc、細(xì)胞周期蛋白Dl、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF和β-肌動(dòng)蛋白。標(biāo)記在凝膠中蛋白的位置;對(duì)照(O)或(-)表示由經(jīng)0.05%DMS0處理的細(xì)胞制備的細(xì)胞溶質(zhì)或全細(xì)胞裂解物。數(shù)據(jù)代表3-4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。值為各一式三份進(jìn)行的3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的均值和S.D0 *p-〈0.05以及#p-〈0.01。
      [0037]圖14示出代表性公開的化合物對(duì)惡性細(xì)胞的生存力、存活、遷移和體外侵染的抑制作用的代表性數(shù)據(jù)。該圖示出在指定測(cè)試中對(duì)指定測(cè)試化合物的評(píng)估的結(jié)果。(版A-C)將具有異?;钚許tat3的腫瘤細(xì)胞(MDA-MB-231、DU145、Panc-1和NIH3T3/v_Src)或者不是(NIH3T3、NIH3T3/v-Ras、小鼠胸腺基質(zhì)上皮細(xì)胞、TE-71、順鉬敏感性卵巢癌癥細(xì)胞、A2780或者Stat3裸鼠胚胎成纖維細(xì)胞、Stat3-/-MEF)以及在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的細(xì)胞經(jīng)0_30 μ MΒΡ-1-102處理24h —次(版A)以及進(jìn)行CyQuant細(xì)胞生存力測(cè)試或者(版B)使用或不使用15 μ M ΒΡ-1-102下24-96h細(xì)胞,以及通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)不相容/相差顯微鏡術(shù)每天評(píng)估細(xì)胞生存力以及繪圖,或者(版C)將作為單細(xì)胞培養(yǎng)物接種物經(jīng)0-15 μ M ΒΡ-1-102處理一次24h,并且進(jìn)行培養(yǎng)直至可見大菌落,使用結(jié)晶紫將其染色,并且拍照(上版)或者繪點(diǎn)和繪圖(下版);
      [0038]圖15示出代表性公開的化合物對(duì)惡性細(xì)胞生存力、存活、遷移和體外侵染的抑制作用的代表性數(shù)據(jù)。該圖示出在具有異常STAT3活性(MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src)或者不具有(NIHT3T/v-Ras)的惡性細(xì)胞的培養(yǎng)物的傷口愈合測(cè)試中指定測(cè)試化合物的作用結(jié)果,使該惡性細(xì)胞受傷以及經(jīng)0-15 μ M ΒΡ-1-102處理16h—次,并且使其遷移至如顯微照片所示的裸露區(qū)域。
      [0039]圖16示出代表性公開的化合物對(duì)惡性細(xì)胞的生存力、存活、遷移和體外侵染的抑制作用的代表性數(shù)據(jù)。(版A)示出在具有異常STAT3活性(MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src)或者不具有(NIHT3T/v-Ras)的惡性細(xì)胞的培養(yǎng)物的傷口愈合測(cè)試中指定測(cè)試化合物的作用結(jié)果,使惡性細(xì)胞受傷以及經(jīng)0-15 μ M ΒΡ-1-102處理16h —次,并且使其遷移至如遷移的細(xì)胞的繪圖所示的裸露區(qū)域內(nèi);以及(版e_g) Bio-Coat遷移/侵染室試驗(yàn)和使用0-15 μ M ΒΡ-1-102處理16_h對(duì)如(i)顯微照片或者(ii)多種經(jīng)侵染細(xì)胞的繪圖所表示的(b)MDA-MB-231細(xì)胞的侵染的作用,或者
      [0040]圖17示出代表性公開的化合物對(duì)惡性細(xì)胞的生存力、存活、遷移和體外侵染的抑制作用的代表性數(shù)據(jù)。經(jīng)(I)或未經(jīng)(U)強(qiáng)力霉素(Dox)誘導(dǎo)的MDA-MB-231-K8ikd細(xì)胞的(版F)遷移和(版G)侵染,其表示為由在⑴中柱2比3或者5比6得到以及歸一化至U條件的(i)速率或者(ii)相對(duì)抑制。通過(guò)光學(xué)顯微術(shù)以IOX放大率進(jìn)行目測(cè)。數(shù)據(jù)代表3-4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。值為各一式三份進(jìn)行的4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的均值和S.D.。*p-〈0.05,**ρ-〈0.01,以及 ***ρ- 〈0.005。
      [0041]圖18示出代表性公開的化合物對(duì)KLF8的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)以及NFk B/p65RelA的定位的作用的代表性數(shù)據(jù)。(版A)在由使用KLF8啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶報(bào)道基因、pLucKLF8、v-Src和β -半乳糖苷酶表達(dá)載體瞬間共轉(zhuǎn)染的正常ΝΙΗ3Τ3成纖維細(xì)胞制備的等量總蛋白的細(xì)胞溶質(zhì)提取物中歸一化的熒光素酶報(bào)道基因活性以及使用ΒΡ-1-102的16-h處理的作用;(版B)在MDA-MB-231細(xì)胞中使用p65RelA進(jìn)行Stat3共定位的免疫熒光成像/共聚焦顯微鏡,該MDA-MB-231細(xì)胞生長(zhǎng)在培養(yǎng)物中以及經(jīng)或未經(jīng)5_25 μ M ΒΡ-1-102處理2或16h,經(jīng)固定以及使用(i)抗-Stat3抗體和二次AlexaFluor546抗體或者(ii)抗-p65RelA和二次AlexaFluor488抗體染色或者DAPI核染色(藍(lán)色)。使用Leica TCS SP5激光掃描共焦顯微鏡來(lái)獲得顯像;(版C)由經(jīng)或未經(jīng)15 μ M ΒΡ-1-102處理的MDA-MB-231細(xì)胞制備的IkB免疫復(fù)合物以及探查RelA或IkB ;以及(版D)在有或沒有BP_1_102的存在下使用G-CSF刺激的MDA-MB-231細(xì)胞的全細(xì)胞裂解物的免疫印跡分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA和β -肌動(dòng)蛋白。數(shù)據(jù)代表3個(gè)獨(dú)立研究。值為各一式三份進(jìn)行的2個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的均值和S.D.。*ρ-〈0.05,以及**ρ-〈0.01。
      [0042]圖19示出代表性公開的化合物對(duì)STAT3活性、經(jīng)Stat3調(diào)節(jié)的基因、細(xì)胞因子產(chǎn)生和促進(jìn)腫瘤運(yùn)動(dòng)的因子、遷移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性數(shù)據(jù)。(版A和B)荷有人乳腺(MDA-MB-231)以及經(jīng)(a)每1_3天用BP-1-102靜脈注射,I或3mg/kg或媒介物(在PBS中0.1%DMS0)或者(版B)灌胃I或3mg/kg或媒介物(0.1%DMS0)處理的小鼠。每天或每2天稱重小鼠,并且針對(duì)處理天數(shù)來(lái)繪圖重量。值是各組中7-10只荷有腫瘤小鼠的重復(fù)值的均值和S.D.。
      [0043]圖20示出代表性公開的化合物對(duì)STAT3活性、經(jīng)Stat3調(diào)節(jié)的基因、細(xì)胞因子產(chǎn)生和促進(jìn)腫瘤運(yùn)動(dòng)的因子、遷移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性數(shù)據(jù)。將由來(lái)自經(jīng)靜脈注射或灌胃測(cè)試化合物(I或3mg/kg)處理的對(duì)照(Con)人乳腺腫瘤異種移植或殘余腫瘤(T1-T4)組織制備的腫瘤裂解物進(jìn)行(a,上版)Stat3DNA-結(jié)合活性/EMSA分析或者(a,下版和b)免疫印跡分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、細(xì)胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p 樁蛋白、樁蛋白、E-鈣粘著蛋白、KLF8、EPSTIl、pRelA、RelA或β-肌動(dòng)蛋白。
      [0044]圖21示出代表性公開的化合物對(duì)STAT3活性、經(jīng)STAT3調(diào)節(jié)的基因、細(xì)胞因子產(chǎn)生和促進(jìn)腫瘤運(yùn)動(dòng)的因子、遷移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性數(shù)據(jù)。將由來(lái)自經(jīng)靜脈注射或灌胃測(cè)試化合物(I或3mg/kg)處理的對(duì)照(Con)人乳腺腫瘤異種移植或殘余腫瘤(T1-T4)組織制備的腫瘤裂解物進(jìn)行)免疫印跡分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、細(xì)胞周期蛋白Dl、Bcl_xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p樁蛋白、樁蛋白、E-鈣粘著蛋白、KLF8、EPSTI1、pRelA、RelA或β -肌動(dòng)蛋白(版Α)或者分析sICAM、MIG/GIF Serpinel和IL-1RA水平(版B)。標(biāo)記在凝膠中Stat3:DNA復(fù)合物或蛋白的位置;對(duì)照(Con或O)表示由經(jīng)0.05%DMS0處理的小鼠制備的腫瘤組織裂解物。數(shù)據(jù)代表3_4個(gè)獨(dú)立測(cè)定值。值是各組中7-10只荷有腫瘤小鼠的重復(fù)值的均值和S.D.。
      [0045]圖22示出代表性化合物的代表性計(jì)算模型。該圖示出具有突出的疏水性和親水性殘基的STAT5SH2結(jié)構(gòu)域(低能GOLD45-對(duì)接)中對(duì)接的化合物。
      [0046]圖23示出通過(guò)代表性公開的化合物抑制STAT5的磷酸化的代表性數(shù)據(jù)。(版A)示出經(jīng)BP-1-107(對(duì)應(yīng)表1中化合物ID45b)、BP-l-108(對(duì)應(yīng)表1中化合物ID45c)、SF-l_087和SF-1-088處理的K562細(xì)胞中Stat5抑制的蛋白質(zhì)印跡分析;B (后兩種化合物具有在試驗(yàn)方法中使用的對(duì)應(yīng)化合物ID)。(版B)示出如通過(guò)磷酸化流式細(xì)胞術(shù)(phospho-flowcytometry)測(cè)定的BP_1_108 (化合物ID45c)對(duì)pStat5的劑量依賴性抑制。
      [0047]圖24示出通過(guò)代表性公開的化合物抑制STAT5調(diào)節(jié)的蛋白的表達(dá)的代表性數(shù)據(jù)。該圖示出經(jīng)BP-1-108、BP-1-75 (對(duì)應(yīng)表1中化合物ID27na)、BP-l-lll (對(duì)應(yīng)表1中化合物ID45k)和SF-1-087處理以及使用抗-cMyc、細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白D2和MCL-1抗體探查的K562全細(xì)胞裂解物的SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡分析。
      [0048]圖25示出代表性公開的化合物對(duì)c-myc的STAT5與細(xì)胞周期蛋白Dl啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合作用的代表性數(shù)據(jù)。該圖 示出在經(jīng)40 μ ΜΒΡ-1-108 (對(duì)應(yīng)表1中化合物ID45c)處理的K562細(xì)胞中使用STAT5抗體的C-MYC和細(xì)胞周期蛋白Dl啟動(dòng)子的染色質(zhì)免疫沉淀結(jié)果。
      [0049]圖26示出在JJN3細(xì)胞中代表性化合物對(duì)細(xì)胞凋亡作用的代表性數(shù)據(jù)。
      [0050]圖27示出在0PM2細(xì)胞中代表性化合物對(duì)細(xì)胞凋亡作用的代表性數(shù)據(jù)。
      [0051]本發(fā)明的另外的優(yōu)勢(shì)部分闡述在以下描述中,以及部分從描述顯而易見,或者可通過(guò)實(shí)施本發(fā)明來(lái)獲知。通過(guò)所附權(quán)利要求中所指出的元件及組合的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)。理解,上述一般性描述和以下詳細(xì)描述均僅為示例性和解釋性,并不是對(duì)所要求的本發(fā)明的限制。
      [0052]發(fā)明詳述
      [0053]通過(guò)參照本發(fā)明的以下詳細(xì)描述以及本文中包括的例子可更容易地理解本發(fā)明。
      [0054]在公開和描述本化合物、組合物、物品、體系、裝置和/或方法之前,理解,除非另有說(shuō)明它們并不限于具體合成方法,或者除非另有說(shuō)明并不限于特定試劑,因此這些當(dāng)然可變化。也理解,本文所使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定方面,并不旨在限制。盡管在本發(fā)明的實(shí)施或測(cè)試中可使用本文所述的那些類似或等同的任意方法和材料,但現(xiàn)描述例子方法和材料。
      [0055]所有本文中所提及的出版物均以引用方式并入本文中以公開和描述與所引用的出版物相關(guān)的方法和/或材料。在本申請(qǐng)的申請(qǐng)日之前,提供本文所討論的出版物僅用于它們的公開。不應(yīng)將本文中任意處理解為承認(rèn):本發(fā)明不具通過(guò)該發(fā)明先于這些出版物的資格。而且,本文所提供的出版日期可與實(shí)際出版日期不同,其可能需要單獨(dú)確認(rèn)。
      [0056]A.定義
      [0057]如本文所使用,可使用通用名稱、IUPAC、IUBMB或命名用CAS推薦規(guī)范來(lái)給出包括有機(jī)化合物的化合物名稱。當(dāng)存在一個(gè)或多個(gè)立體化學(xué)特征時(shí),可采用立體化學(xué)的Cahn-1ngold-Prelog規(guī)則以指定立體化學(xué)優(yōu)先性、E/Z規(guī)格等。如果通過(guò)使用命名規(guī)則對(duì)化合物結(jié)構(gòu)系統(tǒng)還原或者通過(guò)諸如CHEMDRAW? (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)的市售軟件來(lái)給出名稱,則本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定化合物的結(jié)構(gòu)。
      [0058]如在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中所使用,除非文本中另有明確說(shuō)明,單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)形式。因此,例如,所提及的“官能團(tuán)”、“烷基”或“殘基”包括兩種或多種這些官能團(tuán)、烷基或殘基等的混合物。
      [0059]本文中范圍可表示為從“約” 一個(gè)特定值和/或至“約”另一特定值。當(dāng)表示這些范圍時(shí),進(jìn)一步方面包括從一個(gè)特定值和/或至其他特定值。類似地,當(dāng)通過(guò)使用先行詞“約”將值表示為近似值時(shí),理解,特定值構(gòu)成進(jìn)一步的方面。進(jìn)一步理解,各范圍的端點(diǎn)相對(duì)于其他端點(diǎn)為重要的,并且這些端點(diǎn)不同于其他端點(diǎn)。也理解,本文公開多個(gè)值,并且除了該值自身之外,各值也如本文所公開為“約”該特定值。例如,如果公開值“10”,則也公開“約10”。也理解,也公開在兩特定單位之間的各單位。例如,如果公開10和15,則也公開
      11、12、13 和 14。
      [0060]在說(shuō)明書和所包括的權(quán)利要求中所提及在組合物中特定元素或組分的重量份表示在表示重量份的組合物或物品中元素或組分以及任意其他元素或組分之間的重量關(guān)系。因此,在含有2重量份的組分X和5重量份組分Y的化合物中,X和Y以2:5的重量比存在,以及無(wú)論在化合物中是否含有另外的組分均以該比例存在。
      `[0061]除非相反明確說(shuō)明,組分的重量百分比(wt.%)基于在包括組分的制劑或組合物中的總重量。
      [0062]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”意思是隨后所述事件或情況可或可不發(fā)生,以及描述包括發(fā)生所述事件或情況以及不會(huì)發(fā)生的例子的實(shí)例。
      [0063]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“STAT”和“信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子”可交換使用,以及是指至少包含以下成員的蛋白家族:STATl、2、3、4、5a、5b和6。蛋白的STAT家族是介導(dǎo)對(duì)細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和其他多肽配體的細(xì)胞應(yīng)答的潛在細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子。
      [0064]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“STAT3”、“信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(急性期應(yīng)答)”和“信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3”可交換使用,以及是指通過(guò)在人中稱為STAT3基因的基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,其具有17q21的人基因圖譜基因座以及通過(guò)Entrez Gene細(xì)胞基因帶:17q21.31 ;Ensembl細(xì)胞基因帶:17q21.2 ;以及HGNC細(xì)胞基因帶:17q21來(lái)描述。術(shù)語(yǔ)STAT3是指具有770個(gè)氨基酸以及具有約88,068Da的分子量的人蛋白。術(shù)語(yǔ)包括拼接同種型(splice isoform)或變體,以及也包括如通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的通過(guò)這些可選擇名稱表示的蛋白:APRF、MGC16063、急性期應(yīng)答因子、DNA-結(jié)合蛋白APRF、HIES至通過(guò)人基因STAT3編碼的蛋白。術(shù)語(yǔ)也包括其非人直系同源物(ortholog)或者同系物。
      [0065]如本文所使用,“STAT5”是指STAT5A和/或STAT5B。如果需要特別引用STAT5A或STAT5B,則本文使用特定術(shù)語(yǔ)。[0066]如本文所使用,“STAT5A”和“信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5A”可交換使用以及是指通過(guò)在人中稱為STAT5A基因的基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,其具有通過(guò)Entrez Gene細(xì)胞基因帶:17qll.2 ;Ensembl細(xì)胞基因帶:17q21.2 ;以及HGNC細(xì)胞基因帶:17qll.2描述的人基因圖譜基因座。術(shù)語(yǔ)STAT5A是指具有794個(gè)氨基酸以及具有約90,647Da的分子量的人蛋白。術(shù)語(yǔ)包括拼接同種型或變體,以及也包括如通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的通過(guò)這些可選擇名稱表示的蛋白:MGF和STAT5至通過(guò)人基因STAT5A編碼的蛋白。術(shù)語(yǔ)也包括其非人直系同源物或同系物。
      [0067]如本文所使用,“STAT5B”和“信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5B”可交換使用以及是指通過(guò)在人中稱為STAT5B基因的基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子,其具有通過(guò)Entrez Gene細(xì)胞基因帶:17qll.2 ;Ensembl細(xì)胞基因帶:17q21.2 ;以及HGNC細(xì)胞基因帶:17qll.2所描述的人基因圖譜基因座。術(shù)語(yǔ)STAT5A是指具有787個(gè)氨基酸以及具有約89,866Da的分子量的人蛋白。術(shù)語(yǔ)包括拼接同種型或變體,以及也包括如通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的通過(guò)如轉(zhuǎn)錄因子STAT5B的這些可選擇名稱表示的蛋白至通過(guò)人基因STAT5A編碼的蛋白。術(shù)語(yǔ)也包括其非人直系同源物或同系物。
      [0068]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“受試者”可以為脊椎動(dòng)物,例如哺乳動(dòng)物、魚、鳥、爬行動(dòng)物或兩棲動(dòng)物。因此,本文所公開方法的受試者可以為人、非人靈長(zhǎng)類、馬、豬、兔、狗、羊、牛、貓、豚鼠或嚙齒類。術(shù)語(yǔ)不表示特定年齡或性別。因此,旨在涵蓋成年和新生受試者,以及胎兒,無(wú)論雄性還是雌性。在一方面中,受試者是哺乳動(dòng)物。患者是指罹患疾病或病癥的受試者。術(shù)語(yǔ)“患者”包括人和畜類受試者。在所公開的方法的一些方面中,在施用步驟之前,已經(jīng)診斷受試者需要治療一種或多種腫瘤病癥或者癌癥。在公開的方法的一些方面中,在施用步驟之前,已經(jīng)診斷受試者需要抑制或負(fù)調(diào)節(jié)STAT3。在公開的方法的一些方面中,在施用步驟之前,已經(jīng)診斷受試者需要治療與STAT3功能異常相關(guān)的一種或多種腫瘤病癥或者癌癥。
      [0069]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“治療”是指意圖治愈、改善、穩(wěn)定或預(yù)防疾病、病理病癥或病癥的對(duì)患者的藥物管理。該術(shù)語(yǔ)包括積極療法,即,針對(duì)疾病、病理病癥或病癥的改善的特異性定向的治療,以及也包括對(duì)因治療,即,針對(duì)相關(guān)疾病、病理病癥或病癥的病因的去除定向的治療。此外,該術(shù)語(yǔ)包括姑息治療,即,設(shè)計(jì)用于緩解癥狀而不是治愈疾病、病理病癥或病癥的治療;預(yù)防治療,即,最小化或者部分或完全抑制相關(guān)疾病、病理病癥或病癥的發(fā)展定向的治療;以及支持性治療,即,補(bǔ)充針對(duì)改善相關(guān)疾病、病理病癥或病癥定向的另一特異性治療所采用的治療。在各方面中,術(shù)語(yǔ)涵蓋對(duì)包括哺乳動(dòng)物(例如,人)的受試者的任意治療,以及包括:(i)預(yù)防疾病在受試者中發(fā)生,該受試者可易感疾病但尚未診斷已患疾?。?ii)抑制疾病,即,組織其發(fā)展;或者(iii)緩解疾病,即,導(dǎo)致疾病消退。在一方面中,受試者是諸如靈長(zhǎng)類的哺乳動(dòng)物,以及在進(jìn)一步的方面中,受試者是人。術(shù)語(yǔ)“受試者”也包括家養(yǎng)動(dòng)物(例如,貓、狗等)、家畜(例如,牛、馬、豬、羊、山羊等)以及實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如,小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蠅等)。
      [0070]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”或“使預(yù)防”是指排除、防止、避免、阻礙、阻止或妨礙某事發(fā)生,特別是通過(guò)事先行動(dòng)。理解,當(dāng)本文使用降低、抑制或預(yù)防時(shí),除非另有明確說(shuō)明,其他兩個(gè)詞語(yǔ)的使用也得到明確公開。
      [0071]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“經(jīng)診斷”意思是已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)其患上可通過(guò)本文所公開的化合物、組合物或方法診斷或治療的病癥。例如,“經(jīng)診斷患有通過(guò)STAT3抑制可治療的病癥”意思是已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)其患有通過(guò)可抑制或負(fù)調(diào)節(jié)STAT3的化合物或組合物可診斷或治療的病癥。如進(jìn)一步的例子,“經(jīng)診斷需要抑制STAT3”是指已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)患有特征在于STAT3活性的功能異常的病癥。如本文所討論,這些診斷可與諸如腫瘤病癥或疾病、癌癥和/或失控的細(xì)胞增殖的病癥等的疾病相關(guān)。例如,術(shù)語(yǔ)“經(jīng)診斷需要抑制STAT3活性”是指已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)患有通過(guò)抑制STAT3活性可診斷或治療的病癥。例如,“經(jīng)診斷需要調(diào)控STAT3活性”意思是已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)患有通過(guò)調(diào)控STAT3活性(例如負(fù)調(diào)控)可診斷或治療的病癥。例如,“經(jīng)診斷需要治療與STAT3功能異常相關(guān)的失控的細(xì)胞增殖的一種或多種病癥”意思是已然通過(guò)諸如醫(yī)生的技術(shù)人員進(jìn)行物理檢查,并且發(fā)現(xiàn)患有一種或多種失控的細(xì)胞增殖的病癥,例如與STAT3功能異常相關(guān)的癌癥。
      [0072]如本文所使用,措辭“經(jīng)鑒定需要治療病癥”等是指基于治療病癥的需要來(lái)選擇患者。例如,基于通過(guò)技術(shù)人員的早期診斷,患者可被鑒定具有治療病癥(例如,與STAT3活性相關(guān)的病癥)的需求,以及此后進(jìn)行對(duì)病癥的治療。據(jù)預(yù)估,在一方面中,鑒定可由進(jìn)行診斷的人員所不同的人員來(lái)進(jìn)行。也預(yù)估,在進(jìn)一步的方面中,可由隨后進(jìn)行施用的人員來(lái)進(jìn)行施用。
      [0073]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“使施用”和“施用”是指向患者提供藥物制劑的任意方法。這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知以及包括但不限于:口服;經(jīng)皮施用;通過(guò)吸入施用;鼻內(nèi)施用;局部施用;陰道內(nèi)施用;眼部施用;耳內(nèi)施用;腦內(nèi)施用;直腸施用;舌下施用;頰部施用;胃腸外施用,包括諸如靜脈內(nèi)施用、動(dòng)脈內(nèi)施用、肌肉施用和皮下施用的可注射施用。施用可以為連續(xù)或間歇的。在各方面中,可將制劑治療性施用;即,將其施用以治療已然存在的疾病或病癥 。在進(jìn)一步的各方面中,可預(yù)防性施用制劑;即將其施用以用于預(yù)防疾病或病癥。
      [0074]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“使接觸”是指直接,即,通過(guò)與靶自身相互作用;或者間接,即,通過(guò)與靶的活性依賴的另一分子、輔助因子、因子或蛋白相互作用,以化合物可影響靶(例如,剪接體、細(xì)胞等)的活性的這種方式引入公開的化合物和細(xì)胞、靶STAT3蛋白或者其他生物實(shí)體至一起。
      [0075]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“有效量”以及“對(duì)……有效的量”是指充分達(dá)到所需結(jié)果或者對(duì)不期望的病癥具有充分作用的量。例如,“治療有效量”是指充分達(dá)到所需治療結(jié)果或者對(duì)不期望癥狀具有充分作用、但通常不足以導(dǎo)致有害副作用的量。任何特定患者的具體治療有效劑量水平取決于多種因素,包括待治療的病癥以及病癥的嚴(yán)重程度;待采用的具體組合物;患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食;施用的時(shí)間;施用的途徑;采用的具體化合物的排泄速率;治療的持續(xù)時(shí)間;與采用的具體化合物聯(lián)合或一致使用的藥物以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類似因素。例如,本領(lǐng)域眾所周知以比達(dá)到期望治療效果所需那些劑量更低的水平開始給藥化合物,并且逐漸增加劑量直至達(dá)到期望效果。如果需要,可將有效日劑量分成用于施用的多個(gè)劑量。結(jié)果,單劑量組合物可含有這些量或其約數(shù)以構(gòu)成日劑量。假如發(fā)生任何禁忌癥,通過(guò)個(gè)別醫(yī)生可調(diào)節(jié)劑量。劑量可改變,以及可以每日一次或多次給藥施用,一天或幾天來(lái)施用。可在文獻(xiàn)中找到給出藥品種類的合適劑量的指導(dǎo)。在進(jìn)一步的各方面中,以“預(yù)防有效量”,即,有效預(yù)防疾病或病癥的量可施用制劑。
      [0076]如本文所使用,“EC5(I ”旨在表示激動(dòng)或激活生物過(guò)程或包括蛋白、亞單位、細(xì)胞器、核糖核蛋白等的過(guò)程的組分50%所需的物質(zhì)(例如,化合物或藥物)的濃度。在一方面中,如本文其他處進(jìn)一步所定義,EC5tl可表示體內(nèi)激動(dòng)或激活50%所需的物質(zhì)的濃度。在進(jìn)一步的方面中,EC5tl是指引起介于基線和最大應(yīng)答之間一半應(yīng)答的激動(dòng)劑或激活因子的濃度。
      [0077]如本文所使用,“ IC50”旨在表示抑制生物過(guò)程或者包括蛋白、亞單位、細(xì)胞器、核糖核蛋白等的過(guò)程組分50%所需的物質(zhì)(例如,化合物或藥物)的濃度。在一些文本中,如本文其他處所進(jìn)一步定義,IC50可表示體內(nèi)抑制50%所需的物質(zhì)的血漿濃度。更常見地,IC50是指體內(nèi)抑制過(guò)程或活性所需的物質(zhì)的半最大(50%)抑制濃度(1C)。
      [0078]如本文所使用,“STAT3IC5(I”是指抑制STAT3活性50%所需的物質(zhì)(例如,化合物或藥物)的濃度。在一些文本中,如本文其他處所進(jìn)一步定義,IC5tl可以表示抑制諸如在動(dòng)物或人中腫瘤生長(zhǎng)的體內(nèi)活性或過(guò)程50%所需的物質(zhì)的血漿濃度。在其他文本中,STAT3IC50是指抑制諸如無(wú)細(xì)胞或基于細(xì)胞的測(cè)定的體外環(huán)境下過(guò)程或活性所需的物質(zhì)或化合物的半最大(50%)抑制濃度(1C)。例如,STAT3IC5(I可以在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)所需的半最大濃度的環(huán)境中。如以下所討論,測(cè)定在具有異常STAT3活性的細(xì)胞系中應(yīng)答。可選擇地,在具有持續(xù)活性STAT3的細(xì)胞系中測(cè)定應(yīng)答??墒褂迷从谌巳橄侔?、人胰腺癌和人前列腺癌的細(xì)胞系測(cè)定應(yīng)答。例如,可測(cè)定在選自MDA-MB-231、Panc-l和DU-145的細(xì)胞系中測(cè)定應(yīng)答。也可使用經(jīng)特異基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。例如,在經(jīng)v-Src轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系中可測(cè)定應(yīng)答??蛇x擇地,經(jīng)v-Src轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系是永久細(xì)胞系。在一些情況下,STAT3IC50是在諸如電泳遷移率變動(dòng)分析(“EMSA”)的無(wú)細(xì)胞測(cè)定中抑制STAT3活性所需的半最大濃度??蛇x擇地,STAT3IC5(I是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞生存力或細(xì)胞遷移活性所需的半最大濃度。
      [0079]如本文所使用 ,術(shù)語(yǔ)“STAT3K/是指在體外分析中測(cè)定的STAT3與化合物或物質(zhì)的親合力。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法(例如平衡透析、分析超速離心和表面等離子體共振技術(shù)(“SPR”)分析)可測(cè)定蛋白與物質(zhì)的KD。如本文通常所使用,STAT3KD定義為使用純化STAT3蛋白的SPR分析測(cè)定的締合和離解速率常數(shù)。
      [0080]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“STAT3K/’是指由STAT3蛋白中置換STAT3SH2探針的抑制常數(shù)。例如,STAT3SH2可以為熒光標(biāo)記的GpYLPQTV。如本文所述,盡管如本領(lǐng)域技術(shù)人員可行和方便測(cè)定可使用其他合適的熒光探針,但熒光標(biāo)記為5-羧基熒光素。
      [0081]如本文所使用,“STAT5IC5(I”是指抑制STAT3活性50%所需的物質(zhì)(例如,化合物或藥物)的濃度。在一些文本中,如本文其他處所進(jìn)一步定義,IC5tl可以表示抑制諸如在動(dòng)物或人中腫瘤生長(zhǎng)的體內(nèi)活性或過(guò)程50%所需的物質(zhì)的血漿濃度。在其他文本中,STAT5IC50是指在諸如無(wú)細(xì)胞或基于細(xì)胞的測(cè)定的體外環(huán)境中抑制過(guò)程或活性所需的物質(zhì)或化合物的半最大(50%)抑制濃度(1C)。例如,STAT5IC5(I可以在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)所需的半最大濃度的環(huán)境中。如以下所討論,在具有異常STAT5活性的細(xì)胞系中測(cè)定應(yīng)答。可選擇地,在具有持續(xù)活性STAT5的細(xì)胞系中測(cè)定應(yīng)答。使用源于人乳腺癌、人胰腺癌和人前列腺癌的細(xì)胞系可測(cè)定應(yīng)答。例如,在選自K562和MV-4-11細(xì)胞的細(xì)胞系中可測(cè)定應(yīng)答。也可使用經(jīng)特異基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系。在一些情況下,STAT5IC5(I是在諸如電泳遷移率變動(dòng)分析(“EMSA”)的無(wú)細(xì)胞測(cè)定中抑制STAT5活性所需的半最大濃度。可選擇地,STAT5IC5(I是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞生存力或細(xì)胞遷移活性所需半最大濃度。[0082]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“STAT5K/是指在體外分析中測(cè)定的STAT5與化合物或物質(zhì)的親合力。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法(例如平衡透析、分析超速離心和表面等離子體共振技術(shù)(“SPR”)分析)可測(cè)定蛋白與物質(zhì)的KD。如本文通常所使用,STAT5KD定義為使用純化STAT5蛋白的SPR分析測(cè)定的締合和離解速率常數(shù)。
      [0083]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“STAT5K/’是指由STAT5蛋白中置換STAT3SH2探針的抑制常數(shù)。例如,STAT5SH2可以為熒光標(biāo)記的GpYLPQTV。如本文所述,盡管如本領(lǐng)域技術(shù)人員可行和方便測(cè)定可使用其他合適的熒光探針,但熒光標(biāo)記為5-羧基熒光素。
      [0084]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”描述不是生物或其他非期望,即,未導(dǎo)致不可接受水平的非期望生物作用或者以有害方式相互作用的材料。
      [0085]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指具有由母體化合物(例如,本文所公開的化合物)的結(jié)構(gòu)衍生的結(jié)構(gòu)以及其結(jié)構(gòu)充分類似于本文所公開那些的結(jié)構(gòu),并且基于該類似性,本領(lǐng)域技術(shù)人員可期望其表現(xiàn)出如所要求化合物相同或類似活性和用途或者作為前體誘導(dǎo)如所要求的化合物的相同或類似活性和用途的化合物。示例性衍生物包括母體化合物的鹽類、酯類、酰胺類、酯或酰胺的鹽類以及N-氧化物。
      [0086]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指無(wú)菌水性或非水性溶液、分散物、混懸物或乳劑以及用于在恰好使用之前重新組成至無(wú)菌可注射溶液或分散物內(nèi)的無(wú)菌粉末。合適水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素及其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)以及諸如油酸乙酯的可注射有機(jī)酯。例如通過(guò)使用諸如卵磷脂的涂料;通過(guò)在分散物的情況下維持所需粒度以及通過(guò)使用表面活性劑可維持合適的流動(dòng)性。這些組合物也可含有諸如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑的佐劑。通過(guò)并入諸如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌劑和抗真菌劑可確保預(yù)防微生物的作用。也期望包括諸如糖、氯化鈉等的等滲劑。通過(guò)并入延遲吸收的諸如單硬脂酸鉛和明膠的試劑可引入可注射藥物形式延長(zhǎng)的吸收。通過(guò)形成在諸如聚交酯-聚乙醇酸交酯、 聚(原酸酯)和聚(酸酐)的可生物降解的聚合物中藥物的微膠囊基質(zhì)來(lái)制備可注射積存形式。取決于藥物與聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性質(zhì),可控制藥物釋放的速率。也通過(guò)在與體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中捕獲藥物來(lái)制備可積存注射的制劑。例如通過(guò)保留細(xì)菌的過(guò)濾器(bacterial-retaining filter)過(guò)濾或者通過(guò)并入殺菌劑在無(wú)菌固體組合物的形式中可殺菌可注射的制劑,在恰好使用之前該無(wú)菌固體組合物可溶解或分散在無(wú)菌水或其他無(wú)菌可注射媒介物中。合適的惰性載體可包括諸如乳糖的糖類。合意地,至少95重量%的活性成分的粒子具有范圍為0.01至10微米的有效粒度。
      [0087]如在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中所使用,化學(xué)物種的殘基是指作為在特定反應(yīng)方案或隨后制劑或化學(xué)產(chǎn)品中化學(xué)物種的所得產(chǎn)物的部分,而無(wú)論該部分是否實(shí)際由化學(xué)產(chǎn)品獲得。因此,在聚酯中乙二醇?xì)埢侵冈诰埘ブ幸粋€(gè)或多個(gè)-OCH2CH2O-單元,無(wú)論乙二醇是否用于制備聚酯。類似地,在聚酯中癸二酸殘基是指在聚酯中一個(gè)或多個(gè)-CO(CH2)8CO-部分,無(wú)論該殘基是否為獲得聚酯由癸二酸或其酯反應(yīng)而得到。
      [0088]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”預(yù)估包括有機(jī)化合物的所有允許的取代基。在廣義方面上,允許的取代基包括有機(jī)化合物的無(wú)環(huán)和環(huán)狀、支鏈和無(wú)支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)以及芳香和非芳香取代基。示意性取代基包括例如以下所述的那些。對(duì)于合適的有機(jī)化合物,允許的取代基可以為一種或多種以及相同或不同。為了該公開,諸如氮的雜原子可具有本文所述有機(jī)化合物的氫取代基和/或任意允許的取代基,其滿足雜原子的化合價(jià)。該公開并不旨在通過(guò)有機(jī)化合物的允許取代基以任何方式來(lái)限制。而且,術(shù)語(yǔ)“取代”或“經(jīng)……取代”包括隱含的附帶條件,即這些取代依照取代的原子和取代基所允許的化合價(jià),以及取代得到穩(wěn)定的化合物,例如不會(huì)自發(fā)進(jìn)行諸如重排、環(huán)化、消除等的轉(zhuǎn)化的化合物。也預(yù)估,在某些方面中,除非另有相反明確說(shuō)明,個(gè)別取代基可進(jìn)一步被任選取代(即,進(jìn)一步經(jīng)取代或未經(jīng)取代)。
      [0089]在定義的各術(shù)語(yǔ)中,“AU’、“A2”、“A3”和“A4”本文用作種類符號(hào)以表現(xiàn)各種具體取代基。這些可以為任意取代基,并不限于本文所公開的那些,并且當(dāng)在一種情況下它們被定義為某些取代基時(shí),它們可在另一情況下定義為一些其他取代基。
      [0090]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是I至24個(gè)碳原子的支鏈或無(wú)支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、S-丁基、叔丁基、正戍基、異戍基、S-戍基、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以為環(huán)狀或無(wú)環(huán)。烷基可以為支鏈或無(wú)支鏈。烷基也可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。例如,烷基可被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代,包括但不限于如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、醚基、鹵化物、羥基、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代或者硫醇?!暗图?jí)烷基”基團(tuán)時(shí)含有I至6 (例如,I至4)個(gè)碳原子的烷基。
      [0091]在說(shuō)明書中,“烷基”通常用于表示未經(jīng)取代的烷基和經(jīng)取代的烷基;然而,本文中通過(guò)指出烷基上取代基來(lái)具體指代經(jīng)取代的烷基。例如,術(shù)語(yǔ)“鹵代的烷基”或“鹵代烷基”具體是指經(jīng)諸如氟、氯、溴或碘的一個(gè)或多個(gè)鹵化物取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”具體是指經(jīng)如下所述的一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的烷基。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”具體是指經(jīng)如以下所述的一個(gè)或多個(gè)氨基取代的烷基,等等。當(dāng)在一種情況下和諸如“烷基醇”的具體術(shù)語(yǔ)中使用的“烷基”用于另一情況下時(shí),并不意味著表示術(shù)語(yǔ)“烷基”不能也用于指代諸如“烷基醇”的具體術(shù)語(yǔ)。
      [0092]該規(guī)則也適用于本文所述的其他基團(tuán)。即,當(dāng)諸如“環(huán)烷基”的術(shù)語(yǔ)表示未經(jīng)取代和經(jīng)取代的環(huán)烷基部分時(shí),該經(jīng)取代的部分可另外在本文中具體定義;例如,特定取代的環(huán)烷基可稱為諸如“烷基環(huán)烷基”。類似地,取代的烷氧基可以具體稱為諸如“鹵代的烷氧基”;特定取代的烯基可以為諸如“烯基醇”等。又,使用諸如“環(huán)烷基”的一般術(shù)語(yǔ)和諸如“烷基環(huán)烷基”的具體術(shù)語(yǔ)的操作并不意味著暗示,一般術(shù)語(yǔ)未包括具體術(shù)語(yǔ)。
      [0093]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是由至少三個(gè)碳原子組成的非芳香碳基環(huán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基(norbornyl)等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是如上所定義的環(huán)烷基類型,并且包括在術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”的意思之內(nèi),其中環(huán)的至少一個(gè)碳原子被諸如但不限于氮、氧、硫或磷的雜原子取代。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被包括但不限于如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、氨基、醚基、鹵化物、羥基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
      [0094]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“聚亞烷基”是具有彼此連接的兩個(gè)或多個(gè)CH2基團(tuán)的基團(tuán)。聚亞烷基可通過(guò)式一(CH2) a一表不,其中“a”是2至500的整數(shù)。
      [0095]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷基氧基”是指通過(guò)醚鍵鍵合的烷基或環(huán)烷基;即,“烷氧基”可以定義為一0A1,其中A1是如上所定義的烷基或環(huán)烷基。“烷氧基”也包括剛剛所述的烷氧基的聚合物;即,烷氧基可以為聚醚,例如一OA1 — OA2或一OA1 — (OA2)-OA3,其中“a”是I至200的整數(shù)以及A1、A2和A3是烷基和/或環(huán)烷基。
      [0096]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是具有含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的結(jié)構(gòu)式的2至24個(gè)碳原子的烴基。諸如(A1A2)C=C(A3Ai)的不對(duì)稱結(jié)構(gòu)旨在包括E和Z異構(gòu)體。這可由本文中結(jié)構(gòu)式推測(cè)出,其中存在不對(duì)稱烯烴,或者它可通過(guò)鍵符號(hào)C=C明確表示。烯基可被包括但不限于如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳香基、雜芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、鹵化物、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
      [0097]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是由至少三個(gè)碳原子組成以及含有至少一個(gè)碳碳雙鍵,即,C=C的非芳香碳基環(huán)。環(huán)烯基的例子包括但不限于:環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、降冰片烯基等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烯基”是如上所定義的環(huán)烯基的類型,以及包括在術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”的意思內(nèi),其中環(huán)的至少一個(gè)碳原子被諸如但不限于氮、氧、硫或磷的雜原子取代。環(huán)烯基和雜環(huán)烯基可經(jīng)取代或者未經(jīng)取代。環(huán)烯基和雜環(huán)烯基可被包括但不限于如本文所定義的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、鹵化物、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
      [0098]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是具有含有至少一個(gè)碳碳三鍵的結(jié)構(gòu)式的2至24個(gè)碳原子的烴基。炔基可未被或被包括但不限于如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、醒、氣基、竣酸、酷、釀、鹵化物、羥基、麗、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
      [0099]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”是由至少七個(gè)碳原子組成以及含有至少一個(gè)碳碳三鍵的非芳香碳基環(huán)。環(huán)炔基的例子包括但不限于:環(huán)庚炔基、環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)炔基”是如上所定義的環(huán)烯基類型,以及包括在術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”的意思內(nèi),其中環(huán)的至少一個(gè)碳原子被諸如但不限于氮、氧、硫或磷的雜原子取代。環(huán)炔基和雜環(huán)炔基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。環(huán)炔基和雜環(huán)炔基可經(jīng)包括但不限于如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、醒、氣基、竣酸、酷、釀、鹵化物、羥基、麗、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
      [0100]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是含有任意碳基芳香基的基團(tuán),包括但不限于苯、萘、苯基、聯(lián)苯、苯氧基苯等。術(shù)語(yǔ)“芳基”也包括“雜芳基”,其定義為含有芳基以及具有并入芳基環(huán)內(nèi)的至少一個(gè)雜原子的基團(tuán)。雜原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷。類似地,也涵蓋在術(shù)語(yǔ)“芳基”中的術(shù)語(yǔ)“非雜芳基”定義包含不含有雜原子的芳基的基團(tuán)。芳基可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。芳基可被包括但不限于如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、醛、氨基、羧酸、胃旨、醚、鹵化物、羥基、酮、疊氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)“聯(lián)芳基”是芳基的特定類型,并涵蓋在“芳基”的定義中。聯(lián)芳基是指通過(guò)如在萘中的稠環(huán)結(jié)構(gòu)鍵合至一起或者通過(guò)如在聯(lián)苯中的一個(gè)或多個(gè)碳碳鍵連接的兩個(gè)芳基。
      [0101]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“醛”通過(guò)式一C(O)H表示。在該說(shuō)明書中,“C(0)”是羰基的速記符號(hào),即,C=O。
      [0102]如本文所使用術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”通過(guò)式一NA1A2表示,其中A1和A2可以獨(dú)立地為如本文所述的氫或烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。
      [0103]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”通過(guò)式一NH(_烷基)表示,其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于:甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基、異丙基氣基、丁基氣基、異丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、異戊基氨基、(特戊基)氨基、己基氨基等。
      [0104]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”通過(guò)式一N(_烷基)2表示,其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于:二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基,二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二異戊基氨基、二(特戍基)氛基、二己基氛基、N-乙基-N-甲基氛基、N-甲基-N-丙基氛基、N-乙基-N-丙基氣基等。
      [0105]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“羧酸”通過(guò)式一C (O) OH表示。
      [0106]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“酯”通過(guò)式一OC(O)A1或一C(O)OA1表示,其中A1可以為如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“聚酯”通過(guò)式一(A1O (O) C-A2-C (O) O) a—或一 (A1O (O) C-A2-OC (O)) a—表示,其中 A1 和 A2 可以獨(dú)立地為本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基以及“a”是I至500的整數(shù)?!熬埘ァ笔侨绫疚乃褂玫男g(shù)語(yǔ)以描述通過(guò)在具有至少兩個(gè)羧基的化合物與具有至少兩個(gè)羥基的化合物之間的反應(yīng)產(chǎn)生的基團(tuán)。
      [0107]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“醚”通過(guò)式A1OA2表示,其中A1和A2可以獨(dú)立地為本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“聚醚”通過(guò)式一 (A1O-A2O) a—表示,其中A1和A2可以獨(dú)立地為本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基以及“a”是I至500的整數(shù)。聚醚的例子包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯和聚氧化丁烯。
      [0108]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵化物”是指鹵素氟、氯、溴和碘。
      [0109]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指單和多環(huán)芳香或非芳香環(huán)體系,其中至少一個(gè)環(huán)成員不是碳。雜環(huán)包括吖丁啶;二噁烷;呋喃;咪唑;異噻唑;異噁唑;嗎啉;噁唑;噁二唑,包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑;哌嗪;哌啶;吡嗪;吡唑;噠嗪;吡啶;喃啶;吡咯;吡咯烷;四氫呋喃;四氫吡喃;四嗪,包括1,2,4,5-四嗪;四唑,包括I, 2,3,4-四唑和I, 2,4,5-四唑;噻二唑,包括I, 2,3-噻二唑、I, 2,5-噻二唑和I, 3,4-噻二唑;噻唑;噻吩;三嗪,包括1,3,5-三嗪和1,2,4_三嗪;三唑,包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑等。
      [0110]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“羥基”通過(guò)式一OH表示。
      [0111]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“酮”通過(guò)式A1C (O) A2表示,其中A1和A2可以獨(dú)立地為如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。
      [0112]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“疊氮化物”通過(guò)式一N3表示。
      [0113]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“硝基”通過(guò)式一NO2表示。
      [0114]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“腈”通過(guò)式一CN表示。
      [0115]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“甲硅烷基”通過(guò)式一SiA1A2A3表示,其中A^A2和A3可以獨(dú)立為如本文所述的位氫或烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。
      [0116]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“硫代_氧代”通過(guò)式一S(O)A1、一S(O)2A1' —OS(O)2A1或一OS(O)2OA1表示,其中A1可以為如本文所述的氫或烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。在說(shuō)明書中,“S(0)”是S=O的速記符號(hào)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“磺酰基”是指通過(guò)式一S(O) A1表示的硫代-氧代基團(tuán),其中A1可以為如本文所述的氫或烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“砜”通過(guò)式A1S (O)2A2表不,其中A1和A2可以獨(dú)立地為如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“亞砜”通過(guò)A1S (O) A2表示,其中A1和A2可以獨(dú)立地為如本文所述的烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、環(huán)炔基、芳基或雜芳基。
      [0117]如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“硫醇”通過(guò)式一SH表示。
      [0118]如本文所使用的“Κ--?11”(其中η是整數(shù))可獨(dú)立地具有以上所列出的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)。例如,如果R1是直鏈烷基,則烷基的一個(gè)氫原子可任選被羥基、烷氧基、烷基、鹵化物等取代。取決于選擇的基團(tuán),可將第一基團(tuán)并入第二基團(tuán)內(nèi),或者可選擇地,第一基團(tuán)可附接(即,連接)第二基團(tuán)。例如,對(duì)于措辭“包含氨基的烷基”,氨基可并入烷基的主鏈內(nèi)??蛇x擇地,氨基可連接烷基的主鏈。如果第一基團(tuán)嵌入或連接第二基團(tuán),則會(huì)決定選擇的基團(tuán)的性質(zhì)。 [0119]如本文所述,本發(fā)明的化合物可含有“任選取代的”部分。通常,無(wú)論是否之前跟有術(shù)語(yǔ)“任選地”的術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的”意思是指定部分的一個(gè)或多個(gè)氫被合適的取代基取代。除非另有說(shuō)明,“任選取代的”基團(tuán)在基團(tuán)的各可取代位置處可具有合適的取代基,并且當(dāng)在任意給定結(jié)構(gòu)中多于一個(gè)位置被選自規(guī)定基團(tuán)的多于一個(gè)取代基取代時(shí),在各位置處取代基可以相同或不同。本發(fā)明設(shè)想的取代基的組合優(yōu)選為導(dǎo)致形成穩(wěn)定或化學(xué)上可行化合物的那些。也預(yù)估,在某些方面中,除非相反明確說(shuō)明,個(gè)別取代基可進(jìn)一步任選取代(即,進(jìn)一步經(jīng)取代或未經(jīng)取代)。
      [0120]如本文所使用,術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”是指當(dāng)在使得它們產(chǎn)生、消除以及在某些方面中,將它們回收、純化以及用于本文所公開的一個(gè)或多個(gè)目的時(shí),基本上不會(huì)改變的化合物。
      [0121]在“任選取代的”基團(tuán)的可取代碳原子上合適的單價(jià)取代基獨(dú)立地為鹵素;-(CH2) 0_4Ro ; - (CH2)0^4OR ° ;-O (CH2)0^4R ° ; -O- (CH2)0^4C(O) OR ° ; - (CH2)0-4CH(OR0)2 ; - (CH2)0^4SRo ; - (CH2)Q_4Ph,其可被R?取代;-(CH2) Q_40 (CH2) ^1Ph,其可被R°取代;-CH=CHPh ;其可被R°取代;-(CH2)tl-W(CH2)c^1-吡啶基,其可被1?°取代;_ NO2 ;-CN ; - N3「(CH2)c^4N(R0)2 ; - (CH2)0^4N(R0)C(O)R0 ;-N(R0)C(S)R0 ; - (CH2)0_4N(R〇)C(O)NR02 ;-N(R0)C(S)NR02 ; - (CH2)0^4N(Ro)C(O)0R° ; -N(R0)N(R0)C(O)R0 ;-N(R°)N(R°)C(O)NR02 -N(R0)N(R0)C(O)OR0 ; - (CH2)Q_4C(O)R? ; -C(S)R0 ; - (CH2)Q_4C(0)OR?;-(CH2) 0_4C (O)SR ° (CH2) 0_4C (O)OSiR ° 3 ; - (CH2) 0_4OC (0) R ? ; - OC(O) (CH2)0^4SR-;SC(S) SR ° ; - (CH2)0^4SC(O)R ° ; - (CH2)0_4C(0)NR ° 2 ; -C(S)NR ° 2 ; -C(S) SR ° ; - SC(S)SR。;-(CH2)0^4OC(0)NR02 ;-C(O)N(OR0)R0 ; -C(O)C(O)R0 ; -C(O) CH2C(O)R0 ; - C(N0R°)R0 ;-(CH2)0^4SSR ° ; - (CH2)0^4S(O)2R ° ; - (CH2)0^4S(O)2ORo ; - (CH2)0^4OS (O)2R ° ;-S(O)2NR02 ;-(CH2)0^4S(O)R0 ;-N(Ro)S(0)2NRo2 ; -N(R0)S(O)2R0 ; -N(OR0)R0 ; -C(NH)NR02 ; -P(O)2R0 ;-P(O)R02 ;-0P(O)R02 ; -OP(O) (OR0)2 ;SiR°3 ; - ((^4 直鏈或支鏈亞烷基)0-N(Rq)2 ;或者-(Ci_4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)O-N(Rq)2,其中1^可被如下所定義取代以及獨(dú)立地為氫Α_6脂肪族;-CH2Ph ; -O(CH2)0^1Ph ;-CH2-(5-6元雜芳環(huán));或者具有O - 4個(gè)雜原子的5 - 6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán),該雜原子獨(dú)立地選自氮、氧或硫,或者盡管如上定義,兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的1^連同它們的介于中間的原子一起形成具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的O - 4個(gè)雜原子的3 - 12元飽和、部分未飽和或芳香單或二環(huán),其可如下所定義被取代。
      [0122]在Rq上合適的單價(jià)取代基(或者通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的Rq連同它們的介于中間的原子一起形成的環(huán))獨(dú)立地為鹵素;-(CH2) q_2R.; - (haloR*) ; - (CH2)0^2OH ; - (CH2) 0_20R * ; - (CH2)0^2CH(OR * )2 ;-0(haloR.) ; - CN ; - N3 ; - (CH2)0_2C(O)R.; - (CH2)0^2C(O)OH ; - (CH2)0^2C (O) OR * ; - (CH2)0^2SR.; - (CH2)0^2SH ; - (CH2)0^2NH2 ; - (CH2)0^2NHR.;-(CH2)0^2NRe2 ; - NO2 ; - SiRe3 ; - OSiRe3「C (O) SR.; - (Ch直鏈或支鏈亞烷基)C (O) OR.;或-SSR.,其中各R ?未經(jīng)取代或者在前面跟著“鹵代”處,僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代,以及獨(dú)立地選自Ch脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0^1Ph或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的O _ 4個(gè)雜原子的5 - 6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán)。在Rc3的飽和碳原子上合適的二價(jià)取代基包括=0和=S ο
      [0123]在“任選取代的”基團(tuán)的飽和碳原子上合適的二價(jià)取代基包括以下基團(tuán):=0;=S ; =NNR*2 ; =NNHC (O) R* ; =NNHC (O) OR* ; =NNHS (0) 2R* ; =NR* ; =NOR* ; - O (C (R*2)) 2 _ 30 -;或-S(C(R*2))2_3S-,其中各獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫Α_6脂肪族,其可被如下所定義取代;或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的0-4個(gè)雜原子的未經(jīng)取代的5-6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán)。鍵合“任選取代的”基團(tuán)的鄰位可取代的碳的合適的二價(jià)取代基包括:-O(CIf2)2-30_,其中各獨(dú)立出現(xiàn)的R*選自氫K1 _6脂肪族,其被如下所定義取代;或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的O - 4個(gè)雜原子的未經(jīng)取代的5 - 6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán)。
      [0124]在R*的脂肪族基團(tuán)上合適的取代基包括鹵素;-Re ;-(haloRe) ;_0H ; _ ORe ;-0(haloR.) ; - CN ; - C(0) OH ; -C(O) OR.; - NH2 ; -NHRe ; -NRe2 ;或-NO2,其中各 R.未經(jīng)取代或者在前面跟著“鹵代”處,僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代,以及獨(dú)立地為Ci_4脂肪族;-CH2Ph ; -O(CH2)0^1Ph ;或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的0-4個(gè)雜原子的5-6元飽和、部分未飽和或芳香 環(huán)。
      [0125]在“任選取代的”基團(tuán)的可取代氮上合適的取代基包括—Rt'-NRt2'
      -C(O)Rf、 -C(O)OR'5'、 -C(O)C(O)R5'、 -C(O)CH2C(O)R'1'、
      -S(0)2R';\ -S(O)2NRi2^ -C(S)NR'V -C(NH)NRt2 或芥-N(Rf)S(O)2R'5',其中每個(gè)
      Rt獨(dú)立地為氫Α_6脂肪族,其被如下所定義取代;未經(jīng)取代的-Oph ;或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的O - 4個(gè)雜原子的未經(jīng)取代的5 - 6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán);或者,盡管如上所定義,兩個(gè)獨(dú)立出現(xiàn)的Rt連同它們介于中間的原子一起形成具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的0-4個(gè)雜原子的未經(jīng)取代的3-12元飽和、部分未飽和或者芳香單或二環(huán)。
      [0126]在;[^的脂肪族基團(tuán)上合適的取代基獨(dú)立地為鹵素、-Re、-(haloR.)、_0H、-OR.、-0(haloR.)、- CN、_C(0)0H、-C(O)OR*.-NH2, -NHR.、- NRe2 或-NO2,其中各 R.未經(jīng)取代或者在前面跟著“鹵代”處,僅被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代,以及獨(dú)立地為C1 _4脂肪族;-CH2Ph ; -O(CH2)0^1Ph ;或者具有獨(dú)立地選自氮、氧或硫的O - 4個(gè)雜原子的5 - 6元飽和、部分未飽和或芳香環(huán)。
      [0127]術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指具有吸電子能力的原子(或者原子的基團(tuán)),其連同成鍵電子一起可被穩(wěn)定部分置換。合適的離去基團(tuán)的例子包括鹵化物-包括氯、溴和碘-以及擬鹵化物(磺酸酯)-包括三氟甲基磺酸鹽(triflate)、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和對(duì)溴苯磺酸鹽。也預(yù)估,可通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)將羥基部分轉(zhuǎn)化至離去基團(tuán)內(nèi)。
      [0128]術(shù)語(yǔ)“可水解基團(tuán)”和“可水解部分”是指例如在堿性或酸性條件下能夠進(jìn)行水解的官能團(tuán)??伤鈿埢睦影ǖ幌抻谒嵝喳u化物、活化的羧酸以及本領(lǐng)域已知的各種保護(hù)基團(tuán)(參見,例如,“Protective Groups in Organic Synthesis,,,Τ.W.Greene, P.G.M.Wuts, ffiley-1nterscience, 1999)。
      [0129]術(shù)語(yǔ)“有機(jī)殘基”定義含碳?xì)埢?,包含至少一個(gè)碳原子的殘基,并且包括但不限于本文以上所定義的含碳基團(tuán)、殘基或游離基。有機(jī)殘基可含有各種雜原子,或者通過(guò)包括氧、氮、硫、磷等的雜原子使其鍵合至另一分子。有機(jī)殘基的例子包括但不限于烷基或經(jīng)取代的烷基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基、單或二取代的氨基、酰胺基等。有機(jī)殘基可優(yōu)選包含I至18個(gè)碳原子;1至15個(gè)碳原子;1至12個(gè)碳原子;1至8個(gè)碳原子;1至6個(gè)碳原子;或者I至4個(gè)碳原子。在進(jìn)一步的方面中,有機(jī)殘基可包含2至18個(gè)碳原子;2至15個(gè)碳原子;2至12個(gè)碳原子;2至8個(gè)碳原子;2至4個(gè)碳原子;或者2至4個(gè)碳原子。
      [0130]如在說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中所使用的術(shù)語(yǔ)“殘基”的非常接近同義詞是術(shù)語(yǔ)“游離基”是指本文所述分子的片段、基團(tuán)或結(jié)構(gòu),而無(wú)論分子如何制備。例如,在特定化合物中2,4-噻唑烷二酮游離基具有以下結(jié)構(gòu):
      [0131]
      【權(quán)利要求】
      1.一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
      2.一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
      3.一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
      4.一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
      5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物,其中所述化合物表現(xiàn)出小于約300μ M的IC5tl的STAT的抑制。
      6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物,其中所述化合物表現(xiàn)出小于約300μ M的Ki的抑制。
      7.一種包含權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的治療有效量的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
      8.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT3活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:
      9.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT3活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:

      10.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT3活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:
      11.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT3活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:
      12.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中在所述施用步驟之前已經(jīng)診斷所述哺乳動(dòng)物需要治療所述病癥。
      13.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述病癥選自牛皮癬和肺動(dòng)脈高壓。
      14.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述病癥是失控的細(xì)胞增殖的疾病。
      15.權(quán)利要求14所述的方法,其中所述失控的細(xì)胞增殖的疾病是選自頭部癌癥、頸部癌癥、胰腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、直腸癌、皮膚癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、子宮癌以及肝癌的癌癥。
      16.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT5活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:
      17.一種在哺乳動(dòng)物中治療與STAT5活性相關(guān)的病癥的方法,包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物的步驟:
      18.權(quán)利要求16或 權(quán)利要求17所述的方法,其中在所述施用步驟之前已經(jīng)診斷所述哺乳動(dòng)物需要治療所述病癥。
      19.權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的方法,其中所述病癥是失控的細(xì)胞增殖的疾病。
      20.權(quán)利要求19所述的方法,其中所述失控的細(xì)胞增殖的疾病是選自頭部癌癥、頸部癌癥、胰腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、直腸癌、皮膚癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、子宮癌以及肝癌的癌癥。
      【文檔編號(hào)】A61K31/18GK103608010SQ201180047549
      【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2011年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2010年8月2日
      【發(fā)明者】J·塔克森, P·岡寧 申請(qǐng)人:中央佛羅里達(dá)大學(xué)研究基金公司, 多倫多大學(xué)管理委員會(huì)
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